1、非小細胞肺癌術(shù)后輔助化療的共識【摘要】 近年來有關(guān)非小細胞肺癌術(shù)后輔助化療的治療標準發(fā)生了顯著變化，越來越多的前瞻性、大樣本隨機臨床試驗和多項薈萃分析均證實輔助化療，特別是新一代化療藥物的含鉑聯(lián)合方案能顯著提高化療反應(yīng)和總體生存期，降低死亡危險比，且毒性反應(yīng)均可耐受。因此，對于完整手術(shù)后的非小細胞肺癌，特別是B期的患者采用輔助化療是合理治療方案。 【關(guān)鍵詞】 非小細胞肺癌輔助化療 Postoperative Adjuvant Chemotherapy for Non-Small Cell Lung Cancer Abstract: Recently the standard of postop

2、erative adjuvant chemotherapy for non-small cell lung cancer has significantly changed.More and more large scale and prospective randomized clinical trials and Meta-analyses have proved that adjuvant chemotherapy, especially new generation of chemotherapeutic agents combined with platinum can signif

3、icantly improve the median and overall survival. It also can decrease the hazard ratio for death and its toxicity is tolerable.Therefore adjuvant chemotherapy is a optimal therapy for patients with non-small cell lung cancer completely resected, especially in stage B and . Key words: non-small cell

4、lung cancer；adjuvant chemotherapy 肺癌對人類健康的威脅日益嚴重，肺癌的發(fā)病率、死亡率大幅度上升，2002年全世界有135萬新發(fā)病例，118萬因肺癌相關(guān)死亡1。非小細胞肺癌是肺癌中最常見的一種類型，占肺癌的80%85，外科手術(shù)切除是治療可手術(shù)的非小細胞肺癌最好的方法，但僅20%30左右肺癌病人就診時適宜手術(shù)，按1997年國際分期，A期術(shù)后5年生存率61，B期38，A期34，B期24，A期13，B期52。手術(shù)治療失敗的主要原因是術(shù)中局部切除不徹底，術(shù)前已有潛在的轉(zhuǎn)移灶和多個播散的微小轉(zhuǎn)移灶導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移，而且術(shù)后患者機體免疫功能降低3。 合理、系統(tǒng)、有效的

5、多學科綜合治療，包括化療可以使死亡危險比降低13，有助于延長生存期4。20年來，非小細胞肺癌采用輔助化療，特別是早期非小細胞肺癌的治療效果仍然是不明確的，一直存在爭議。第一代臨床試驗設(shè)計不完善，使用的化療藥物有效率不高。第二代臨床研究以老的化療藥物與鉑類聯(lián)用，但是研究的樣本量太小，不足以監(jiān)測療效。1995年非小細胞肺癌協(xié)作組（non-small cell lung cancer collaborative group，NSCLCCG）的薈萃分析包括了52項隨機研究，包括了非含鉑化療方案5個隨機研究，最后得出的結(jié)論是長期使用烷化劑（alkylating agent）術(shù)后化療對患者有害，相對死亡危

6、險比增加15，5年生存率降低5。對含鉑化療方案的分析（包括8個隨機研究），最后得出的結(jié)論是輔助性含鉑化療方案對患者的生存有輕微益處，相對死亡危險比減少13，5年生存率增加5，但無統(tǒng)計學差異（P=0.08）5。雖然，這種改善沒有達到統(tǒng)計學差異，但是它點燃了人們對于手術(shù)后非小細胞肺癌化療的興趣。近2年來, 越來越多的前瞻性、大樣本隨機臨床試驗和多項薈萃分析均證實輔助化療，特別是新一代化療藥物的含鉑聯(lián)合方案能顯著提高化療反應(yīng)和總體生存期，有關(guān)非小細胞肺癌的輔助化療的治療標準發(fā)生了顯著變化，本文就目前隨機臨床試驗進展做一綜述。 1 ALPI臨床試驗 2003年意大利的輔助化療試驗（ALPI）是繼199

