1、淺論面神經缺損修復的進展         【摘要】  面神經因其解剖結構易受到各種因素影響而缺損。其傳統修復方法是以自體神經移植修復，雖然其效果較好，但因其來源而受限。目前，研究者們已經找到一些不同的材料來橋接修復面神經缺損，如同種異體神經、人工神經等，但這些修復方法仍有其自身的局限性，有待進一步研究和探討。本文是對周圍性面神經缺損的各種修復方法的研究進展作一總結。 【關鍵詞】  面神經缺損 神經移植 自體神經 同種異體神經 人工材料Abstract: Because of its anatom

2、ic structure, the facial nerve can be easily affected by different kinds of factors, which will cause defect of the facial nerve. The traditional method of repairing the facial nerve defect is by way of autologous nerve transplantation repairing, whose effect is comparatively good. However, this met

3、hod is limited due to the sources of autologous nerve. At present, the researchers have found many different materials for bridging and repairing the facial nerve defect, such as allogeneic nerve and artificial nerve, ect. However, these methods still have their limitations and need further study an

4、d approachThis article is a summary of research progress about the different repairing methods of peripheral facial nerve defect.    Key words：facial nerve defect; nerve transplantation; autologous nerve；allogeneic never;artificial material面神經是含有運動神經纖維和感覺神經纖維的混合神經，并以運動功能為主。它由顱內發出后經內聽道、顳骨，出

5、莖乳孔并穿過腮腺，最后支配所有面部表情肌，因而是人體內走行路線最為曲折且穿經骨管最長的一條顱神經，因而易受到各種因素影響而缺損。其缺損后立即直接縫合神經的斷端是最好的修復方法。但由于外傷、醫源性損傷等原因致一段神經缺失時,則必須采用神經橋接移植手術和其他特殊手段來加以修復。傳統的方法是用自體神經橋接移植術,常能取得較好的效果。但自體神經移植來源一般較困難,因而限制了這種術式的廣泛應用。目前，學者們通過不斷的探索,找到了一些不同的橋接物(神經纖維組織橋接物、非神經纖維組織橋接物、人工合成材料)來完成1-3上述缺損的修復。本文就其進展作一簡單綜述。   1  自體神經

6、移植術   自體神經移植是各種面神經損傷修復術中效果最好的治療方法，人們發掘了許多面神經移植的供體，臨床應用也取得了較滿意的結果。常用的神經移植供體有：耳大神經、低位頸皮神經、頸橫神經、腓腸神經等。在眾多的神經移植體中，有學者認為采用同側耳大神經移植有手術在同一切口，取材方便，神經直徑相近等優點，因而最好。研究證實，血管化神經移植較單純的神經移植更優越，因為豐富的血供能給再生神經纖維提供優良的生長環境，利于親和因子的逆向擴散及生物活性的維持，能顯著提高軸漿運輸的速度，進而提高神經纖維再生的速度。相反，缺乏血供可能導致再生神經干中心性或節段性壞死。自體神經移植術的缺點在于移植

7、體的來源較困難,并有供區神經瘤形成和運動、感覺障礙等并發癥,所以不是最理想的橋接移植方法。   2  同種異體神經修復   為彌補自體神經移植來源有限和給患者造成新的損傷的不足，人們開始應用異體神經和異種神經移植修復周圍神經缺損。但單純應用異體神經或異種神經進行神經移植會因為免疫排斥反應而導致移植體結構破壞，基底膜管塌陷、纖維化，使得再生軸突無法通過而致移植失敗。因此，要解決上述問題，有必要先確定神經纖維中各成分的抗原性，明確引起免疫排斥反應的主要因素，這方面目前尚存爭議。大多數學者認為神經纖維組織的抗原性主要存在于活性雪旺細胞，該細胞具有抗原

