1、Shaw JE, et al. Diabetologia 42:1050,1999;Resnick HE, et al. Diabetes Care 23:176,2000Barrett-Conner E, et al. Diabetes Care 21:1236,1998;Genuth S ,et al. Diabetes Care. 2003;26(11):3160-7. FPG (mmol/L)OGTT 2 2小時血糖小時血糖 (mmol/L)7.07.8 11.1 6.1糖尿病糖尿病空腹血糖受損空腹血糖受損IFG糖耐量低減糖耐量低減IGTIGT+IFG血糖正常血糖正常遺傳易感性遺傳易感

2、性啟動啟動加速加速調節調節糖尿病前期糖尿病前期糖尿病糖尿病環境觸發因素環境觸發因素體液免疫體液免疫細胞免疫細胞免疫胰島素胰島素1相分泌缺失相分泌缺失臨床發病臨床發病 細胞功能細胞功能100%10%時間時間4:004:0025255050757516:0016:0020:00 20:00 24:0024:004:004:00早餐早餐中餐中餐晚餐晚餐血漿胰島素（血漿胰島素（ U/ml) U/ml) 基礎餐前強化胰島素治療基礎餐前強化胰島素治療的理想模式的理想模式8:008:0012:0012:008:008:00時間時間Insulin glargineLeuValCysGlyGluArgGlyTy

3、rValSerGlyPhe1515101520SS201510LeuGlyIleValGluGlnCysThrSerIleCysSerLeuTyrGlnGluAsnTyrCysPheValAsnGlnHisLeuCysHisLeuGluAlaLeuCysSSSSPhe2530TyrThrProLysThra a-chain -chainAsnInsulin aspart2Asp2 Insulin lispro1LysPro1Rapid-acting:Protracted-acting:GlyArgArg333Post ChallengeINSULINglucoseinsulinTime-Yea

4、rs200 mg/dL140 mg/dLPostPrandialBG90 uU/mL50 uU/mL10 uU/mLNormal ranges: Glucose-70-140 mg/dL; Insulin 2-40 uU/mL-identifyingthe defect-targeting the defect withappropriate therapyresistance減少減少胰島素抵抗胰島素抵抗改善改善細胞功能細胞功能 良好持久的血糖控制良好持久的血糖控制減少微血管和大血管并發癥減少微血管和大血管并發癥可靈活用于可靈活用于單藥治療單藥治療聯合聯合治療治療良好良好的安全性的安全性減緩或

5、逆轉疾病進程減緩或逆轉疾病進程Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:6766863002001000血漿葡萄糖濃度 (mg/dl)06001200180024000600時間 (小時)餐時血糖峰值空腹高血糖正常彌漫性腎小球硬化：彌漫性腎小球硬化： 腎小球系膜基質增寬，腎小球基底膜彌漫增厚，此型表現并非DN特有。結節性腎小球硬化：結節性腎小球硬化： 腎小球系膜基質增寬，并且出現Kimmelstiel-Wilson結節，周圍毛細血管袢受壓或呈小血管瘤樣擴張；腎小球基底膜彌漫增厚，此型為DN特異表現。 腎小囊滴：腎小囊滴： 腎小囊基底膜與壁層上皮間纖維素帽：纖維素帽： 腎

6、小球毛細血管基底膜與內皮細胞間 內含血漿成分，而非細胞外基質。腎血管：腎血管： 出、入球小動脈及小葉間動脈壁 玻璃樣變腎小管：腎小管： 晚期萎縮，基底膜增厚腎間質：腎間質： 晚期纖維化從糖尿病發生起即應認真控制血糖靶目標值如下：空腹血糖應6.1mmol/L（110mg/dl）餐后血糖應8.0mmol/L（144mg/dl）糖化血紅蛋白應1.8mg/dlScr1.8mg/dl血壓超過降壓目標血壓超過降壓目標15/10 mmHg mmHgScr1.8mg/dlScr1.8mg/dl血壓仍未達到目標值（血壓仍未達到目標值（130/80mmHg）基礎心率基礎心率84基礎心率基礎心率 84加小劑量的加小

