1、本科畢業論文（設計）卡介苗的小容量注射劑車間設計學 院 藥科學院 專 業 制藥工程（09）1 年 級 2009 級 學生姓名 鄧遠濱 何藝輝 學 號 0903509111 0903509112 指導教師 2012年 10月 4日目 錄一 概述1二 設計依據與資料1三 設計范圍1四 設計原則1五 產品方案1六 建設規模2七 工藝流程2八 生產方法4九 生產制度5十 物料計算5十一 主要工藝設備選型7十二 公用系統消耗9十三 生產分析控制10十四 車間布置12十五 設備安裝說明12十六 勞動定員13十七 建設進度13附圖13一 概 述 卡介苗（BCG）為一種用來預防兒童結核病的預防接種疫苗。 在臨

2、床上獲得廣泛的應用,具有良好的發展前景。為增強對GMP關于注射劑規定的認識，綜合運用藥物制劑學、化工原理及化工制圖等相關學科知識，擬做一生產卡介苗注射劑的最終滅菌小容量注射劑車間設計。二 設計依據與資料1.潔凈廠房設計規范（GB 50073-2008）；2.藥品生產質量管理規范（GMP）（2010年修訂）；3.潔凈廠房施工及驗收規范（GB50591-2010）；4.醫藥工業潔凈廠房設計規范（GB50457-2008）；5.環境空氣質量標準（GB3095-2012）。三 設計范圍承擔設計內容為：小容量注射劑車間（包括注射劑生產工藝流程、生產方法潔凈車間布置、制定分析控制、物料衡算和主要工藝設備選

3、型等）四 設計原則本工程將按照中華人民共和國2010年發布的藥品生產質量管理規范以及醫藥工業潔凈廠房設計規范（GB50457-2008）、潔凈廠房設計規范 （GB50457-2008）等規范標準進行設計。本工程設計在符合GMP要求的前提下，盡量滿足生產要求的需要，從每一個專業角度上去節約投資，減少整體工程造價。五 產品方案通用名：卡介苗注射液藥物別名：英文名：Bacillus Calmette-Gu in vaccine;BCG vaccine漢語拼音：Pinei Zhusheyong Kajiemi【適應癥】預防結核性腦膜炎及粟粒性結核2種疾病，接種對象為新生兒，出生后6個月以內的嬰兒也可接

4、種，6月-7周歲沒接種過卡介苗兒童并且PPD試驗陰性也可接種。【功效主治】 接種卡介苗對兒童的健康成長很有好處，在預防結核病，特別是可能危及兒童生命的嚴重類型結核病，如結核性腦膜炎、粟粒性結核病等方面具有相當明顯的作用。【用法用量】上臂三角肌外側皮內注射0.1ml。兒童皮內注射【不良反應】 接種2周左右出現局部紅腫、浸潤、化膿，并形成小潰瘍，嚴重者宜采取適當治療處理?！舅幬锵嗷プ饔谩?1 免疫抑制劑(如環孢霉素、來氟米特、西羅莫司、他克莫司等)：免疫抑制劑將導致免疫力降低，施以活菌免疫接種后將導致嚴重甚至致命的感染。 2 糖皮質激素：按常規，大劑量糖皮質激素(每日用量超過10mg強的松或等量的

5、其它糖皮質激素，連續2周以上)致免疫力抑制患者，不應接受減毒疫苗免疫。大量類固醇所致的免疫抑制會產生對減毒疫苗的不完全應答反應。但糖皮質激素低-中劑量，短期(小于14天)全身使用；局部使用；或低-中劑量，短效糖皮質激素長期替代治療及關節內、囊內、跟腱糖皮質激素注射不應視為疫苗接種的禁忌。替代療法中類固醇劑量，諸如治療阿迪森病，對免疫無抑制作用。 3 茶堿：卡介苗接種能顯著提高茶堿平均血漿半衰期。大多數患者會經歷一個短暫和輕微的血漿茶堿水平上升期。【禁忌癥】 (1) 結核病、急性傳染病、腎炎、心臟病、免疫缺陷癥、濕疹或皮膚病患者(2) 急性疾病、燒傷患者、疾病恢復期(疾病結束及健康恢復之間)、近