8、遞呈功能，通過產生TNF-、IL-I、IL-12、IFN-Y等細胞因子而激發免疫排斥反應4。研究者嘗試采用冷凍、凍干、放療、乙醇浸泡、預潰變、化學消化等方法來降低供體神經的抗原性，但沒有發現一種十分理想的方法。有學者采用冷凍法來保存異體周圍神經后，雪旺細胞仍可保留活性，而細胞間粘附分子1(ICAM1)和主要組織相容復合體II(MHCII)表達明顯降低，周圍神經組織的抗原性亦明顯降低，因而認為來源于雪旺細胞的ICAM1和MHCII是周圍神經移植體的主要抗原物質，在移植排斥反應中起主要作用，冷凍法通過降低ICAM1和MHCII的表達來降低神經移植體的抗原性5。研究表明，在不用免疫抑制劑的情況下，超

9、低溫凍存的同種異體神經修復神經缺損的效果明顯優于新鮮的同種異體神經，但不及自體神經移植6，而經預潰變處理的周圍神經組織抗原性無明顯降低，凍干法和大劑量放療雖能降低抗原性，但因對移植體結構損害大，神經再生差7。用70%乙醇浸泡異體神經組織8 小時，可滅活移植體中的高抗原性的細胞成分，而神經基底膜管完整無損，為再生軸突提供了定向通道，神經再生和功能恢復良好8。應用胎兒同種異體神經移植已有成功的報道。研究認為，胎兒缺乏成熟的免疫機制，異體胎兒周圍神經組織只產生輕度免疫反應，能夠存活并產生與自體神經移植相似的結果9。近來有研究應用化學消化劑處理同種異體神經及異種神經，清除雪旺細胞、髓鞘及崩解碎片，保留

10、神經基膜，形成去細胞神經基膜支架，行去細胞神經移植，從而極大地降低了移植體的抗原性和排斥反應，獲得了與自體神經移植相似的結果10-13。這種去細胞神經移植可為神經再生中的細胞成分、粘附分子、或生長因子提供適宜的支架結構，支持軸突再生和功能支配，修復2 cm或更長距離的缺損12241-248。應用免疫抑制劑抑制宿主對移植體的排斥反應，可使異體或異種神經移植體的活性雪旺細胞數增多，纖維細胞數減少，促進軸突再生14，宿主雪旺細胞亦可遷移入異體神經移植體，誘導軸突再生，并在再生軸突外形成髓鞘14。近來有研究發現，異體移植修復短距離神經缺損(78 mm)，宿主的免疫排斥反應不足以阻止神經再生15。異體或

11、異種神經移植法雖然取得了一定的效果，但這類研究仍處于動物實驗的研究階段，尚難以應用于臨床。   3  面神經與其他顱神經吻合術   對于面神經損傷位置較高，如顱內損傷或乳突區病變累及面神經，而面神經遠段良好的患者，可采取面神經遠側端與其他鄰近顱神經相吻合。Drobnik 1896 年最早應用副面神經吻合治療面癱 ,以后陸續有采用膈神經、舌咽神經、舌下神經的神經轉移術。但總的來說，此類手術由于在神經吻合術后,面部肌肉運動是與顱神經原支配肌肉的運動相伴隨的,而且是一種粗大的、混合的、大塊性質的運動,與患者內心所想要表達的情感不一致，所以現在已較少應

12、用。跨面神經移植術是由Scaramella 1970 年首先報道,是使用長段的神經移植，一端與健側面神經分支的中樞端縫合，移植神經經皮下隧道到達患側，使移植神經另一端與患側面神經的遠心端吻合在一起，通過面神經軸突再生恢復患側表情肌功能。通常可供移植的神經最常用的是腓腸神經16、前臂內、外側皮神經17，另外還有橈神經、股內、外側皮神經、耳大神經和頸叢的皮支等。切取神經的長度比實際缺損長15%左右，術中應徹底切除兩斷端及周圍的瘢痕組織，以造成具有良好血供的局部組織床，確保移植神經的成活。跨面神經移植術的優點在于：患側表情肌接受來自健側的再造神經纖維支配，與健側表情肌連動，面部表情比較自然，患側表情