7、劑量的-阻滯劑阻滯劑或或，-阻滯劑阻滯劑加其他亞組的加其他亞組的CCB（若已用維拉帕米或地爾硫卓（若已用維拉帕米或地爾硫卓則可用氨氯地平類藥物）則可用氨氯地平類藥物）血壓仍不能達到目標（血壓仍不能達到目標（130/80mmHg130/80mmHg）加長效加長效-阻滯劑或用靜脈降壓劑以及向阻滯劑或用靜脈降壓劑以及向高血壓專科醫師咨詢高血壓專科醫師咨詢若達標，則繼續藥物聯合治療若達標，則繼續藥物聯合治療增高系統血壓系統血壓增加出球小動脈收縮增加出球小動脈收縮腎小球內壓增加腎小球濾過膜通透性血管活性物質(AII、ET、激肽、前列腺素)腎小球血管內皮生長因子(VEGF)趨化/粘附因子(OPN、MCP-

8、1、ICAM)核轉錄因子(NF-b)凝血/纖溶因子(PAI-1、tPA)增加腎小管NH3產生增加醛固酮、Na重吸收促進細胞增生、增加ECM產生超氧陰離子、氧化LDL、NO、內皮細胞超氧化物歧化酶內皮細胞功能損傷增加尿蛋白腎小球硬化腎間質纖維化刺激腎臟局部細胞產生有關因子Ang II 通過兩種途徑促進腎小球硬化通過兩種途徑促進腎小球硬化1.促進細胞外基質合成促進細胞外基質合成2.減少細胞外基質降解減少細胞外基質降解3. Ang II 抑制抑制MMP（基質蛋白酶，可降解細胞（基質蛋白酶，可降解細胞外基質）的活性，使細胞的機質增多，導致腎小外基質）的活性，使細胞的機質增多，導致腎小球硬化。球硬化。A

9、RB可有效阻斷上述作用，而延緩腎可有效阻斷上述作用，而延緩腎臟病進展。臟病進展。ACEI與與ARB對糖尿病腎病作用的共性有如下方面：對糖尿病腎病作用的共性有如下方面： 一、ACEI和ARB均能抑制A致病作用 二、有效降低系統高血壓外，降低腎小球跨膜碳酸類物質的合成，而降低其對大分子的通透性而減少蛋白尿 三、減少血管內皮生長因子（VEGF）表達，阻斷Ang II 所致腎小球硬化作用，達到延緩腎損害進展，發揮腎臟保護作用。ACEI及ARB的腎臟保護機制血液動力學效應 主要指減低腎小球內“三高” 高壓、高灌注及高濾過非血液動力學效應 主要指改善腎小球濾過膜選擇通透性及減少腎臟細胞外基質蓄積 由于上述

10、部分效應與降血壓作用無關，故合并高血壓或無高血壓的糖尿病腎病病人均可應用ACEI及ARB保護腎臟UKPDS：嚴格降壓比強化降糖的意義更大嚴格降壓比強化降糖對心血管事件的影響0-10-20-30-40-50臨床事件下降（%）*與強化血糖控制相比，P80ml/min)，二氫吡啶類CCB能減緩腎病進程，但不能減少蛋白尿 病程得以改善，原因可能是血壓得到了嚴格控制（130/80mmHg)w 一旦確立為腎病，如果GFR1.4mg/dL)患者中， 若不聯用ACE 抑制劑，CCB未能顯示出阻止腎病進展的作用 HOT及Syst-Eur研究：CCB聯用ACE抑制劑安全、 耐受性好，能降低糖尿病患者的CV事件白蛋

11、白尿與無白蛋白尿患者的缺血性心臟病生存期比較蛋白尿與缺血性心臟病0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101009896949290生存率 (%)(年)無白蛋白尿白蛋白尿2.752.532.352.151.951.751.551.351.150.950.75基線 4月 12月 24月 36月所有隨訪期組間均存在差異(第4和12月,P0.01.第24和36月,P 0.05)硝苯地平控釋片蛋白尿(平均值平均數標準誤)g/24hACEIValentino VA et al. Arch Intern Med 1991;151:2367-2372.腎小球腎小球囊入球小動脈出球小動脈ACEI延緩腎衰進展

