1、中晚期宮頸癌超選擇動脈灌注化療栓塞的臨床療效        【摘要】     目的 探討超選擇動脈灌注化療栓塞術(以下簡稱介入治療)治療中晚期宮頸癌的臨床療效。方法 選擇經活檢確診為宮頸癌臨床分期b以上患者23例,采用Seldingers技術穿刺股動脈，超選擇性插管至雙側子宮動脈下行支或主干,灌注順鉑60 mg/m2(總量的2/3雙側灌注,余1/3混合于明膠海綿中進行栓塞),然后將導管退至髂內動脈前干,再灌注博萊霉素30 mg/m2。結果 經介入治療后腫瘤破潰出血可

2、立刻止血,腫瘤體積明顯縮小,腫瘤組織病理檢查顯示癌細胞變性壞死,壞死于術后48 h開始明顯,并隨時間推移而增加。介入治療近期有效率為87%,其中78%患者治療后獲得根治手術機會。介入治療后獲得并行根治手術的18例患者中15例術后至今無復發或轉移。結論 超選擇動脈灌注化療栓塞對中晚期宮頸癌有良好的近期療效,病灶縮小部分患者可獲得手術機會,極大地提高了患者的生活質量和生存率。     【關鍵詞】  宮頸腫瘤;動脈灌注化療栓塞;變性壞死    近年來術前動脈灌注化療栓塞術應用于子宮頸癌晚期無手術指征的患者的治療

3、取得了令人矚目的效果,不但使部分病例獲得手術機會,而且其副作用小,極大地提高了患者的生活質量和生存率。我們對23例中晚期患者術前應用超選擇性動脈灌注化療栓塞治療,取得了較好療效,現報告如下。1 資料與方法1.1 一般資料 選擇2002年9月至2005年9月經活檢確診為宮頸癌病例23例,年齡3278歲,平均49歲。<40歲3例,50歲10例,60歲6例,>61歲4例。臨床按FIGO標準分期:b期14例,a期6例,b期3例。組織學檢查:鱗癌17例,腺鱗癌5例,黏液性腺癌1例;分級程度:低分化7例,中分化13例,高分化3例。其中4例就診時因腫瘤破潰出現大量陰道出血,合并重度貧血。1.2

4、方法 局麻下取采用Seldingers技術穿刺單側股動脈，置入5F動脈鞘,先插入5F豬尾巴導管至腹主動脈下端行DSA造影，明確雙側子宮動脈開口走向，然后用5Fcobra導管分別超選擇性插至雙側子宮動脈,再次造影證實,常規灌注化療藥:順鉑總量mg/m 602,其中2/3+50 g/L葡萄糖注射液100 ml分雙側灌注,灌注后以剩余的1/3混合抗生素及適量明膠海綿分雙側進行栓塞,造影證實栓塞完全后將導管退至髂內動脈前干,再灌注博萊霉素30 mg/m2+生理鹽水100 ml分雙側灌注(圖1、2)。術畢拔除導管、血管鞘組,穿刺點壓迫止血,加壓包扎6 h,穿刺側下肢制動12 h。1.3 介入治療后監測

5、(1)觀察介入治療后并發癥包括發熱、腹痛等情況并記錄;(2)全部患者均于術后24,48,96 h及7天取宮頸癌病灶行病理學檢查,獲得手術機會的患者術后取子宮標本行病理學檢查;(3)介入術后視情況分別于1,2,3,4周由專人行婦科檢查,重新按標準進行宮頸癌分期以決定有無手術機會并據此制訂后續治療方案。2 結果2.1 介入治療后宮頸癌組織病理變化 全部23例病例介入治療后的序列病理監測顯示:癌細胞在子宮動脈灌注化療栓塞后不同時間點均出現不同程度變性壞死,以介入治療后48 h開始明顯,而且隨時間推移壞死越明顯。5例b期患者介入治療后23周婦科檢查見癌灶消失,根治術后宮頸組織病理檢查示癌細胞全部壞死,

6、組織學完全緩解(HCR)占22%(5/23)。2.2 療效判定標準 近期療效判定根據世界衛生組織(WHO)制訂的評價標準1，分為：(1)完全緩解(CR):可見的腫瘤病變完全消失;(2)部分緩解(PR):腫瘤病灶的最大直徑及其最大的垂直橫徑的乘積縮小50%以上,其他病灶無增大,無新病灶出現(圖2);(3)穩定(SD)或無變化(NC):腫瘤病灶的兩徑乘積縮小不足50%,或增大不超過25%,無新病灶出現;(4)進展(PD):腫瘤病灶的兩徑乘積增大25%以上或出現新病灶。近期有效率(亦稱緩解率)等于(CR+PR)病例數/總數×100%。23例病例近期有效率為87%(20/23),SD為13%