13、肌的運動與健側協調，表情有整體性，而且手術不造成其他功能障礙。但本術式不適用于面部表情肌明顯萎縮的陳舊性面癱患者18。   4  人工神經修復   人工神經是運用組織工程學的基本原理和方法，根據神經再生的生物學特性，以具有良好生物相容性的載體物質與有活性細胞(schwann細胞等)結合而成的具有特定三維結構和生物活性的復合體，用于橋接神經斷端，達到引導和促進神經再生的目的。目前，人工神經的種類包括4.1  自體非神經組織   自體非神經纖維組織橋接物來源廣泛,動脈、靜脈、羊膜管、肌鍵管、筋膜管、硬脊膜、骨骼肌等橋接

14、物都被使用來作替代物，使用這些生物移植體的主要理論依據是它們都含有基底膜，與Schwann細胞底膜相似，為Schwann細胞遷入提供了有利環境，而Schwann細胞的遷入是軸突長入移植體的先決條件;同時基底膜中內含粘連蛋白、纖維連結蛋白和膠原，這些成分也都能促進軸突生長。目前此類研究以靜脈和肌肉研究較多。自體靜脈橋接支架的優點是:數量豐富,易于取材,供區損害小,壁薄營養物質易滲透,也利于神經趨化物質發揮作用。其組織結構與神經外膜相似，血管內皮細胞基底膜又似神經基底膜,神經斷端與靜脈套接能避免疤痕侵入,有利于神經再生。L iang19認為自體靜脈橋接物對3 cm的周圍神經缺損能起到有效的管道作用

15、,并以此作為調節神經再生的細胞和分子環境的通道,引導神經再生纖維的生長。White等20研究結果顯示:靜脈橋接物橋接周圍神經效果不及自體神經移植而優于肌肉、肌鍵及硅橡膠。但由于單純靜脈橋接物缺乏促神經再生的活性因子,橋接較長的缺損時易于塌陷,有學者在靜脈管內用填塞少量骨骼肌纖維的方法來避免管壁的塌陷。一些學者嘗試用自體靜脈復合神經膜細胞來修復長達6 cm 的外周神經的缺損，獲得成功。骨骼肌的基底膜亦在組織學上類似周圍神經，可為再生神經提供有效的接觸引導。去除肌漿的肌纖維基底膜對軸突生長和運動終板再生有明顯的促進作用。骨骼肌的取材部位廣泛、規格隨意，且局部的切取并不會造成骨骼肌功能上的明顯損害。

16、用來修復神經缺損的凍融肌制作簡單，將采集的骨骼肌用鋁箔包裹，置于液氮冰凍，達熱平衡后取出，室溫下無菌生理鹽水中解凍，修整至所需大小，即可用于移植。吻合技術簡單，且凍融肌為變性組織，勿需考慮血供，對吻合床血運要求不高。因此，在難以獲取合適的供體神經以及行面神經顱內段修復時，其優越性更為突出。隨著技術的進一步完善，凍融肌自體移植修復面神經缺損的長度已經超越5 cm 限制。盡管如此，但我們也要清醒的認識到，單純的變性骨胳肌橋接物尚有血循環不良、易形成瘢痕、缺乏生物活性因子和雪旺氏細胞、再生神經中心或節段易壞死等問題需要解決。4.2  非生物降解材料   硅膠作為最早用于

17、人體的人工合成材料，在周圍神經損傷修復上也較早地引起人們的關注。20世紀80年代，Lundborg采用硅膠管進行神經損傷修復研究使通過導管誘導神經修復得到日益廣泛的關注。研究表明，效果神經生長導管誘導要明顯好于無誘導神經修復。由于硅膠具有生物惰性，植入體內異物反應較小;作為高分子材料，硅膠管又具有良好的管彈性，不會出現管壁塌陷，且可以模塑制成任何特定的形狀。但因其不可降解，同時不能與外界進行物質交換，神經在管內生長容易出現神經纖維化、慢性神經壓迫等并發癥，所以需要二次手術取出導管。         4.3 