6、期接種天花疫苗、泌尿道感染患者。(國外資料) (3) 由于使用下列藥物或治療而致免疫應答抑制：烷化劑、抗代謝藥、放射治療、類固醇。(國外資料) (4) 由于下列疾病導致免疫應答降低：全身惡性腫瘤、HIV感染、干擾素受體缺陷、白血病、淋巴瘤。(國外資料) (5) 由感染性疾病導致的發熱或未知病因的發熱不得使用卡介苗。(國外資料) (6) 免疫力降低的嬰兒或兒童。(國外資料) 慎用 (1) 結核菌素反應強陽性的患者慎用。(2) 哮喘患者。免疫原性物質可引起哮喘發作或過敏反應。【注意事項】患有結核病、急性傳染病、心腎腦等疾病、極度營養不良、濕疹及其它皮膚病、HIV感染者不予接種。使用前須先作結核菌素

7、皮試，呈陰性者方可接種。【規格】  0.1ml：100mg【貯藏】 密閉保存。六 建設規模 建設規模見表1。表1 各藥品品種規格及年產量序號品種名稱規格年產量備注1卡介苗注射液0.1ml5000萬支七 工藝流程安瓿水針生產工藝流程示意圖，見圖1；制水生產工藝流程示意圖，見圖2。圖1 安瓿水針生產工藝流程與潔凈區劃分示意圖圖2 制水生產工藝流程示意圖八 生產方法1 水針生產工藝簡述 從原輔料庫取出原輔料經拆外包裝除塵后經氣閘至存料間待用。 從包材庫送來的安瓿經拆外包裝除塵后經氣閘至安瓿洗烘間，進行洗滌、烘干滅菌、冷卻至灌封間。 在濃配罐中加入適量的注射用水，按處方將稱量好的原輔料投入濃

8、配罐中升溫攪拌，待充分混勻后加入適量活性碳攪拌煮沸30分鐘，冷卻至60以下，經鈦棒過濾除碳，合格后輸入稀配罐中補加注射用水至定量，調節PH，用0.22的微孔過濾器進行精濾，精濾液經檢驗合格后送至灌裝機進行定量灌裝、封口。 半成品按工藝要求進行滅菌檢漏，涼瓶后燈檢，合格品送至包裝間進行印字、打批號、裝盒、裝箱、封箱后入庫。2 制水工藝過程簡述飲用水進入水箱經泵、加藥裝置進入機械過濾器除去水中的懸浮物，經活性炭過濾器除去有機物、余氯，經精密過濾器進一步除去水中固體顆粒、細菌和雜質，再經加熱器將水溫升至25后送至雙級反滲透裝置進行脫鹽，經檢驗合格后，輸至純化水貯罐中，再經純化水泵送至紫外線殺菌器殺菌

9、后送至車間各使用點，流經各使用點后的純化水，再回流到純化水貯罐，如此反復循環。純化水系統采用臭氧進行定期滅菌。以純化水作為水源，經多效蒸餾水機制備后進入注射用水貯罐，再經注射用水泵循環并途徑0.22u微孔過濾器后送至車間各用水點，整個注射用水管路為一密閉循環系統，并使水溫保持在70以上循環使用。整個系統采用蒸汽滅菌。 九 生產制度年工作日：250天工作時間：8小時生產班次：輪班生產生產方式：間歇式生產十 物料計算1 基礎數據年生產量： 5000萬支 年工作日： 250天日生產量： 20萬支規 格： 1ml：100mg成 品 率： 90.0%有效工作時間：14小時2 物料計算卡介苗注射劑的物料計

10、算見圖3。 原輔料 2186g濃 配 100L脫碳過濾 100L稀 配 210L精 濾 210L灌 封20.26萬支滅菌檢漏20.22萬支燈 檢20.18萬支印字包裝20.12萬支包裝入箱20.08萬支入 庫2000箱加注射用水至100L加注射用水至210L安瓿瓶20.3萬支洗 烘20.3萬支損失400支加適量活性炭損失2L損失1L損失400支損失400支損失600支損失400支 圖3卡介苗的物料計算示意圖投料量可按下式計算：原料實際用量= 原料理論用量×成品標示量的百分數/原料實際含量原料藥用量見表2。表2 原料藥用量原料藥名理論用量原料實際含量%成品標示量%實際用量 卡介苗200

11、099.9%100%2186十一 主要工藝設備選型1 選型原則為提高產品質量，節約投資并符合GMP要求，工藝設備選用國內外成熟、可靠的設備，使建成后車間的生產達到國內先進水平。凡接觸物料的設備、容器和管件均選用優質不銹鋼材料。2 主要設備選型（1） 濃配罐根據物料計算，濃配液體積為100L，取裝料系數為0.75，擬選用生產能力為150 L /臺的配液罐： n=100÷（0.75*150）=0.89（臺）所以選一臺150L帶攪拌帶夾套的濃配罐即可滿足生產需要。（2） 稀配罐根據物料計算，稀配液體積為210L，取裝料系數為0.75，擬選用生產能力為300 L /臺的配液罐： n=210&

