1、1 第五章第五章 藥物制劑的穩定性藥物制劑的穩定性2 本章要求本章要求1.1.掌握掌握 制劑穩定性化學動力學公式及計算制劑穩定性化學動力學公式及計算2.2.掌握掌握 藥物穩定性試驗方法藥物穩定性試驗方法 3.3.掌握掌握 影響制劑降解因素及穩定化方法影響制劑降解因素及穩定化方法4.4.熟悉熟悉 穩定性重點考察項目穩定性重點考察項目5.5.熟悉熟悉 經典恒溫法經典恒溫法3第一節第一節 概述概述第二節第二節 藥物穩定性的化學動力學基礎藥物穩定性的化學動力學基礎第三節第三節 制劑中藥物的化學穩定性制劑中藥物的化學穩定性第四節第四節 藥物及制劑的物理穩定性藥物及制劑的物理穩定性第五節第五節 藥物與藥物

2、制劑穩定性的試驗方法藥物與藥物制劑穩定性的試驗方法第六節第六節 固體藥物制劑的穩定性固體藥物制劑的穩定性本章內容本章內容45.1 5.1 概述概述l（1 1）化學穩定性）化學穩定性l（2 2）物理穩定性）物理穩定性l（3 3）生物學穩定性）生物學穩定性l（4 4）藥效學穩定性）藥效學穩定性l（5 5）毒理學穩定性）毒理學穩定性5一、研究藥物制劑穩定性的意義一、研究藥物制劑穩定性的意義藥物分解變質藥物分解變質藥效降低藥效降低產生毒副反應產生毒副反應造成經濟損失造成經濟損失 保證產品質量，新藥申請必須呈報有關穩定保證產品質量，新藥申請必須呈報有關穩定性資料性資料 合理地進行劑型設計，提高制劑質量，

3、保證合理地進行劑型設計，提高制劑質量，保證藥品療效與安全，提高經濟效益藥品療效與安全，提高經濟效益6二、研究藥物制劑穩定性的任務二、研究藥物制劑穩定性的任務探討影響藥物制劑穩定性因素與提高制劑穩探討影響藥物制劑穩定性因素與提高制劑穩定化措施定化措施研究制劑穩定性試驗方法，制訂藥物產品有研究制劑穩定性試驗方法，制訂藥物產品有效期，保證藥物產品的質量，為新產品提供效期，保證藥物產品的質量，為新產品提供穩定性依據。穩定性依據。篩選出最佳處方，為臨床提供安全、穩定、篩選出最佳處方，為臨床提供安全、穩定、有效的藥物制劑。有效的藥物制劑。7第二節第二節 藥物穩定性的化學動力學基藥物穩定性的化學動力學基礎礎

4、反應級數反應級數kCt202/1多數藥物及其制劑可按零級、一級、偽一多數藥物及其制劑可按零級、一級、偽一級處理級處理（一）零級反應（一）零級反應C = C0 k0t-d C / d t = k0kCt1009 . 01952年應用于藥物穩定性考察年應用于藥物穩定性考察81 1. . 反應級數反應級數 （二）一級反應（二）一級反應-d C / d t = k ClgC =-kt / 2.303 + lgC0t1/2 = 0.693/kt0.9 = 0.1054 / k（三）二級反應（三）二級反應0,2/11AACkttkCCAAA0,119化學動力學基本概念化學動力學基本概念半衰期半衰期( t(

5、 t1/2 1/2 ）、有效期、有效期（t t0.90.9） 半衰期半衰期是指藥物是指藥物分解分解一半一半時所需時所需時間時間有效期有效期是指制劑中的是指制劑中的藥物藥物分解分解1010所需所需時間時間10獲得預期結果的辦法：獲得預期結果的辦法： 精心設計實驗精心設計實驗 對實驗數據進行正確的處理對實驗數據進行正確的處理 化學動力學參數（如反應級數化學動力學參數（如反應級數n n、k k 、E E、t t1/21/2）的計算，有的計算，有圖解法和統計學圖解法和統計學方法，后方法，后一種方法比較準確、合理。一種方法比較準確、合理。11第三節第三節 制劑中藥物的化學穩定性制劑中藥物的化學穩定性 降

6、解反應降解反應水解水解氧化氧化其他其他異構化異構化聚聚 合合脫脫 羧羧主要途徑主要途徑12一一. .水解水解1.1.酯類藥物的水解酯類藥物的水解H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2.HCl +H2OH2NCOOH + HOCH2CH2N(C2H5)2+ HCl鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因 鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、普魯苯鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、普魯苯辛、阿托品、氫溴酸后馬托品、硝酸毛果蕓香堿、辛、阿托品、氫溴酸后馬托品、硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉華法林鈉 p68132.2.酰胺類藥物的水解酰胺類藥物的水解（1 1）氯霉素）氯霉素N O2CHO HCHC H2O HN H C O C H C l2N

