1、EGFR突變最常見的是19外顯子缺失和L858R突變，占EGFR突變的90%。一 線包括吉非替尼，厄洛替尼，埃克替尼，阿法替尼，達克替尼，奧希 替尼。后續出現T790M突變可使用奧希替尼，阿美替尼。吉非替尼適應證：EGFR敬感突變的晚期NSCLCO上市，醫保。臨床研%： IPASS研究，吉非替尼對比化療,ORR 71.2% VS 47.3%, PFS 9.5 月 VS 6.3 月。用法：250 mg qd,空腹或與食物同服。可溶于水中飲下。劑量調整：發生3級以上不良反應可短暫停藥（不超過14 d）,之后 恢復250 mg qdo肝轉移引起的中重度肝損害無需調整劑量。不良事件：皮膚反應，腹瀉。特

2、別注意間質性肺炎（發生率約2% 3%）,肝臟毒性和眼部癥狀。聯合用藥：避免與CYP3A4強誘導劑或強抑制劑合用。抑酸藥可能降 低療效。服用華法林做好PT-INR監測。厄洛替尼適應證：同上。上市，醫保。臨床研究：EURTAC研究，厄洛替尼對比化療，ORR 58% vs 15%, PFS 9.7 月 VS 5.2 月。用法：150 mg qd 口服，空腹（至少飯前1 h或飯后2 h）。 劑量調整：以50 mg減量。慎用于肝損傷患者（膽紅素3LN）,輕中度腎損傷無需調整劑量。不良事件：皮膚反應，腹瀉。特別注意間質性肺炎（發生率約1% 2%）,肝臟毒性和眼部癥狀。聯合用藥：避免與CYP3A4強誘導劑或

3、強抑制劑合用。抑酸藥和吸煙 可能降低療效。服用華法林做好PT-INR監測。埃克替尼適應證：同上。上市，醫保。臨床研究：ICOGEN研究，埃克替尼對比吉非替尼，PFS 4.6月vs 3.4 月，C）RR 27.6% vs 27.2%。用法：125mgtid,空腹或隨餐。劑量調整：AE不耐受時，可暫停12周之后恢復125 mg tide不良事件：皮疹，腹瀉。特別注意間質性肺炎。聯合用藥：通過CYP3A4和CYP2C19代謝。與CYP3A4誘導劑及底 物同用時注意可能的相互影響。阿法替尼 適應證：同上，含釦化療進展的晚期鱗狀NSCLCO上市，醫保。 臨床研究：LUX-LUng系列，LL3中，阿法替尼

4、對比化療，ORR 61% VS 22%, PFS 11.1 月 VS 6.9 月用法：40 mg qd, 30 mg qd （嚴重腎功不全或體弱）。不應與食物 同服，進食后2 h以上或進食前1 ho劑量調整：以1 Orng減量，20 mg qd不耐受則永久停藥。不良事件：腹瀉，皮膚，特別注意間質性肺炎（約1.5%）。聯合用藥：不通過CYP酶系代謝。與P-gp抑制劑和誘導劑具有相互 影響（與P-gp抑制劑合用需減量10 mg,誘導劑合用需加量10 mg）。含有乳糖，乳糖不耐受者不應使用。達克替尼適應證：同上。上市。臨床研究：ARCHER 1050,達克替尼對比吉非替尼，PFS 14.7月VS 9

5、.2 月。用法：45 mg qd,可隨餐或不隨餐，30 mg qd。劑量調整：以15 mg減量，15 mg qd不耐受則永久停藥。不良事件：腹瀉，皮疹，屮溝炎，口腔黏膜炎，皮膚干燥。注意間質 性肺炎（1.3%） o輕中度肝損傷無需減量。聯合用藥：避免與質子泵抑制劑（PPl）同服。需要服用H2受體拮 抗劑時，應提前6 h或滯后10 h服藥。避免同時服用CYP2D6底 物。奧希替尼適應證：具有敬感突變的晚期NSCLC 線治療；經EGFRTKl治療后 進展、出現T790M突變的晚期NSCLCo上市，二線為醫保。臨床研究：AURA3,奧希替尼對比化療，PFS 10.1月VS 4.4月。FLAURA研究

6、，奧希替尼對比一代TKI, PFS 18.9月VSIo.2月，OS 38.6 月 VS 31.8 月。用法：80 mg qdo空腹或隨餐。整片呑服，不可掰斷或咀嚼。可溶于 水飲下。EGFR突變腦轉移或腦膜轉移患者優先推薦奧希替尼。劑量調整：可暫停用藥或減量至40 mg qdo輕度肝損害和輕中度腎 損害者無需調整劑量。不良事件：皮膚反應，腹瀉。特別注意間質性肺炎（3.3%）和Q-T 間期延長。聯合用藥：避免與CYP3A4強誘導劑和強抑制劑合用。阿美替尼適應證：經EGFRTKI治療后進展、出現T790M突變的晚期 NSCLCO上市，非醫保。臨床研究：APOLL0 研究,ORR 68.9%, PFS