7、(3/23);4例陰道大出血病例術后即止血。介入治療后獲得根治手術機會的比率為78%(18/23),5例病例,介入術后仍無手術機會而后續以放射治療。2.3 并發癥 全部病例大部分有不同程度的中低熱,體溫在37 39 ,對癥處理后好轉。術后5天內因化療所致明顯消化道癥狀8例,主要表現為胃納差、惡心、嘔吐等;白細胞減少3例,WBC(310316)×109/L。對癥、支持療法后好轉。與介入治療操作有關的并發癥包括穿刺點血腫形成2例,即壓迫止血;術中子宮動脈小分支血管破裂出血1例,造影見該血管扭曲畸形,立即以明膠海綿栓止血;子宮動脈血管痙攣2例,停止操作,靜脈推注罌粟堿30 mg,15 mi

8、n后痙攣解除;栓塞后疼痛:3例出現較重的下腹部、腰骶部疼痛,給予哌替啶注射后漸緩解。2.4 隨訪情況 23例病例除1例術后9個月死于內科合并癥外其余病例現均存活。存活至今時間>3年2例,>2年3例,>1年15例,2例手術時間距今未足1年,最長1例已存活39個月。18例介入治療術后獲得根治手術機會病例術后均輔以動脈化療4個療程,1例因內科合并癥死亡,2例出現轉移病灶,其余15例術后至今未發現有復發及轉移灶,其中包括2例保留卵巢的患者。仍無手術機會的5例患者現在放療及藥盒動脈灌注化療中。3 討論3.1 超選擇動脈灌注化療栓塞的理論依據及臨床意義 隨著宮頸癌發病年齡的年輕化,以及宮

9、頸癌病理類型的改變,近年許多學者對傳統的“放療加(或)手術方式”提出質疑,認為單獨放療的效果差,復發率高,而根治術后或放療并不提高生存率,且增加并發癥發生率2,使得化療在宮頸癌的治療上日益受到重視。而其中的一種特殊類型的介入治療-超選擇動脈灌注化療栓塞治療宮頸癌在近年的臨床應用中取得良好的臨床療效。超選擇動脈灌注化療栓塞其治療機制主要包括動脈化療和化療栓塞兩部分。超選擇動脈灌注化療直接將化療藥灌注至腫瘤供血動脈,減少其在外周血液及器官中的分布和代謝,較大程度地提高了化療藥物在癌組織中的濃度,有研究顯示,與靜脈化療相比其癌組織的藥物濃度提高218倍3。但單純灌注化療藥物在腫瘤組織內保留時間短,清

10、除快,藥物與腫瘤細胞不能充分接觸的缺點,而化療栓塞則可通過將化療藥溶在栓塞劑中緩慢釋放,使腫瘤組織內保持較長時間的藥物高濃度而克服了此缺點,提高了療效4。同時栓塞本身還可通過阻斷癌組織血供而使癌細胞缺血缺氧壞死,對晚期腫瘤侵蝕到血管破潰出血患者還可起到快速止血的目的。超選擇動脈灌注化療應用于中晚期宮頸癌患者的新輔助化療可使癌灶縮小而達到逆轉臨床分期,為手術治療創造機會,提高生存質量,同時也可消滅周邊微小轉移灶,減少復發,提高生存率的作用。本研究結果表明,超選擇動脈灌注化療栓塞治療中晚期宮頸癌,近期有效率為87%,76%患者重新獲得手術機會,是對中晚期宮頸癌的一種切實有效的術前輔助治療途徑。3.

11、2 動脈灌注化療藥物劑量的分配及化療栓塞部位的選擇 為獲得癌組織較高的化療藥物灌注濃度,同時又保證其濃度的持久性,要合理分配藥物灌注化療與栓塞化療的比例,本研究主要化療藥物順鉑2/3劑量用于注射,1/3劑量用于栓塞,取得較滿意的療效,但相關的血藥濃度、組織藥物濃度的藥代動力學研究還有待完善。另外,宮頸癌的主要供血血管為子宮動脈的下行支,DSA顯示腫瘤常以單側供血為主,所以在不同側子宮動脈灌注化療藥時應根據血管造影時所顯示的腫瘤供血情況而有所側重,主要供血側可相應予以相對較大比例的灌注劑量。同時因為中晚期腫瘤一般存在宮旁組織或盆腔、陰道的浸潤,而浸潤病灶主要是通過髂內動脈前干的分支供血,所以應保

12、留部分化療藥物在栓塞子宮動脈后再于髂內動脈前干灌注。在栓塞部位選擇上,應盡量準確超選擇在子宮動脈內或子宮動脈的下行支,避免在髂內動脈栓塞以避免栓塞其他分支所引起的并發癥。3.3 介入治療的手術時機 有相當多的學者認為,中晚期宮頸癌患者單純介入治療效果不理想,還應結合手術和化療才能提高總體療效。動脈灌注化療栓塞作為一種術前的輔助治療對中晚期宮頸癌的作用是暫時的,必須把握再次手術的時機,切除大部分殘留的癌細胞5。所以當介入治療后臨床分期有逆轉時,必須把握時機,爭取手術。本組23例病例中18例經介入治療后病灶縮小,宮頸組織變軟,分期逆轉而行了宮頸癌根治術,手術時機宜選擇在術后的1420天。因為灌注化療后的第1周,因栓塞后組織水腫,而白細胞因化療反應亦處于抑制高峰期,機體抵抗力下降對手術創傷恢復不利;而4周后則會由于纖維組織增生而增加手術困難6。本組18例獲得手術機會，平均手術時間