7、O2CHOHCHCH2OHNH2+ CHCl2COOH水溶液在水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。以下，主要是酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。青霉素、氯霉素、頭孢菌素類、巴比妥類、利多卡因、對乙酰青霉素、氯霉素、頭孢菌素類、巴比妥類、利多卡因、對乙酰氨基酚等。酰脲和內酰脲、酰肼類藥物、肟類藥物也能被水解。氨基酚等。酰脲和內酰脲、酰肼類藥物、肟類藥物也能被水解。 14（2 2）青霉素和頭孢菌素類）青霉素和頭孢菌素類青霉素類藥物分子中存在青霉素類藥物分子中存在 - -內酰胺環，在內酰胺環，在H H+ +或或OHOH- -影響下，易裂環失效。影響下，易裂環失效。如氨芐青霉素在酸

8、、堿性溶液中，水解產如氨芐青霉素在酸、堿性溶液中，水解產物為物為 - -氨芐青霉酰胺酸。氨芐青霉酰胺酸。頭孢菌素類藥物頭孢菌素類藥物 - -內酰胺環，易水解內酰胺環，易水解如頭孢唑啉在酸與堿中都易水解失效如頭孢唑啉在酸與堿中都易水解失效15（2 2）青霉素和頭孢菌素類）青霉素和頭孢菌素類青霉素青霉素 - -內酰胺環內酰胺環 在在H H+ +或或OHOH- -影響下，易開環失效。影響下，易開環失效。氨芐青霉素在酸、堿性溶液中，水解產物為氨芐青霉素在酸、堿性溶液中，水解產物為 - -氨芐青霉酰胺酸。氨芐青霉酰胺酸。NH216頭孢菌素類藥物頭孢菌素類藥物 -內酰胺環內酰胺環頭孢唑啉鈉頭孢唑啉鈉17頭

9、孢菌素類藥物頭孢菌素類藥物 -內酰胺環內酰胺環頭孢唑啉鈉頭孢唑啉鈉18二二. . 氧化氧化藥物的氧化過程與化學結構有關藥物的氧化過程與化學結構有關酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥藥物等易被氧化物等易被氧化藥物氧化后，不僅效價損失，而且可能產生顏藥物氧化后，不僅效價損失，而且可能產生顏色或沉淀，嚴重影響藥品的質量，甚至成為廢色或沉淀，嚴重影響藥品的質量，甚至成為廢品。品。191.1.酚類藥物酚類藥物20維生素維生素C（ 抗壞血酸）抗壞血酸）2.2.烯醇類烯醇類OCCCCCCH2OHHHOHHOHOOOCCCCCCH2OHHHOHOOOOH去氫抗壞血酸

10、去氫抗壞血酸21OCCCCCCH2OHHHOHOOOCCCCCCH2OHHHOHOOOOHOHH2O維生素維生素C的氧化的氧化22OCCCCCCH2OHHHOHOOOOHOHCOOHCOOHCOOHCOHHCHHOCH2OH維維C的氧化的氧化235.5.其他類藥物其他類藥物l芳胺類芳胺類l吡唑酮類吡唑酮類磺磺胺胺嘧嘧啶啶鈉鈉安安乃乃近近氨氨基基比比林林24鹽鹽酸酸異異丙丙嗪嗪噻嗪類噻嗪類鹽酸氯丙嗪鹽酸氯丙嗪冬眠靈冬眠靈 2325HOR26三三. 其他反應其他反應 1.1.異構化（光學異構、幾何異構）異構化（光學異構、幾何異構）光學異構光學異構 (optical isomerization)(o

11、ptical isomerization)：可分為外消旋化作用可分為外消旋化作用(racemization)(racemization)和和差向異構差向異構(epimerization)(epimerization)左旋腎上腺素水溶液在左旋腎上腺素水溶液在pH 4pH 4左右產生外左右產生外消旋化作用，外消旋以后，只有消旋化作用，外消旋以后，只有50%50%的的活性。應選擇適宜的活性。應選擇適宜的pHpH。 左旋莨菪堿也可能外消旋化。左旋莨菪堿也可能外消旋化。27制劑中藥物的化學降解途徑制劑中藥物的化學降解途徑酯類、酰胺類、糖苷類酯類、酰胺類、糖苷類酚類、烯醇類、芳胺類、其酚類、烯醇類、芳胺類

12、、其他類藥物他類藥物異構化、聚合、脫羧、脫水，異構化、聚合、脫羧、脫水，與其它藥物或輔料作用與其它藥物或輔料作用28影響制劑中藥物降解的因素影響制劑中藥物降解的因素1. pH值值2. 酸堿催化酸堿催化3. 溶劑溶劑4. 離子強度離子強度5. 表面活性劑表面活性劑6. 基質或賦形劑基質或賦形劑一、處方因素一、處方因素291. pH對藥物氧化的影響對藥物氧化的影響pH值的調節值的調節兼顧穩定性兼顧穩定性 溶解度溶解度 藥效藥效盡量用藥物同盡量用藥物同離子的酸離子的酸/堿堿302. 廣義酸堿催化廣義酸堿催化有些藥物也可被廣義酸堿催化水解，該作用叫有些藥物也可被廣義酸堿催化水解，該作用叫廣義酸堿催化廣