7、 12.3 月。用法：IIOmgqCL空腹或隨餐。整片喬服，不可掰斷或咀嚼。劑量調整：可暫停用藥或減量至55mgqdo輕度肝損害和輕中度腎 損害者無需調整劑量。不良事件：皮膚反應，口腔炎，腹瀉，貧血。常規劑量無間質性肺炎 發生報道。特別注意心律失常。聯合用藥：避免與CYP3A4強誘導劑和強抑制劑合用。可能和P-gp 底物具有一定相互影響。ALK重排ALK重排占NSCLC的5%,已有5款TKl獲批，一線可以使用阿來 替尼，布加替尼，塞瑞替尼，克哇替尼，后續可用阿來替尼，布加替 尼，塞瑞替尼，勞拉替尼。克哇替尼適應證：ALK陽性晚期NSCLe的一線治療，ROSI陽性晚期 NSCLCO上市，醫保。臨

8、床研究：PROFILEI014研究，克哇替尼對比化療，PFS 10.9月VS 7.0 月。用法：25OmgbiCL隨餐或不隨餐。不可與葡萄汁柚子汁一起服用。 整粒呑服，不可嚼碎、溶解服用，不可打開膠糞。劑量調整：第一次減量200 mg bid,第二次減量，25OmgqC1,仍不 耐受，永久停藥。肝損害慎用。輕中度腎損害無需調整劑量，嚴重腎 損害(Ccr30 ml/min)劑量為 250 mg qdo不良事件：肝功能異常，視覺異常。特別注意間質性肺炎(2.5%)和 Q-T間期延長。聯合用藥：避免與CYP3A4強誘導劑和強抑制劑合用。塞瑞替尼適應證：接受過克醴替尼進展的晚期NSCLCo ALK陽性

9、晚期NSCLC 的一線治療。上市，醫保。臨床試驗：ASCEND-4研究，塞瑞替龍75Omg對比化療，PFS 16.6 月 vs 8.1 月；ASCEND-8,塞瑞替尼 450 mg 對比 750 mg, PFS NR VS 15.4 月 o用法：45OmgqCL隨餐口服。劑量調整：按150 mg遞減劑量。15Omgqd無法耐受，永久停藥。 輕中度肝損傷無需調整劑量。不良事件：胃腸道反應，肝毒性，間質性肺炎（4%）,心律失常，高 血糖。聯合用藥：避免CYP3A4強抑制劑，必須使用時塞瑞替尼減量1/3。阿來替尼適應證：接受過克H坐替尼進展的晚期NSCLCo ALK陽性晚期NSCLC 的一線治療。上

10、市。醫保。臨床研究：ALEX研究，阿來替尼對比克U坐替尼，PFS 34.8月VS 10.9 月。用法：600 mg bid,隨餐口服。直接呑服，不可壓碎、溶解或打開膠 囊。劑量調整：以150 mg減量，首次，450 mg bid,第二次減量，300 mg bid,不能耐受，永久停藥。輕中度肝損害無需調整劑量，重度肝 損害450 mgbido腎損害無需調整劑量。不良事件：肝損傷，乏力，水腫，肌痛。注意間質性肺病（0.4%）和 心動過緩。聯合用藥：無特殊。布加替尼適應證：克哇替尼進展后ALK陽性晚期NSCLC, ALK陽性晚期 NSCLC的一線治療（FDA） o中國未上市。臨床研究：ALTA研究中

11、，布加替尼PFS 12.9月。ALTA-IL研究，布 加替尼對比克哇替尼PFS 24.0月VS 11.0月。用法：90 mg qd -周，之后180 mg qd,空腹或隨餐。整片喬服， 不可壓碎或咀嚼。劑量調整：發生3級以上不良反應暫時中斷治療，中斷2周以上重新 開始領先劑量。無法耐受調整為60 mg qd,無法耐受永久停藥。不良事件：間質性肺炎（9.1%）,特別是服藥一周內，高血壓，心動 過緩，視覺障礙，肌酸磷酸激酶升高，胰腺酶升高，高血糖。聯合用藥：避免與CYP3A4強誘導劑、強抑制劑和底物合用。避免葡 萄柚。勞拉替尼適應證：至少一種ALK抑制劑治療進展后的ALK陽性晚期NSCLC (FD

