1、腫瘤免疫編輯研究現狀(1)    【摘要】 免疫系統抑制腫瘤生長的同時腫瘤的惡性程度逐漸強化，這一過程被稱作為“腫瘤免疫編輯”. 這一概念的是在對腫瘤免疫學認識不斷深入的基礎上提出的，分免疫清除、免疫對抗、免疫逃逸3個階段. 現就腫瘤免疫編輯的3個過程及最新進展做一綜述，有助于設計更合理的方案，更好的防癌抗癌. 【關鍵詞】 免疫編輯；免疫清除；免疫對抗；免疫逃逸0引言惡性腫瘤是現代社會人類常見的死亡原因之一. WHO報告，2000年全球癌癥死亡已經超過了600萬例，占全球死亡人數的12，在發達國家達21，在發展中國家達9，在中國達11. 腫瘤免疫編輯是指

2、機體免疫系統殺傷腫瘤的同時，腫瘤的惡性程度逐漸增加，導致免疫系統和腫瘤的力量對比失衡，最終可導致機體死亡的過程. 隨著現代科學技術，如基因技術、轉基因技術、單克隆抗體技術的發展，以及免疫缺陷動物模型的建立，學者們可以從多個角度證實該設想的正確性. 同時，實驗研究還表明，免疫系統殺傷腫瘤組織的同時也推動著腫瘤的惡性發展. 免疫系統既可識別和殺傷腫瘤組織，又能推動腫瘤組織的惡性化的程度增加，這種雙重作用被人們認識后，腫瘤免疫編輯學說才正式被提出2-3. 通過多年實驗和臨床觀察，華盛頓大學腫瘤研究中心又進一步提出了腫瘤免疫編輯的3個過程，即免疫清除，免疫對抗和免疫逃逸4.1免疫清除免疫清除是指機體免

3、疫系統識別腫瘤組織，并且通過多種途徑殺傷腫瘤組織的過程. 在該階段，如果機體能成功清除腫瘤組織，腫瘤免疫編輯至此結束，而不涉及到免疫對抗和免疫逃逸. 免疫清除又可分為以下4個時期.第1時期: 固有免疫系統中的細胞和分子識別并殺傷新生的腫瘤組織. 巨噬細胞、NK細胞、NKT細胞、CD8 T細胞和B細胞以及機體中原有的IFN, 乳鐵蛋白等分子參與了這個反應5-7. 腫瘤細胞表達的多種分子可以激活多種免疫細胞，如MICA可激發NK細胞8. NKG2D的受體可激活NK細胞和V9V2 T細胞等，這些免疫細胞被激活后可殺傷腫瘤細胞8-13.第2時期: 固有免疫系統對腫瘤的識別殺傷作用進一步擴大. 首先，最

4、初識別腫瘤的IFN能夠刺激機體產生IL12等一些化學物質，這些化學物質能夠趨化更多的固有免疫細胞到達腫瘤組織4. 并且，在細胞外基質重新塑造過程中產生的物質，也可誘導浸潤腫瘤的巨噬細胞產生少量的IL12. 然后，IL12又可以刺激浸潤腫瘤的NK細胞產生少量的IFN，產生的IFN活化浸潤在腫瘤組織的巨噬細胞產生大量的IL12，IL12刺激NK細胞產生大量的IFN. 在這個正反饋過程中產生的IFN可誘發依賴IFN的腫瘤清除過程. 如IFN可直接通過：增加表面MHC抗原和腫瘤壞死因子表達，抗腫瘤血管生成等多種抗腫瘤作用；IFN還可間接通過：上調Fas/Fasl分子的表達，從而下調免疫細胞的凋亡，抑制

5、腫瘤的惡性增殖14；通過對bcl2家族的bcl2，bclxS和BAK蛋白水平的調控來（前兩種下調，后一種上調）起到抗腫瘤增殖的作用；通過對caspase家族中的重要成員，如caspase1，caspase3，caspase7，cspase8的調控從而起到促進腫瘤細胞凋亡的作用. 另外，V9V2 T細胞可產生直接溶解腫瘤細胞的細胞因子，并且，IL12可維持V9V2 T淋巴細胞生長所需內環境的穩定，并促進其生長. 通過這種方式，IL12也對腫瘤組織進行殺傷15-16. 最新研究發現，淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK）也參與了固有免疫系統的抗腫瘤免疫反應. LAK能殺傷和溶解對NK細胞敏感或抵抗的腫瘤

6、細胞，從而抑制腫瘤的生長17.第3時期: 在固有免疫系統殺傷腫瘤細胞的同時，適應性免疫系統也可被腫瘤細胞激活 ，參與殺傷腫瘤組織的過程. 在固有免疫系統殺傷腫瘤組織的過程中，浸潤腫瘤組織的NK細胞與腫瘤細胞的相互作用產生的細胞因子，可激活趨化到腫瘤組織的未成熟的樹突狀細胞，使其成熟18. 成熟的樹突狀細胞可直接攝取抗原，也可以通過熱休克蛋白/腫瘤抗原復合物間接攝取抗原，結合抗原的樹突狀細胞遷移到淋巴結，在淋巴結中激活腫瘤特異性CD4 Th1細胞，活化的CD4 Th1細胞通過協助交叉提呈樹突狀細胞MHCI類分子提呈的抗原肽，活化CD8 T細胞. 最新研究發現，次級淋巴細胞趨化因子（SLC）通過向