13、義酸堿催化(General acid-base catalysis)(General acid-base catalysis)緩沖體系中較常見廣義酸緩沖體系中較常見廣義酸堿催化堿催化考察方法考察方法:增加緩沖劑濃度但鹽與酸比例不變增加緩沖劑濃度但鹽與酸比例不變解決方法解決方法:盡量使用低濃度緩沖體系盡量使用低濃度緩沖體系313. 溶劑的影響溶劑的影響lgk=lgk-kZAZB/e e說明非水溶劑對易水解藥物說明非水溶劑對易水解藥物的穩定化作用的穩定化作用。速度常數速度常數 介電常數；介電常數；溶劑溶劑 e e= 時時的速度常數的速度常數離子或藥物所帶電荷離子或藥物所帶電荷藥物離子與攻擊離子藥物

14、離子與攻擊離子電荷相同電荷相同，lgklgk對對1/1/e e作圖作圖, ,直線斜率將？在處方中采用直線斜率將？在處方中采用e e低低的溶劑將的溶劑將? ?藥物離子與進攻離子藥物離子與進攻離子電荷相反電荷相反，采取，采取e e低低的溶劑的溶劑? ?324. 離子強度的影響離子強度的影響Lgk=lgk0+1.02ZAZBlg k - lg k0k降解速度常數；降解速度常數；k0溶液無限稀溶液無限稀( =0)以以lgk對對1/2 作圖得一直線，作圖得一直線，其斜率為其斜率為1.02ZAZB，外推，外推到到 =0可求得可求得ko。相同相同電荷電荷, ,，k k 相反相反電荷電荷, ,，k k 335

15、. 表面活性劑的影響表面活性劑的影響u易水解藥物易水解藥物，加入表面活性劑可使穩定，加入表面活性劑可使穩定性性。如苯佐卡因如苯佐卡因易受堿催化水解，易受堿催化水解，5%SDS5%SDS溶液溶液中，中，3030 時時t t1/21/2增加到增加到1150min1150min（不加時（不加時則為則為64min64min）u但表面活性劑有時使某些藥物但表面活性劑有時使某些藥物分解速度分解速度反而加快反而加快，如，如吐溫吐溫8080可使可使V VD D穩定性下降。穩定性下降。346. 處方中基質或賦形劑的影響處方中基質或賦形劑的影響l聚氧乙二醇聚氧乙二醇能促進能促進氫化可的松氫化可的松分解，有效期分解

16、，有效期6 6個月個月l聚氧乙二醇聚氧乙二醇可使可使乙酰水楊酸乙酰水楊酸分解分解l硬酯酸鈣、鎂硬酯酸鈣、鎂可能與可能與乙酰水楊酸反應乙酰水楊酸反應形成相形成相應鹽，提高了系統的應鹽，提高了系統的pHpH，使乙酰水楊酸溶解，使乙酰水楊酸溶解度增加，度增加，分解速度加快分解速度加快。35潤滑劑潤滑劑pH每小時產生的水楊每小時產生的水楊酸酸mg數數硬脂酸硬脂酸滑石粉滑石粉硬脂酸鈣硬脂酸鈣硬脂酸鎂硬脂酸鎂2.622.715.754.140.1330.1330.9861.31430 30 時一些潤滑劑對乙酰水楊酸水解的影響時一些潤滑劑對乙酰水楊酸水解的影響36影響藥物制劑穩定性的處方因素影響藥物制劑穩定

17、性的處方因素表面活性劑表面活性劑離子強度（離子強度（）溶劑溶劑廣義酸堿催化廣義酸堿催化pH（一）（一）處方處方因素因素處方中的輔料處方中的輔料lgklgk0ZA ZB 0ZA ZB 0ZA ZB 037二、外界因素對藥物制劑穩定性的影二、外界因素對藥物制劑穩定性的影響及解決方法響及解決方法 外界因素外界因素溫度溫度光線光線空氣（氧）空氣（氧）金屬離子金屬離子濕度和水分濕度和水分包裝材料包裝材料各種降解途徑（如各種降解途徑（如水解、氧化等）水解、氧化等）易氧化物易氧化物固體藥物穩定性固體藥物穩定性各種產品各種產品38（1）溫度的影響）溫度的影響Vant HoffVant Hoff規則，規則，溫度

18、每升高溫度每升高1010 ，反應速度約增加反應速度約增加2 24 4倍。倍。4210TTkk)exp(RTEAka溫度對于反應速溫度對于反應速度常數的影響，度常數的影響，Arrhenius方程方程392 2. . 溫度對反應速率的影響與藥物穩定性預測溫度對反應速率的影響與藥物穩定性預測（熟練掌握：根據（熟練掌握：根據ArrheniusArrhenius方程計算活化能方程計算活化能E E） )exp(RTEAkaBRTEkalnlnA)11(ln2112TTREkka(熟練掌握，熟練掌握，p73)40具體實驗方法具體實驗方法設計好實設計好實驗溫度與驗溫度與取樣時間取樣時間樣品放入樣品放入不同溫度