12、#247;（0.75*300）=0.93（臺）所以選一臺300L帶攪拌帶夾套的稀配罐即可滿足生產需要。（3） 安瓿洗灌封聯動機組根據物料計算，每天生產量為20萬支，每天有效工作時間為14h，選XHGF1/20型安瓿洗灌封聯動機組，其生產能力為1.6萬支/h（5ml），則需臺數n=20÷（1.6×14）=0.89（臺）所以選一臺安瓿洗灌封聯動機組，即可滿足生產需要。（4） 蒸汽式安瓿檢漏滅菌柜 根據物料計算，每天生產量為20萬支，每天有效工作時間為14h，選AQS1.2S型蒸汽式安瓿檢漏滅菌柜，其生產能力為42000支/次，所以選一臺即可滿足生產需要。 （5） 安瓿印字包裝機

13、 根據物料計算，每天生產量為20萬支，每天有效工作時間為14h，選用的YBX型安瓿印字包裝機，其生產能力為2萬支/時，則需臺數n=20÷（2×14）=0.71（臺）所以選一臺即可滿足生產需要。3 工藝設備一覽表工藝設備見表3、表4。表3 制藥純化水制備系統 序號名 稱規格型號產地單位數量備注1原水加壓泵CH820 8t/h 丹麥臺1壓力自動控制2多介質過濾器JCW180/440 2162美國套1自動反沖洗3活性炭過濾器JCF180/440 2162美國套1自動反沖洗4軟水器JWS180/440 2162美國套1自動再生5保安過濾器220*7500 10µ

14、m新寶套1SUS3046第一級反滲透設備流量3t/h新寶套1采用CPA2膜，脫鹽率99.27第一級高壓泵CR5-29丹麥臺1格蘭富不銹鋼多級泵8中間儲水罐1000L 國產套1PE材料9加藥機4.7L/h美國套1帕斯菲達計量泵10第二級反滲透設備流量 2t/h新寶套1采用LFC2帶正電荷反滲透膜11第二級高壓泵CRN5-25丹麥臺1格蘭富不銹鋼多級泵12不銹鋼儲水罐2000L新寶套1316L帶水位開關和呼吸過濾器13純水輸送泵CHI2-30丹麥臺1316L格蘭富泵14微孔過濾器220*500 0.22µm新寶套1316L15紫外線殺菌器2t/h新寶套1316L注：制藥純化水制備系統共6

15、0萬元。表4 設備一覽表設備名稱型號生產能力外型尺寸功率蒸汽耗量原水耗量單價/萬元YBX安瓿印字包裝生產線YBX 20000支/時5200*1000*8002.2 kw_20滾輪式自動燈檢機DJ-10060-120支/分1000*500*12500.1 kw_0.1蒸汽式安瓿檢漏滅菌柜AQS1.2S42000支/次2190*1450* 19004 kw80kg800kg 30濃配液罐金宗/YFP100L100L_0.55 kw_2稀配液罐LP200200L_0.75 kw_3安瓿洗灌封聯動機組XHGF1/2016000支/時11000*1900*240060 kw_960kg/h(純化水)10

16、0列管式多效蒸餾水機LD500/5 500L/時1800*800*2400_105kg/h650kg/h6臥式蒸餾水貯罐_1000L1780(d)/400(h)_4.5GMP離心式衛生泵BAW1-751T/時_0.37 kw_0.2微孔過濾器220*500_0.1自動捆扎機KZA-8060_1420*650*15000.85kw_0.7十二 公用系統消耗1 公用系統參數（1） 工藝用水飲用水溫度：常溫 壓力:0.2-0.3Mpa 水質：符合生活飲用水衛生標準(GB 5749-2006) 純化水溫度：常溫 壓力：0.2-0.3Mpa 電阻率5M/cm水質：符合中國藥典2010年版純化水水質標準