7、5年NSCLCCG薈萃分析發(fā)表后第一個大樣本的輔助化療的臨床研究。入選1 088例完全手術(shù)切除的、A期非小細胞肺癌患者，隨機分為絲裂霉素+長春酰胺+順鉑三個周期的化療組和對照組，化療組絲裂霉素8mg/m2 d1，長春酰胺3mg/m2 d1、8，順鉑100mg/m2 d1，21 d為一周期，共3個周期。中位隨訪時間64.5個月，試驗結(jié)果為化療組在改善總體生存率上無統(tǒng)計學差異。在該研究中，43的患者給予術(shù)后放療，69的患者完成了所有3個周期的化療，但是，化療組在第1年的死亡率高于對照組。但期患者化療組與對照組比較，在無疾病進展期和總體生存期這兩項指標上有一定得益，危險比分別為0.78（95可信區(qū)間

8、0.601.03）和0.80（95可信區(qū)間0.601.06），但未見統(tǒng)計學差異 6。 2 2003年國際肺癌輔助化療試驗（IALT） IALT 試驗包括了1 867例患者，均為完整手術(shù)后的、或期非小細胞肺癌患者。中位隨訪時間56個月，結(jié)果顯示：以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案與對照組相比，5年生存率提高4（44.5 vs 40.4%，P0.03）,減少了14的死亡危險比。其中25的患者接受了術(shù)后放療，74接受了至少240 mg/m2體表、面積的順鉑化療7，但是化療組與對照組患者的一般特征(年齡、性別)、治療方案、臨床特征（分期、手術(shù)方式、病理分型、PS評分）等方面未見統(tǒng)計學差異。 3 JBR10臨床

9、試驗 加拿大NCI的JBR10試驗包括482例患者，B期（T2N0）或期（T1N1或T2N1）非小細胞肺癌，隨機分為4個周期的諾維本順鉑組和對照組。所有患者在手術(shù)后6周內(nèi)開始輔助化療，順鉑50mg/m2 d1、8，28d為一周期，共4個周期；諾維本25 mg/m2 d1，7 d為一周期，共16個周期。患者PS評分01分。化療沒有導(dǎo)致過度的毒性反應(yīng)（只有2例治療相關(guān)性的死亡事件），化療組的依從性較好，58的患者接受了3個周期化療，48接受了4個周期化療。中位隨訪時間超過5年，與對照組相比，輔助化療組的5年生存率提高15（69 vs 54%，P=0.03）,死亡危險率降低了31（P=0.04）8。

10、這是第一個對所有患者采用第三代化療方案的臨床試驗，它也是迄今為止輔助化療提高生存率最高的報道。 4 CALGB9633臨床試驗 美國腫瘤和白血病B組的CALGB9633臨床驗針對于B期的非小細胞肺癌患者344例，隨機分為4個周期的輔助化療和對照組。化療方案為：泰素200 mg/m2，伯爾定AUC=6; 3周1次，共4個周期。患者的耐受性良好，沒有出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡，85的患者完成了4個周期的化療。中位隨訪時間4年，試驗結(jié)果與對照組比較，輔助化療組的4年生存率提高12（71vs 59）,所有原因引起的死亡降低38，肺癌引起的死亡率下降49（P=0.018），第4年因肺癌而死亡降低11，總體降低3

11、1的復(fù)發(fā)風險，第4年的無病生存率絕對值提高119。百事通 5 ANITA臨床試驗 ANITA試驗包括840例完全手術(shù)的B、或A期非小細胞肺癌患者，隨機分為4個周期的諾維本順鉑組和對照組。和JBR10試驗的結(jié)果相似，化療的毒性反應(yīng)可以耐受，中位隨訪時間超過70個月，輔助化療組5年生存率提高8（51vs 43），死亡危險率下降2110；7年生存率提高8.4（45.2vs 36.8，P=0.013）。 6 日本肺癌研究組優(yōu)福定輔助化療臨床試驗 日本的一項術(shù)后非小細胞肺癌患者輔助優(yōu)福定（UFT）化療的期臨床試驗，包括了979例T1N0或T2N0的腺癌患者，中位隨訪時間73個月，每天口服優(yōu)福定250 m