7、腫瘤組織募集淋巴細胞和成熟DC，也參與了該時期的抗腫瘤免疫反應19. 另外，TNF/TNFR家族的分子可活化T細胞并維持其功能，參與了該時期的抗腫瘤免疫反應20.第4時期: CD4 T細胞產生的IL 12與宿主細胞產生的IL15之間相互作用，可維持腫瘤特異性CD8 T細胞的功能和活力. 另外，機體的IL21也可激活CD8 T細胞，使其發揮對腫瘤組織的殺傷作用21. 腫瘤特異性的CD8 T細胞可通過兩種方式殺傷腫瘤組織：有效識別腫瘤抗原并對腫瘤組織進行直接殺傷，產生大量的IFN來誘導腫瘤細胞死亡. 此外，腫瘤間質內的淋巴細胞群TIL，可識別自身的MHCI類分子抗原復合物，并分泌大量細胞因子，如G

8、MCSF,IFNC及TNFA等殺傷腫瘤17.2免疫對抗機體的免疫系統雖能識別和殺傷腫瘤組織，但并不一定能將其完全清除. 經過免疫清除后，存活下來的弱免疫原性腫瘤細胞和免疫系統之間可以動態平衡的狀態共處，這種共存狀態我們稱之為免疫對抗. 在免疫對抗階段，淋巴細胞和IFN等對腫瘤組織中的腫瘤細胞進行選擇殺傷4，識別并殺傷免疫原性強的腫瘤細胞，而弱免疫原性的腫瘤細胞的得以保留. 華盛頓大學腫瘤研究中心稱這階段是“殘酷的達爾文式選擇”4. 盡管大量的腫瘤細胞被殺死， 但一個腫瘤組織含有許多基因不穩定的腫瘤細胞和突變的腫瘤細胞， 這些對免疫系統抵抗力高的腫瘤突變體能夠與機體的免疫系統共存. 通過這一過程

9、， 機體可以選擇出免疫原性低的腫瘤突變體.3免疫逃逸一些腫瘤突變體可以經過免疫清除和免疫對抗后，能夠適應機體的生存環境而存活下來，進入免疫逃逸階段. 大量研究表明，腫瘤在形成過程中，可通過多重機制，逃避了免疫系統的的監視，我們將這一過程稱之為腫瘤組織的免疫逃逸. 腫瘤細胞主要通過對Fas/FasL的改變逃避免疫系統的攻擊.3.1Fas/FasL介導的免疫逃逸降腫瘤細胞Fas表達下或功能性表達FasL殺傷免疫細胞，及對Fas/FasL介導的凋亡作用不敏感等，是腫瘤能夠逃逸免疫系統攻擊的機制之一. 當腫瘤細胞Fas表達喪失與異常時，則會導致Fas系統信號的破壞或無活性，不能與表達FasL的免疫活性

10、細胞發生交聯，因而不能進行正常的凋亡作用，使腫瘤細胞逃避機體的免疫監視;當腫瘤細胞功能表達FasL時，表達Fas的淋巴細胞攻擊腫瘤細胞時，腫瘤細胞的FasL與淋巴細胞表達的Fas結合，結果凋亡的不是腫瘤細胞，而是淋巴細胞，從而有助于腫瘤細胞的免疫逃避. 本篇論文是由3COME文檔頻道的網友為您在網絡上收集整理餅投稿至本站的，論文版權屬原作者，請不要用于商業用途或者抄襲，僅供參考學習之用，否者后果自負，如果此文侵犯您的合法權益，請聯系我們。3.2其他方式介導的免疫逃逸腫瘤細胞還可通過以下途徑逃多脫免疫系統的攻擊： 腫瘤抗原的免疫原性降低及抗原調變；腫瘤細胞表面 MHC 分子表達缺陷或表達量降低，

11、如提呈抗原肽的LMP TAP缺陷；腫瘤細胞通過非經典的HLA分子(HLAG和HLAE)抑制NK細胞的殺傷作用； 腫瘤細胞可自分泌或旁分泌一些免疫抑制性細胞因子，如 IL10，TGF等. 這些因子可以削弱免疫系統對腫瘤的排斥作用，也可激活免疫抑制細胞抑制免疫系統的殺傷作用；腫瘤細胞協同刺激分子及黏附分子表達下降；腫瘤細胞釋放出腫瘤抗原分子，與抗體結合成復合物，通過抗體的FC段與淋巴細胞、NK細胞、巨噬細胞的FC受體結合，從而封閉ADCC效應；腫瘤細胞分泌可溶性活化受體的配體，如NK細胞活化受體的配體(NCR)，下調免疫細胞表面活化受體的表達，使免疫效應細胞功能丟失或下；腫瘤對HLAI類分子的溶解