12、A,日本，歐盟)。中國內地未上市。臨床研究：B7461001研究,ORR 48%。用法：100 mg qd,飯前飯后均可。整片呑服，不可咀嚼或壓碎。劑量調整：按25 mg遞減，如果50 mg qd無法耐受，則永久停藥。 輕度肝損害無需調整劑量。輕中度腎損害無需調整劑量。不良事件：水腫，周圍神經病，認知影響，呼吸困難，體重增加，情 緒改變，腹瀉，高脂血癥。注意間質性肺炎(1.5%)和房室傳導阻 滯。聯合用藥：避免與CYP3A4強誘導劑、強抑制劑和底物合用。ROSI重排全球獲批藥物包括克哇替尼和恩曲替尼。塞瑞替尼，布加替尼，勞拉 替尼，卡博替尼也有效。克哇替尼臨床研究：PROFILE 1001,

13、PFS 19.3 月，ORR 71.7%。用法等同前所述。恩曲替尼 適應證：之前治療進展的ROSI融合陽性晚期NSCLC （FDA ）。中 國未上市。臨床研究：II 期 STARTRK-2, I 期 STARTRK-I 和 I 期 ALKA-372- 001, ORR 78%, DOR 12 個月 55%。用法：600 mg qd,隨餐或空腹，整粒膠套吞服，不能打開，壓碎， 咀嚼或溶解。兒童30Orng/m2 qd。劑量調整：按200 mg遞減，減至200 mg qd無法耐受則永久停 藥。中度CYP3A抑制劑，200 mg qd：重度CYP3A抑制劑：Ioo mg qdo不良事件：味覺障礙，乏

14、力，頭暈，水腫，腹瀉，肌酊升高，周圍神 經病。注意:間質性肺病（1.6%）和心臟毒性（充血性心力衰竭和QT 間期延長，4.8%）。聯合用藥：避免與CYP3A4強抑制劑和強誘導劑及底物合用，PPl會 降低其血藥濃度。BRAF V600E 突變達拉非尼與曲美替尼合用。達拉非尼適應證：晚期BRAF V600E突變黑色素瘤，甲狀腺癌和NSCLC （中國 僅批準黑色素瘤適應證）。臨床研究：II期研究，達拉非尼+曲美替尼的0RR 63%,中位PFS 9 個月。用法：150 mg bid,進食前至少Ih或飯后2 h服用，不要打開、壓 碎或破壞膠囊。劑量調整：輕度肝損傷無需調整劑量，中重度肝損傷慎用。輕中度腎

15、 損害無需調整劑量。不良事件：角化過度，頭痛，發熱，關節炎，脫發，手足皮膚綜合征聯合用藥：避免與CYP3A4或CYP2C8的強抑制劑或強誘導劑合用， 增加胃PH藥物可能減低其濃度。曲美替尼用法：2 mg qd劑量調整：輕度肝損傷無需調整劑量，中盪度肝損傷慎用。輕中度腎 損害無需調整劑量。不良事件：單藥AES包括皮疹，腹瀉，水腫，肝酶升高，貧血等。聯 合使用AES包括發熱，疲勞，胃腸奧反應，水腫，皮疹，咳嗽等。注 意皮膚癌和間質性肺病。MET 14外顯子跳躍突變有效藥物包括克哇替尼(中國上市，但無適應證)，卡馬替尼(FDA) , tepotinib (日本)卡馬替尼(CaPmatinibt IN

16、C280)適應證：MET外顯子14跳躍突變的晚期NSCLC (FDA),中國未上 市。臨床研究：GEOMETRY mono-1中初治患者ORR 67.9%, DCR96.4%, PFS 9.69 月；經治患者 ORR 40.6%, DCR 78.3%, PFS 5.42 月。用法：400 mg bid不良事件：水腫，惡心，肌酊升高，嘔葉，疲勞，腹瀉。RET重排SeIPerCatinib已被FDA批準。卡博替尼，凡德他尼，BLU-667也有 效。 SeIPerCatinib (LOXO-292)適應證：晚期RET融合NSCLC, RET突變中狀腺髄樣癌(FDA)。中 國未上市。臨床研究：LIBR