19、不同溫度恒溫水浴恒溫水浴定時取樣定時取樣測濃度或測濃度或含量含量求各求各T T下下不同不同t t時時藥物濃度藥物濃度C C對對t t作圖作圖得反應級得反應級數數由斜率求由斜率求各溫度速各溫度速度常數度常數求出活化求出活化能能E E 例題：例題：某藥物制劑，在某藥物制劑，在4040、5050、6060、7070四個溫度下進行加速實驗，測得各個時四個溫度下進行加速實驗，測得各個時間的濃度，確定為間的濃度，確定為一級反應一級反應，用線性回歸法，用線性回歸法求出各溫度的速度常數，結果見下表求出各溫度的速度常數，結果見下表. . 將上述數據（將上述數據（lgk對對1/T）進行一元線性回歸，）進行一元線性

20、回歸，得回歸方程：得回歸方程：lg k=-4765.98/T+10.64求：求：25時的時的k值和值和t0.9由由Arrhenius方程計算活化能方程計算活化能E(熟練掌握，熟練掌握，p73)t/1/T103k105/h-1lgk405.1922.66-4.575505.0947.94-4.100605.00122.38-5.650702.91356.50-5.24843將上述數據（將上述數據（lgk對對1/T）進行一元線性回歸，得回進行一元線性回歸，得回歸方程：歸方程：lg k=-4765.98/T+10.64E= - (4765.98)2.3038.319=91309.77(J/mol)=

21、91.31(kJ/mol)求求25時的時的klgk=-4765.98/298+10.64k25=4.43410-6h-1t0.9= 年年71. 210434. 41054. 01054. 0625klgk= -(E/2.303RT)+lgA44（1）溫度的影響）溫度的影響解決方法解決方法 有些產品在保證完全滅菌的前提下，可降有些產品在保證完全滅菌的前提下，可降低滅菌溫度，縮短滅菌時間。低滅菌溫度，縮短滅菌時間。對熱特別敏感的藥物，對熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生如某些抗生素、生物制品物制品，設計合適的劑型，設計合適的劑型 生產中采取特生產中采取特殊的工藝，如殊的工藝，如冷凍干燥，無菌操作等

22、，同冷凍干燥，無菌操作等，同時產品要低溫貯存。時產品要低溫貯存。 45（2 2）光線的影響）光線的影響光是輻射能光是輻射能, ,可催化某些藥物分子降解可催化某些藥物分子降解, ,其速度與其速度與系統溫度無關。易被光降解的物質叫系統溫度無關。易被光降解的物質叫光敏感物質。光敏感物質。硝普鈉硝普鈉：強效速效降壓藥，：強效速效降壓藥，2%2%水溶液用水溶液用100 100 或或115 115 滅菌滅菌20 min20 min，穩定，穩定，對光極為敏感，對光極為敏感，陽光下照射陽光下照射10 10 min分解分解15.5%15.5%，顏色開始變化，顏色開始變化，同時同時pHpH，室內光線條件下，本品半

23、衰期為，室內光線條件下，本品半衰期為4 h4 h。有人認為是由于有人認為是由于硝普鈉水溶液經硝普鈉水溶液經光照后，先生成光照后，先生成激發態的硝普鈉，激發態的硝普鈉，然后再分解為水然后再分解為水合鐵氰化物和氧合鐵氰化物和氧化氮。水合鐵氰化氮。水合鐵氰化物還進一步分化物還進一步分解，最后產物是解，最后產物是有毒的氫氰酸及有毒的氫氰酸及普魯士藍、普魯士藍、NONO2 2- -、NONO3 3- -等。等。46氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強的松、葉酸、維生素松、強的松、葉酸、維生素A A、B B、輔、輔酶酶Q10Q10、硝苯吡啶等、硝苯吡啶等光敏感藥物光敏感藥

24、物酚類和分子中有雙鍵藥物，一般對光敏感。酚類和分子中有雙鍵藥物，一般對光敏感。解決方法解決方法:避光操作，特殊包裝避光操作，特殊包裝棕色玻璃瓶包裝或容器內襯墊黑紙棕色玻璃瓶包裝或容器內襯墊黑紙47（3 3）空氣（氧）的影響）空氣（氧）的影響大氣中的氧進入制劑的主要途徑：大氣中的氧進入制劑的主要途徑：氧在水中有一定溶解度。氧在水中有一定溶解度。藥物容器空間空氣中。藥物容器空間空氣中。解決方法解決方法:惰性氣體驅出空氣惰性氣體驅出空氣 真空包裝真空包裝 加抗氧劑加抗氧劑液體制劑：液體制劑：溶液中和容器空間充分溶液中和容器空間充分通惰性氣體通惰性氣體固體藥物固體藥物：除：除通惰性氣體外，也可真空包裝