17、注射用水溫度：70以上循環 壓力：0.2-0.3Mpa 內毒素0.25Eu/ml水質：符合中國藥典2010年版注射用水水質標準（2） 配電電源：電源類型為交流電、電壓為380V/220V ，頻率為50HZ用電設備：380V/220V 50HZ 三相（3） 蒸汽溫度：142.9，151 壓力：0.3Mpa，0.4Mpa（4） 壓縮空氣壓力：0.7Mpa 溫度：常溫質量要求：無水、無油、無菌的潔凈壓縮空氣2 公用系統耗量公用系統耗量見表5。表5 公用系統耗量序 號名 稱 規 格 單 位耗 量 備 注 1飲用水GB 5749-2006 L/日 9100 2 蒸 汽0.4Mpa kg 600小時最大3

18、 電380v/220v 50HZ KW 240安裝容量4 注射用水內毒素0.25Eu/ml L/日 12005 純化水5M/cmL/日 50006 液化石油氣 m3 527 氮氣 m3 52 8 壓縮空氣 0.7Mpa m3 /min 6十三 生產分析控制1 水針質量控制要點水針質量控制要點見表6。表6 水針質量控制要點工 序 質量控制點質量控制項目頻 次制 水 純水電 導 率 1次/2h中國藥典全項1次/周 注射用水pH、氯化物、銨鹽1次/2h中國藥典全項1次/周安瓿沖洗和干燥 過濾后純水澄 明 度定時/班過濾后注射用水澄 明 度定時/班 洗凈后安瓿清 潔 度定時/班 烘干后安瓿清潔與干燥程

19、度、存放時間定時/班配液和過濾藥 液批號劃分與編制、主藥含量、pH、澄明度、色澤每 批 微孔濾膜起 泡 點 每 張灌 封 烘干安瓿清 潔 度隨時/班藥 液色 澤隨時/班澄 明 度定時/班 封 口長度、外觀隨時/班灌封后半成品藥液裝量、澄明度定時/班滅 菌 滅菌柜標志、裝量、排列層次、溫度、時間、記錄、真空度每 鍋滅菌后半成品外觀清潔度、標志、存放區每 鍋燈 檢 燈檢品抽查澄明度定時/班每盤標志、燈檢者代號、存放區隨時/班包 裝在包裝品每盤標志、燈檢者代號每 盤 印 字內容、字跡隨時/班 裝 盒數量、說明書、標簽隨時/班 標 簽內容、數量、使用記錄每 批 裝 箱數量、裝箱量、印刷內容每 箱2 概

20、述 質檢室、中心化驗室主要負責原輔料和半成品、成品的理化分析及衛生學檢驗。3 分析項目（1） 原材料分析 按廠標、國標及中國藥典標準進行分析。 （2） 成品及半成品的分析 PH、有效成份含量、細菌、霉菌、大腸桿菌、鈣鹽、熱原、重金屬等的檢查。（3） 水質分析對飲用水、純化水、注射用水進行PH值、電導率、內毒素及細菌、霉菌、大腸桿菌衛生學檢查。（4） 環境分析對十萬級和萬級潔凈區域定期進行各項衛生檢查和環境控制，每天需測定一次溫濕度。十萬級潔凈區域每月測定1-2次含菌濃度，每季測定一次含塵濃度。萬級潔凈區域每日測定一次含菌濃度，每日測定一次含塵濃度。十四 車間布置1 布置原則本工程根據醫藥工業潔

21、凈廠房設計規范（2008年）的要求以及本廠的具體要求確定此原則：工藝流程布局應符合生產工藝流程及空氣潔凈度等級的要求，并應根據工藝設備安裝和維修、管線布置、氣流流型以及凈化空調系統等各種技術措施的要求綜合確定；車間內人流、物流走向盡量避免交叉；并力求做到人物流途徑最短；車間內動力輔助設施合理布局盡量靠近生產使用點；生產輔助用室的布置和空氣潔凈度等級應符合要求。2 車間布置 本小容量注射劑生產車間為長方形單層輕鋼廠房，長為50m，寬為40m，總建筑面積為2000m2；劃分為三個生產區域,分別為萬級潔凈區、十萬級潔凈區和一般生產區。一般生產區中設立了男女第一更衣室、辦公室、值班室、注射用水房、純化水房、配電房、空調房、工具清洗和存放間、針劑滅菌間、燈檢間、針劑暫存間、印字包裝間、不合格品合成品存放間、安瓿暫存間、包裝材料暫存間；十萬級潔凈區中設立了男女第二更衣室、洗手消毒間、洗衣和整衣房、工具清洗和存放間、潔具存放間、原料儲存和稱量間、質檢室、濃配房、配碳室、安瓿洗烘間；萬級