12、；腫瘤細胞bcl2的過量的表達. 此外，通過表達PI9,組織蛋白酶B抵抗穿孔素的作用,腫瘤死亡受體的脫落, T細胞腫瘤特異性抗原的耐受（由宿主抗原提呈細胞；髓樣細胞或調節性T細胞造成的T細胞耐受或缺失）, T細胞抑制，常由腫瘤衍生因子，免疫抑制性髓樣細胞或調節性T細胞導致和專職抗原提成細胞功能缺陷.    最近研究發現，除上述機制之外，HLAG, 腫瘤血管內皮細胞以及腫瘤分泌的sMICA分子也與腫瘤免疫逃逸有關22-23. 另外，單核吞噬細胞可通過形成腫瘤細胞微環境和削弱抗腫瘤的免疫反應，加快腫瘤的擴增和惡化24. 腫瘤免疫編輯中，機體免疫系統與腫瘤的相

13、互作用依次分為免疫清除，免疫對抗和免疫逃逸. 對腫瘤免疫編輯理解的不斷深入，有助于我們更好防癌治癌.【參考文獻】1孫燕. 癌癥是死亡的元兇J. 首都醫藥,2005, 9: 42-43.2Shankaran V, Ikeda H, Bruce AT, et al. IFN lymphocytes prevent primary tumour development and shape tumour immunogenicityJ. Nature, 2001，410: 1107-1111.3Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, et al. Cancer immunoeditin

14、g: From immunosurveillance to tumor escapeJ. Nat Immunol, 2002, 3: 991-998.4Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD, et al.The three ES of cancer immunoeditingJ. Ann Rev Immunol, 2004,22: 329-360.5Sica A,Schioppa T,Mantovani AP. Tumor associated macrophages are a distinct M2 polarized population promoting tum

15、or progression: Potential targets of anticancer therapyJ. Cancer, 2006, 42: 712-727.6Berg RE, Forman J. The role of CD8 T cells in innate immunity and in antigen nonspecific protectionJ. Cur Opi Immunol, 2006, 8(6): 338-343.7Inouse S, Leitner WW, Golding B, et al. Inhibitory effects of B cells on an

16、titumor immunityJ. Cancer Res, 2006, 66(15): 7741-7747.8張彩, 許曉洋. MHCI類樣分子（MICA）在部分腫瘤組織和腫瘤細胞系中的表達及臨床意義J. 中國腫瘤臨床, 2005, 32(21): 1208-1211.9Das H, Groh V, Kuijl C, et al. MICA engagement by human V2V2 T cells enhances their antigendependent effector functionJ. Immunity, 2001, 15: 83-93.10RinconOrozco B

17、, Kunzmann V, Wrobel P, et al. Activation of V9V2 T cells by NKG2DJ. Immunology, 2005, 175: 2144-2151.11Viey E, Fromont G, Escudier B, et al. Phosphostimactivated T cells kill autologous metastatic renal cell carcinomaJ. Immunology, 2005, 174: 1338-1347.12Corvaisier M, MoreauAubry A, Diez E, et al.

18、V9V2 T cell response to colon carcinoma cellsJ. Immunology, 2005, 175: 5481-5488.13WondnarFilipowicz A, Kalberer CP. Function of natural killer cells in immune defence against human leukaemia. Swiss Med Wkly,2006, 136(2324): 359-364.14Li ZY, Zhang LH, Ji JF. IFN regulates Fas/FasL expression in chol

19、angio carcinoma cellsJ. Chin Jou Can Res, 2005, 17(1): 40-43.15CACCAmo N, Meraviglia S, Ferlazzo V, et al. Differential requirements for antigen or homeostatic cytokines for proliferation and differentiation of human V9V2 nave, memory and effector T cell subsetsJ. Immunology, 2005, 35: 176

20、4-1772.16Bonnevillea M, Scoteta E. Human V9V2 T cells: Promising new leads for immunotherapy of infections and tumorsJ. Cur Opi Immunol, 2006, 18(5): 539-546.17張紀軍, 馬洪順. 腎癌免疫治療進展J. 實用臨床醫學, 2006, 7(1): 136-138.18Wang Y, Whittall T, McGowan E, et al. Identification of stimulating and inhibitory epitop

21、es within the heat shock protein 70 molecule that modulate cytokine production and maturation of dendritic cellsJ. Immunology, 2005, 174(6): 3306-3316.19劉容枝. 次級淋巴組織趨化性細胞因子研究進展J. 中國腫瘤生物治療雜志, 2005, 12(4): 306-308.20Watts TH. Tnf/Tnfr family members in costimulation of T cell responsesJ. Ann Rev Immunol, 2005,23:23