25、通惰性氣體外，也可真空包裝48抗氧劑（抗氧劑（antioxidants)antioxidants)強還原劑強還原劑逐漸被消耗逐漸被消耗多水溶性多水溶性阻化劑阻化劑本身不消耗本身不消耗油溶性油溶性 一些藥物能顯著增強抗氧劑的效果，通常稱為一些藥物能顯著增強抗氧劑的效果，通常稱為協同劑協同劑(synergists)，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸如枸櫞酸、酒石酸、磷酸使用抗氧劑（包括協同劑）時，還應注意主使用抗氧劑（包括協同劑）時，還應注意主藥藥是否與此發生相互作用是否與此發生相互作用49抗氧劑抗氧劑分子式（結構式）分子式（結構式）常用濃度常用濃度/%水溶性抗氧劑水溶性抗氧劑 亞硫酸鈉亞硫酸鈉Na2SO3

26、(堿性環境堿性環境)0.10.2 亞硫酸氫鈉亞硫酸氫鈉NaHSO3(酸性環境酸性環境)0.10.2 焦亞硫酸鈉焦亞硫酸鈉Na2S2O5 (酸性環境酸性環境)0.10.2 甲醛合亞硫酸甲醛合亞硫酸氫鈉氫鈉HCHONaHSO3 (酸性環酸性環境境)0.1 硫代硫酸鈉硫代硫酸鈉Na2S2O3(堿性環境堿性環境)0.1常用抗氧劑常用抗氧劑50 維生素維生素C0.2 半胱氨酸半胱氨酸HSCH2-CH(NH2)COOH0.000150.05 蛋氨酸蛋氨酸C H3- S - ( C H2) -CH(NH2)COOH0.050.1 硫代乙酸硫代乙酸HS-CH2-COOH0.005 硫代甘油硫代甘油H S -

27、C H - C H O H -CH2OH0.005油溶性抗氧劑油溶性抗氧劑 叔丁基對羥基叔丁基對羥基茴香茴香 醚醚(BHA)0.0050.0251（4）金屬離子的影響）金屬離子的影響來源來源：原輔料、溶劑、容器以及工具等：原輔料、溶劑、容器以及工具等機理機理：縮短氧化誘導期，增加游離基生成速度：縮短氧化誘導期，增加游離基生成速度 解決辦法解決辦法：控制原輔料質量，不用金屬器具；加：控制原輔料質量，不用金屬器具；加入螯合劑如入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸、二巰乙基甘氨酸、EDTAEDTA等附加劑。等附加劑。阿司匹林片劑的制備阿司匹林片劑的

28、制備52（5）濕度和水分的影響）濕度和水分的影響水分是化學反應的媒介，微量水分可加速水分是化學反應的媒介，微量水分可加速藥物的水解、氧化藥物的水解、氧化來源：原輔料、空氣、用具來源：原輔料、空氣、用具53（5）濕度和水分的影響）濕度和水分的影響 l藥物是否容易吸濕，取決其藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對濕度臨界相對濕度（CRH%CRH%）的大小。的大小。lCRH%CRH%：水溶性藥物吸濕量迅速增加的相對濕度水溶性藥物吸濕量迅速增加的相對濕度l例：氨芐青霉素極易吸濕，例：氨芐青霉素極易吸濕，CRH%CRH%為為47%47%，如在，如在相對濕度（相對濕度（RH%RH%）75%75%條件，放置條件，

29、放置24h24h，可水解，可水解約約20%20%，同時粉末溶化。，同時粉末溶化。54解決方法解決方法l控制環境濕度控制環境濕度l控制藥物水分含量控制藥物水分含量l采用防潮包裝采用防潮包裝l加入吸濕劑加入吸濕劑55（6）包裝材料的影響）包裝材料的影響 意義意義：包裝材料長期與藥物接觸，影響大：包裝材料長期與藥物接觸，影響大 種類種類： 玻璃、塑料、橡膠、金屬等玻璃、塑料、橡膠、金屬等 指標指標：水汽透過性、透光性、化學惰性、毒性：水汽透過性、透光性、化學惰性、毒性 解決方法：解決方法：選擇適當包裝材料選擇適當包裝材料 56總結：影響藥物制劑穩定性的外界因素總結：影響藥物制劑穩定性的外界因素金屬離

30、子金屬離子空氣空氣濕度與水分濕度與水分光線光線溫度溫度外界外界因素因素包裝材料包裝材料微生物微生物57藥物制劑穩定化的其他方法藥物制劑穩定化的其他方法（一）改進藥物劑型或生產工藝（一）改進藥物劑型或生產工藝1.1.制成固體劑型制成固體劑型 l水溶液中不穩定的藥物，可制成固體制劑。水溶液中不穩定的藥物，可制成固體制劑。l供口服做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等供口服做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等l供注射則做成注射用無菌粉末，可使穩定性大供注射則做成注射用無菌粉末，可使穩定性大大提高。大提高。582. 2. 制成微囊或包合物制成微囊或包合物 如維生素如維生素A A制成微囊穩定性有很大提高制成微