12、的機理延緩腎衰進展的機理Adapted from Hall JE, et al. J Am Soc Nephrol. 1999;10:S258-S265.腎排泄能力腎排泄能力高血壓高血壓腎小球內壓腎小球內壓腎小球損傷腎小球損傷腎單位腎單位出球小動脈出球小動脈阻力阻力入球小動脈入球小動脈阻力阻力原發性腎臟疾原發性腎臟疾病病AII糖尿病糖尿病肥胖肥胖+腎小球濾過率腎小球濾過率停用停用ACEIACEI對腎臟纖維化的影響 作用機理：減少腎小球內細胞外基質(ECM）蓄積 AII TGF 膠原膠原 AII刺激腎小球細胞刺激腎小球細胞ECM產生增多產生增多 AII刺激纖溶酶原激活劑抑制物（刺激纖溶酶原激活劑

13、抑制物（PAI）生成）生成 纖溶酶原激活劑纖溶酶原激活劑tPA被抑制被抑制 纖溶酶及基質纖溶酶及基質 金屬蛋白酶（金屬蛋白酶（MMP）產生減少）產生減少 ECM降解減少降解減少 ACEI阻斷了阻斷了A的上述致病作用，減少的上述致病作用，減少ECM蓄積蓄積ACEI對腎臟疾病進展的保護作用（小結）VEGFVEGF減少減少減緩腎硬化、減緩腎硬化、纖維化纖維化減少蛋白尿減少蛋白尿控制高血壓控制高血壓降低腎小球內壓降低腎小球內壓降低腎小球跨膜壓力降低腎小球跨膜壓力選擇性地降低選擇性地降低GBM對大分子物質的通透性對大分子物質的通透性減少減少ECM蓄積蓄積喹那普利貝那普利雷米普利培垛普利賴諾普利依那普利福

14、辛普利卡托普利高低Dzau VJ. et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1-20 羧基ACEI的組織親和力較高 其中喹那普利、貝那普利、雷米普利的組織親和力最高 巰基和膦酸基ACEI的組織親和力較低血管緊張素轉換酶抑制劑（血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI: :洛汀新等）洛汀新等）作用機理：作用機理：系統高血壓系統高血壓(血壓依賴血壓依賴)球內高壓（間接作用）球內高壓（間接作用）腎小球腎小球血液動力學效應血液動力學效應擴張出球小動脈擴張出球小動脈擴張入球小動脈擴張入球小動脈球內高壓球內高壓(直接作用直接作用)非血壓非血壓依賴依賴改善濾過膜選擇通透性改善濾過膜選擇

15、通透性減少細胞基質蓄積減少細胞基質蓄積非腎小球非腎小球血液動力學效應血液動力學效應糖尿病腎病的防治糖尿病腎病的防治ACEI及及ARB的腎臟保護機制的腎臟保護機制減低腎小球內減低腎小球內”三高三高”改善腎小球濾過膜選擇通透性改善腎小球濾過膜選擇通透性減少細胞外基質蓄積減少細胞外基質蓄積減少尿蛋白排泄延緩腎損害進展以上為降壓外的腎保護作用，故以上為降壓外的腎保護作用，故DN有無高血壓均應及早應用兩類藥有無高血壓均應及早應用兩類藥糖尿病腎病的防治糖尿病腎病的防治足量 逐漸加大劑量長期 應用數年聯合 ACEI+ARB+CCB（肌酐升高時）降壓藥物對血脂、血糖及血尿酸的影響降壓藥物對血脂、血糖及血尿酸的

16、影響降壓種類降壓種類 血脂影響血脂影響 對血糖影響對血糖影響 對血尿酸影響對血尿酸影響利尿藥 ACEI ARB 受體阻滯劑 受體阻滯劑 注:鈣通道阻滯劑對上述代謝無影響 TC HDL-C TG LDL-C理想理想 1.1 1.5 2.5 尚可尚可 4.5 1.10.9 2.0 2.53.5差差 6.0 3.5單位：mmol/L從臨床糖尿病腎病期即應減少飲食蛋白飲食蛋白量參考方案： 腎功能正常 0.81.0g/kg/d 腎功能異常 0.6g/kg/d+開同 熱量均需達3035kcal/kg/d僅能對癥治療，利尿消腫靜脈輸注膠體液+袢利尿劑（膠體液選用原則：低分子量，不含氯化鈉，加胰島素利用葡萄糖，尿量530umol/L(6mg/dl) CCr1520ml/minDN替代治療效果較非糖尿病腎病差CCr(ml/min)=(140-CCr(