12、g/m22年，結(jié)果5年生存率提高3（88vs 85，P=0.047），其中T2組的5年生存率提高11（85vs 74，P=0.005）11。而另一項有關(guān)術(shù)后非小細胞肺癌患者輔助優(yōu)福定（UFT）化療的薈萃分析，包括了9個臨床試驗，其中6個有手術(shù)對照組和術(shù)后輔助化療UFT組，2個為三組研究方案，手術(shù)順鉑為基礎(chǔ)化療+UFT組。2 003例患者入選，98.8%為鱗癌或腺癌，T1為1 308例（65.3%），T2為674例（33.6%），N0為1 923例（96.0%），中位隨訪時間6.44年，與單純手術(shù)組比較，輔助化療組的5年生存率提高4.3（81.5vs 77.2，P=0.11），7年生存率提高7（

13、76.5vs 69.5，P=0.001）。對于期（特別是T2N0）腺癌的日本患者，口服UFT能顯著改善總體生存率12。 7 小 結(jié) 隨著對非小細胞肺癌患者采用輔助化療能得到益處的證據(jù)不斷出現(xiàn)，圍繞它的爭論也就塵埃落定了。B期完全手術(shù)后的非小細胞肺癌采用輔助化療是標準方案13。推薦使用以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)用方案和第三代抗腫瘤藥物，UFT在日本顯示了強有力的證據(jù)對B期患者有效14。上述隨機臨床試驗的結(jié)果雖然為輔助化療治療B、期和A期NSCLC的有效性以及提高治愈率方面提供了合理而強有力的證據(jù)，但是仍然有許多問題值得我們繼續(xù)去探求：如哪些患者適合術(shù)后輔助化療？輔助化療常規(guī)選擇何方案？術(shù)后輔助化療的最

14、佳治療周期？如何提高輔助化療的依從性及治療效益？分子靶向藥物如何整合至術(shù)后的輔助治療中等等，這些都期待更多的臨床試驗解決。【參考文獻】 1 Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. Global cancer statistics,2002J. Cancer J Clin， 2005，55:74-108.2 Mountain CF. Revisions in the international system for staging lung cancerJ. Chest,1997,111(6):1710-1717.3 Maruyama R,Sugia K,Mits

15、udomi T, et al. Relationship between early recurrence and micrometastases in the lymph nodes of patients with non-small cell lung cancerJ.J Thorac Cadiovasc Surg,1977,114:535-543.4 Bunn PA, Soriano AF.Chemotherapeutic options in lung cancerJ. Cancer， 1998,83:1740-1750.5 Non-small Cell Lung Cancer Co

16、llaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer:a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trialsJ. BMJ, 1995,311:899-909.6 Scagliotti GV, Fossati R, Torri V, et al. Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage ,or A

17、 non-small cell lung cancerJ. J Natl Cancer Inst, 2003,95:1453-1461.7 The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group.Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancerJ. N Engl J Med, 2004,350:351-360.8 Winton T,Livingston R, Johns

18、on D, et al. Vinorelbine plus cisplatin vs observation in resected non-small cell lung cancerJ. N Engl J Med, 2005,352:2589-2597.9 Strauss GM, Herndon J, Maddaus MA, et al. Randomized clinical trial of adjuvant chemotherapy with paclitaxel and carboplatin following resected in stage B non-small cell

19、 lung cancer(NSCLC):report of Cancer and Leukemia Group B(CALGB) protocol 9633J. J Clin Oncol, 2004,22(Suppl 14S):612.10 Douillard JY, Rosell R, Delena M, et al. ANITA:Phase adjuvant vinorelbine and cisplatin versus observation in completely resected (stage ) non-small cell lung cancer patients:final results after 70-month median follow-upJ. J Clin Oncol, 2005,23(Suppl 16s):624.11 Kato H, Ichinose Y, Ohta M, et