31、囊穩定性有很大提高 有些藥物可以用環糊精制成包合物。有些藥物可以用環糊精制成包合物。5. 5. 采用粉末直接壓片或包衣工藝采用粉末直接壓片或包衣工藝 一些對濕熱不穩定藥物，直接壓片或干法制一些對濕熱不穩定藥物，直接壓片或干法制粒粒 如如氯丙嗪、對氨基水楊酸鈉氯丙嗪、對氨基水楊酸鈉等，均做等，均做成包衣片。成包衣片。 個別對光、熱、水很敏感藥物如個別對光、熱、水很敏感藥物如酒石麥角酒石麥角胺胺，采用聯合式干壓包衣機制成包衣片，采用聯合式干壓包衣機制成包衣片. .59（二）制成難溶性鹽（二）制成難溶性鹽 例如青霉素鉀鹽例如青霉素鉀鹽，可制成溶解度小的普，可制成溶解度小的普魯卡因青霉素魯卡因青霉素G

32、 G（水中溶解度為水中溶解度為1:2501:250），），穩定性顯著提高。穩定性顯著提高。青霉素還可與青霉素還可與N N, , N N- -雙芐乙二胺生成青霉雙芐乙二胺生成青霉素素G G（長效西林），其溶解度進一步減小長效西林），其溶解度進一步減小（1:60001:6000），故穩定性更佳，可以口服。），故穩定性更佳，可以口服。60第五節第五節 藥物與藥物制劑穩定性藥物與藥物制劑穩定性的試驗方法的試驗方法 （p77p77）穩定性試驗的目的：穩定性試驗的目的：l考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線光線的影響下隨時間變化的規律的影響下隨時間變化的規律 l為藥品的

33、生產、包裝、貯存、運輸條件為藥品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據提供科學依據 l 通過試驗，通過試驗，建立藥品有效期建立藥品有效期 。61穩定性試驗的基本要求是：穩定性試驗的基本要求是：u 生產規模（大）、生產工藝（穩定）生產規模（大）、生產工藝（穩定）u 質量標準質量標準u 包裝包裝u 分析方法、分析指標分析方法、分析指標u 穩定性試驗包括穩定性試驗包括影響因素試驗影響因素試驗、加速試驗加速試驗與與長期試驗長期試驗。（藥物穩定性研究內容）。（藥物穩定性研究內容）（掌握，（掌握，p77）62一、藥物穩定性試驗方法一、藥物穩定性試驗方法（掌握，（掌握，p77p77）影響因素試驗影響因素試

34、驗1 1加速試驗加速試驗 (accelerated testing)(accelerated testing)2 2長期試驗長期試驗3 3高溫試驗高溫試驗高濕度試驗高濕度試驗強光照射試強光照射試驗驗經典恒溫法經典恒溫法4 4也稱為強化試驗（也稱為強化試驗（stress testing） 63 影響因素試驗影響因素試驗（強化試驗（強化試驗stress testingstress testing）是在比加速試驗是在比加速試驗更激烈更激烈的條件下進行。的條件下進行。 原料藥原料藥要求進行此項試驗，其目的是探討要求進行此項試驗，其目的是探討藥物的藥物的固有穩定性固有穩定性、了解影響其穩定性的、了解影響

35、其穩定性的因素及可能的降解途徑與降解產物因素及可能的降解途徑與降解產物 供試品供試品可以用可以用一批原料藥一批原料藥。641. 影響因素試驗影響因素試驗1. 1. 高溫試驗高溫試驗 供試品開口置適宜的潔凈容器中，供試品開口置適宜的潔凈容器中，60 60 溫度溫度下放置下放置十天十天，于第，于第五、十天五、十天取樣取樣 若供試品有明顯變化（如含量下降若供試品有明顯變化（如含量下降5%5%）則在）則在40 40 條件下同法進行試驗。條件下同法進行試驗。 若若60 60 無無明顯明顯變化變化，不再不再進行進行40 40 試驗試驗。652. 2. 高濕度試驗高濕度試驗 供試品供試品開口開口置置恒濕恒濕

36、密閉容器密閉容器中，在中，在2525 分分別于相對濕度別于相對濕度9090 5%5%條件下放置條件下放置10 d10 d，于第，于第五、十天取樣五、十天取樣. . 若吸濕增重若吸濕增重5%5%以上以上，則在相對濕度，則在相對濕度7575 5%5%條條件下；若吸濕增重件下；若吸濕增重5%5%以下且其他條件符合以下且其他條件符合要求。要求。 恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液飽和鹽溶液665. 5. 強光照射試驗強光照射試驗 供試品開口放置，照度為供試品開口放置，照度為45004500 500Lx500Lx 放置放置十天十天（總照度量為（總照度量為1

37、20120萬萬LxLxh h），），于于五、五、十天十天取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測，取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。有條件時還特別要注意供試品的外觀變化。有條件時還應采用紫外光照射（應采用紫外光照射（200whr/m200whr/m2 2）67光照強度 簡稱：照度 單位：勒克斯，英文lux的音譯，也可寫為lx 。 定義：被光均勻照射的物體，在1平方米面積上所得的光通量是1流明時，它的照度是1勒克斯。682. 加速試驗加速試驗v加速試驗加速試驗(Accelerated testing)(Accelerated testing)是在是在超常條超常條件下進行件