18、; 生物可降解材料   用生物可降解材料制成的導管可在體內降解，這些材料具有良好的生物相容性，來源廣泛，成型工藝方便，且無需二次手術取出;同時能避免使用非生物降解導管時可能出現的神經壓迫等問題，因而受到越來越多的關注。人工合成可吸收材料的種類繁多，主要有幾丁質、膠原、聚乳酸、聚乙交酯、聚乙交酯丙交酯等。一些學者采用神經生長因子幾丁質管修復兔面神經缺損，發現其可為面神經缺損提供良好的修復環境21。有學者采用聚乙交酯丙交酯制成神經導管，甲殼素涂層后在導管內預置入引導纖維，用該支架材料橋接大鼠14mm的坐骨神經缺損，術后4 周觀察導管中有新生軸索通過，效果優于自體神經移植22。研

19、究發現，當兩斷端的直接吻合不可能或吻合有張力時，面神經導管對缺損小于3 cm 的面神經損傷的重建是有用的。該方法的局限性為：（1）僅能用于修復小于3 cm 的缺損；（2）價格昂貴；（3）機體可能不耐受；（4）不適合修復面神經近心端的損害。5  神經干細胞修復   干細胞是指自我更新和多向分化潛能的細胞，對各種變性病變和器官損害有潛在的治療價值，其主要特征為:缺乏神經系統分化的標志，能自我更新，具有分化為神經元、少突膠細胞和星形膠質細胞的多分化潛能。神經干細胞所具有的這些特征是其應用于中樞神經系統疾病治療的理論基礎。其次，神經干細胞是未分化的原始細胞，不表達成熟的細

20、胞抗原，具有低免疫原性。在異體移植后少受宿主的排斥，有助于其長期存活，因而成為基因治療的理想載體。研究表明，轉染治療基因的神經干細胞移入體內后穩定存活并表達基因產物，從而達到治療目的。神經干細胞與宿主神經組織有良好的融合能力，確保神經干細胞長期存活。研究發現腦室內移植的神經干細胞可以通過血腦屏障，遷徙至腦實質中并與宿主細胞在形態結構和功能上形成良好的整合。此外，移植后的神經干細胞受病變部位神經源性信號的影響，具有向病變部位遷移的能力，從而達到結構和功能修復目的。由于神經干細胞具有以上特征，人們推測神經千細胞不僅可以治療多種中樞神經系統疾病，而且有望用于治療周圍神經系統疾病。最近國內郭寶鳳等23

21、用豚鼠海馬神經干細胞修復兔面神經缺損，術后12 周,進行神經電生理檢查、BrdU和S100免疫組織化學染色和組織學觀察，結果治療組神經肌肉動作電位的潛伏期明顯短于對照組 ,而波幅明顯高于對照組 。治療組有大量BrdU陽性細胞,且部分陽性細胞同時呈現S100雙標陽性。對照組未見BrdU陽性細胞。治療組再生有髓神經纖維數量、直徑和髓鞘厚度與對照組相比明顯增加。此表明神經干細胞能明顯提高面神經損傷后修復效果,可作為種子細胞應用于外周神經組織工程。   綜上所述，目前人們在周圍神經缺損修復的研究領域已經取得了許多令人鼓舞的成果。但由于面神經成分和解剖的特殊性，將這些新的技術與材料應

22、用于臨床神經修復的研究尚不多見。為了提高面神經缺損的功能恢復率，我們還有很多工作需要進行。希望隨著醫學、生物學、工程學等等學科的進一步發展和對神經再生機制的深入研究，我們能夠在神經缺損修復方面取得更大的突破。【參考文獻】  1 Devauchelle B, Badet L, Lengele B, et al. First human face allograft: early reportJ. Lancet, 2006, 368 (9531) 203-209.2 Takushima A, Harii K, Asato H, et al. Neurovascular free -mus

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