17、ETTO-OOI研究，經治患者ORR 64%, DOR 17.5個 月；初治患者ORR 85%, DOR NEO用法：體重50 kg, 120 mg bid：體重 50 kg, 160 mg bid,空 腹或隨餐口服。膠囊整個吞服，不可碾碎或咀嚼。劑量調整：按40 mg遞減，3次減量不耐受則永久停藥。輕中度肝損 傷無需調整劑量，重度肝損害減量。輕中度腎損害無需調整劑量。不良事件：肝酶升高，高血壓，口細胞減少，腹瀉，肌酊升高，高血 壓，乏力，水腫。注意肺炎和肝毒性。聯合用藥：避免CYP3A4強抑制劑和誘導劑及底物同服，避免與CYP2C8底物同服，避免服用抑酸藥。卡博替尼適應證：晚期甲狀腺髄樣癌，

18、腎細胞癌二線治療，肝細胞癌二線治 療。中國未上市。臨床研究：II期研究中治療RET重排NSCLC患者ORR 28%, DCR 接近100%。用法：14Omgqd （甲狀腺癌）；60 mg qd （腎癌，肝癌，肺癌）， 避免與食物同食（飯前2h,服藥后Ih不要進食），整粒吞服。劑量調整：140 mg qd100 mg qd60 mg qd40 mg qd,不能耐 受則永久停藥。輕中度肝損傷患者減低劑量，重度肝損傷患者禁用， 輕中度腎功能損害無需調整劑量。不良事件：腹瀉，口腔炎，手足皮膚反應，高血壓，胃腸道反應，肝 酶升高，出血，血栓，穿孔或痿，傷口并發癥，蛋白尿等。聯合用藥：避免與細胞色素P45

19、0酶同服（葡萄柚等），避免與 CYP3A4強抑制劑及強誘導劑同服。凡德他尼適應證：晚期屮狀腺髄樣癌。臨床研究：LURET 研究，C）RR 47%, DCR 90%, PFS 4.7 個月。用法：300 mg qd,隨餐或不隨餐，不可壓碎，可溶于水中服下。劑量調整：中重度腎功能不全200 mgqdo中重度肝功能損害者不建 議使用。不良事件：腹瀉，皮疹，惡心，高血壓，QT間期延長，蛋口尿。注 意間質性肺病和QT間期延長。聯合用藥：避免與CYP3A4強誘導劑合用，避免服用可能延長QT間 期的藥物，PPl降低其血藥濃度。NTRK融合具有NTRK融合的NSCLC,靶向治療有效率很高。口前已有兩個靶向 藥

20、獲益，包括拉羅替尼和恩曲替尼，尚未在中國上市。恩曲替尼適應證：治療進展后的NTRK融合陽性晚期實體瘤（FDA） o臨床研究：STARTRK研究，之前治療進展的NTRK融合陽性晚期實 體瘤患者，ORR 57%, 45% DOR 12個月。用法同前所述。拉羅替尼（LOXo-IOl）適應證：治療進展后的NTRK融合陽性晚期實體瘤（FDA） o中國未 上市。臨床研究：NAVIGATE等I/II期研究匯總ORR 75%。用法：體表面積 1.0 m2, 100 mg bid,體表面積1.0 r,oo mgm2 bid,隨餐或不隨餐。整粒吞下，不可咀嚼或壓碎。劑量調整：按25 mg bid遞減，3次減量不可

21、耐受永久停藥。輕度肝 損傷無需減量，中重度肝損傷患者起始量減量50%,腎損害無需減 量。不良事件：疲勞，惡心，頭暈，嘔吐，貧血，肝酶升高，咳嗽。聯合用藥：避免與CYP3A4強抑制劑及強誘導劑合用。HER2突變恩美曲妥珠單抗（T-DMl） 適應證：HER2陽性轉移性乳腺癌二線治療。已上市，無肺癌適應 證。臨床試驗：II期籃子研究，ORR 44%, PFS 5月。用法：3.6 mg/kg iv q3w劑量調整：第一次減量為3 mg/kg,第2次減量為2.4 mg/kg,不能 耐受永久停藥。輕中度肝損害無需調整劑量，輕中度腎損害無需調整 劑量。不良事件：乏力，惡心，肌痛，血小板減少，頭痛，轉氨酶升拓。注 意肺毒性和肝毒性。聯合用藥：避免與CYP3A4強抑制劑合用。抗血管生成藥物貝伐珠單抗 適應證：聯合化療用于晚期非鱗NSCLC-線治療。聯合厄洛替尼一 線用于EGFR敏感突變晚期非鱗NSCLC （歐盟獲批）。臨床試驗：ECOG 4599, OS 12.3 月 VS 10.3 月,PFS 6.4 月 VS 4.8 月，ORR 29.0% vs 12.9%。用法：15 mg/kg q3w （7.5 mg/kg q3w）劑量調整：不推薦降低劑量，發生穿孔，盪度出血等停藥。不良事件：高血壓，骨髓抑制，周圍