38、下進行v 原料藥物與藥物制劑原料藥物與藥物制劑v供試品供試品三批三批，按，按市售包裝市售包裝，在溫度，在溫度4040 2 2 ，相對相對濕度濕度7575 5%5%的條件下放置的條件下放置6 6個月個月。69u試驗樣品：試驗樣品：三批、擬上市包裝（帶包裝）三批、擬上市包裝（帶包裝）u試驗條件：試驗條件： 一般制劑一般制劑 4040 2 2 ；75755% RH5% RH混懸劑、乳劑：混懸劑、乳劑： 3030 2 2 ； 6060 5% RH 5% RH 塑料袋、塑料瓶包裝：塑料袋、塑料瓶包裝：2525 2 2 ； 6060 1010% RH% RHu考查時間考查時間：1 1、2 2、3 3、6

39、6個月個月 2. 加速試驗加速試驗703. 長期試驗長期試驗l試驗樣品：試驗樣品：三批、市售包裝三批、市售包裝l試驗條件：試驗條件： 一般一般 2525 2 2 ；60605% RH5% RH特別不穩定的：特別不穩定的：6 6 2 2 ； 6060 5% RH 5% RH l考查時間：考查時間：3 3、6 6、9 9、1212、1818、2424、3636個月個月 71穩定性重點考查項目穩定性重點考查項目 劑型劑型 穩定性重點考察項目穩定性重點考察項目原料藥原料藥性狀、熔點、含量、有色物質、吸濕性性狀、熔點、含量、有色物質、吸濕性以及根據品種性質選定的考察項以及根據品種性質選定的考察項目。目。

40、片片 劑劑性狀、性狀、如為包衣片應同時考察如為包衣片應同時考察片芯、含量、有關物質、崩解時限或溶出片芯、含量、有關物質、崩解時限或溶出度。度。膠膠 囊囊性狀、內容物色澤、含量、有關物質、性狀、內容物色澤、含量、有關物質、崩解時限或溶出度崩解時限或溶出度、水分、水分，軟膠，軟膠囊需要檢查內容物有無沉淀。囊需要檢查內容物有無沉淀。注射液注射液外觀色澤、含量、外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關物質。值、澄明度、有關物質。栓栓 劑劑性狀、含量、軟化、融變時限、性狀、含量、軟化、融變時限、有關物質。有關物質。軟軟 膏膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關物質，性狀、含量、均勻性、粒度、有關物質，如乳膏還應檢

41、查有分層現象如乳膏還應檢查有分層現象。眼眼 膏膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關物質。性狀、含量、均勻性、粒度、有關物質。72滴眼劑滴眼劑如為澄清液，應考察：如為澄清液，應考察： 性狀、澄明度、含量、性狀、澄明度、含量、pH值值、有關物質、有關物質、 如為如為混懸液，不檢查澄明度、檢查再懸浮性混懸液，不檢查澄明度、檢查再懸浮性、顆粒細度。顆粒細度。丸劑丸劑性狀、含量、色澤、有關物質，溶散時限性狀、含量、色澤、有關物質，溶散時限糖漿劑糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對密度、有關物質、性狀、含量、澄清度、相對密度、有關物質、PH值值口 服 溶 液口 服 溶 液劑劑性狀性狀 、含量、色澤、澄清度、含量、色

42、澤、澄清度、有關物質。、有關物質。乳乳 劑劑性狀、含量、分層速度性狀、含量、分層速度、有關物質。、有關物質。混懸劑混懸劑性狀、含量、再懸性、顆粒細度、有關物質性狀、含量、再懸性、顆粒細度、有關物質。73酊酊 劑劑 性狀、含量、有關物質、含醇量。性狀、含量、有關物質、含醇量。散散 劑劑性狀、含量、粒度、外觀均勻度、有關物質性狀、含量、粒度、外觀均勻度、有關物質。計 量 吸計 量 吸入 氣 霧入 氣 霧劑劑容器嚴密性、含量、有關物質、每撳動一次的容器嚴密性、含量、有關物質、每撳動一次的釋放劑量，有效部位藥物沉積量釋放劑量，有效部位藥物沉積量。膜膜 劑劑性狀、含量、性狀、含量、溶化時限、有關物質。溶

43、化時限、有關物質。顆粒劑顆粒劑性狀、含量、粒度、有關物質、溶化性性狀、含量、粒度、有關物質、溶化性。透 皮 貼透 皮 貼片片 性狀、含量、有關物質、釋放度性狀、含量、有關物質、釋放度。搽搽 劑劑性狀、含量、有關物質性狀、含量、有關物質。74（1）經典恒溫法）經典恒溫法k=Ae-E/RT 1. 預試驗預試驗確定實驗溫度和取樣時間確定實驗溫度和取樣時間 2. 測定各溫度測定各溫度各時間點藥物的濃度各時間點藥物的濃度 3. 以同一溫度的以同一溫度的lgC對對t作圖，求作圖，求kT。 4. 以以k對對1/T作圖，求回歸方程，求出作圖，求回歸方程，求出E。 5. 將將T=298代入回歸方程，代入回歸方程

44、，求出室溫下的反應求出室溫下的反應速率常數速率常數 t0.9=0.1054/k，求得藥物的，求得藥物的有效期有效期lgk=-E/2.303RT + lgA二二. 藥物穩定性的加速試驗研究方法藥物穩定性的加速試驗研究方法75 例題：某藥物制劑，在例題：某藥物制劑，在4040、5050、6060、7070四個溫度下進行加速實驗，測得各個四個溫度下進行加速實驗，測得各個時間的濃度，確定為一級反應，用線性回時間的濃度，確定為一級反應，用線性回歸法求出各溫度的速度常數，結果見下表歸法求出各溫度的速度常數，結果見下表. .t/1/T103k105/h-1lgk405.1922.66-4.575505.09

45、47.94-4.100605.00122.38-5.650702.91356.50-5.248求：求：25時的時的k值和值和t0.976將上述數據（將上述數據（lgk對對1/T）進行一元線性回歸，得回進行一元線性回歸，得回歸方程：歸方程：lg k=-4765.98/T+10.64E= - (4765.98)2.3038.319=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求求25時的時的klgk=-4765.98/298+10.64k25=4.43410-6h-1t0.9= 年年71. 210434. 41054. 01054. 0625k77四、四、熱分析法在研究固體藥物穩定性

46、中的應用熱分析法在研究固體藥物穩定性中的應用 熱分析法以熱分析法以差示熱分析法差示熱分析法(Differential (Differential Thermal Analysis, DTA)Thermal Analysis, DTA)和和差示掃描量熱法差示掃描量熱法(Differential Scanning Calorimetry, DSC)(Differential Scanning Calorimetry, DSC) DTADTA是在是在程序控制溫度下程序控制溫度下，測量試樣與參比物之，測量試樣與參比物之溫差隨溫度而變化的一種技術溫差隨溫度而變化的一種技術 DSCDSC是指在是指在過程控

47、制溫度下測量輸入到參比物和過程控制溫度下測量輸入到參比物和樣品的能量隨溫度變化的一種分析方法樣品的能量隨溫度變化的一種分析方法, ,它比它比DTADTA反應靈敏、重現性好、分辨率高而較準確。反應靈敏、重現性好、分辨率高而較準確。78 頭孢環己烯胺頭孢環己烯胺(C)(cephradine)(C)(cephradine)欲制成粉針劑，加入某欲制成粉針劑，加入某些試劑使之成鹽而增加其溶解度。該頭孢菌素為有機羧些試劑使之成鹽而增加其溶解度。該頭孢菌素為有機羧酸，分別選用酸，分別選用N-N-甲基葡胺甲基葡胺(N)(N)三羥甲基氨基甲烷三羥甲基氨基甲烷(T)(T)、磷磷酸鈉酸鈉(Na(Na3 3POPO4

48、 4 12H12H2 2O) (P)O) (P)、無水碳酸鈉無水碳酸鈉(S)(S)等堿性物質。等堿性物質。 先將頭孢環己烯胺及各種輔料分別進行先將頭孢環己烯胺及各種輔料分別進行DTADTA試驗，得圖試驗，得圖11-611-6的的DTADTA曲線。然后將頭孢環己烯胺分別與上述堿性物曲線。然后將頭孢環己烯胺分別與上述堿性物質混合均勻，同樣進行質混合均勻，同樣進行DTADTA試驗，得圖試驗，得圖11-711-7。 結果表明，頭孢環己烯胺只可與無水碳酸鈉配合，結果表明，頭孢環己烯胺只可與無水碳酸鈉配合，因二者混合的因二者混合的DTADTA曲線仍有頭孢環己胺的特征放熱峰。與曲線仍有頭孢環己胺的特征放熱峰

49、。與其它堿性物質配伍，其特征放熱峰消失，故不宜配合。其它堿性物質配伍，其特征放熱峰消失，故不宜配合。DTADTA還可用于測定藥物熱降解的動力學參數，如苯唑青霉還可用于測定藥物熱降解的動力學參數，如苯唑青霉素鈉用此法測得活化能為素鈉用此法測得活化能為249.5KJ /mol249.5KJ /mol，并求出反應級并求出反應級數（一級）及頻率因子（數（一級）及頻率因子（A=7.4A=7.4 10102525/S/S）。）。DTADTA法快速簡法快速簡便，在便，在DTADTA圖形模棱兩可時，為了進一步確證，應用經典圖形模棱兩可時，為了進一步確證，應用經典恒溫加速實驗進行核對。恒溫加速實驗進行核對。79溫度/ 圖圖 各物質各物質DTA曲曲線線 圖圖 各混合物各混合物DTA曲曲線線A. (C+N); B. (C+T)D. (C+P); E. (C+S)80第六節第六節 固體藥物制劑的穩定性固體藥物制劑的穩定性一一. .固體藥物制劑穩定性的特點固體藥物制劑穩定性的特點（一）固體藥物與固體劑型穩定性的一般特點（一）固體藥物與固體劑型穩定性的一般特點（1 1）分解慢）分解慢; (2); (2)不均勻不均勻; (3); (3)表里變化不一表里變化不一（二）藥物晶型與穩定性關系（二）藥物晶型與穩定性關系晶態晶態（c