1、 BNP與心力衰竭鈉尿肽系統鈉尿肽（natriuretic peptide，NP）家族包含四種激素，A、B、C和D，它們都有一個由17個氨基酸的二硫環狀結構（圖14.1）。在心力衰竭中起到反調節作用，通過利鈉、利尿和舒張血管的作用來調節心血管的平衡。第一個被發現的鈉尿肽是心房鈉尿肽（AVP），早期試驗發現當心房舒張時可引發利鈉作用，利用電子顯微鏡可以發現心房中存在分泌型顆粒。當Bold及同事將心房細胞提取物注入大鼠后發現了利鈉和血管舒張，證明了其重要性，這種分泌顆粒的產物就被命名為心房鈉尿肽。1988年發現了B型鈉尿肽（BNP），首次從豬腦中分離出來，所以也被稱為腦鈉肽。有活性的BNP包括32

2、個氨基酸，由左心室分泌，心室壓力、心室容積和心臟負荷是其釋放的主要刺激因素。其他刺激因素包括缺血、內皮素和生長因子TGF。圖14.2展示了ANP和BNP的主要作用，包括利鈉，舒張血管、抗增殖，抑制交感系統和腎素-血管緊張素系統活性，而在HF中兩者是處于過度激活狀態的。另外兩種鈉尿肽是C型鈉尿肽（CNP）和D型鈉尿肽（DNP）。CNP主要存在于中樞神經系統和血管內皮中。CNP利鈉利尿作用有限，但是有強力的舒血管作用。DNP是最初是由Green Mamba(一種眼鏡蛇)的毒液中分離出來的，可以強力舒張從機體分離預收縮的嚙齒類動物的動脈和犬的冠狀動脈1。編碼ANP和BNP的基因位于1號染色體的短臂上

3、。BNP基因是一種快反應基因，當受到刺激后即可重新合成。相反，ANP一般儲存在分泌顆粒中，當左心房壓力增加時便釋放到循環系統中。圖14.3是BNP的分子結構。前BNP原是BNP的最初形式，后轉變成BNP原，再在弗林蛋白酶的作用下裂解成為32個氨基酸有活性的BNP和76個氨基酸無活性的NT-proBNP，以1:1比例產生。當左心室灌注壓和室壁壓力升高時，心室中的肌細胞和成纖維細胞便會合成BNP原。鈉尿肽通過與三種不同的受體A、B、C結合發揮作用，在腎臟、血管內皮、腎上腺、中樞神經系統和心臟中均存在它們的受體。當鈉尿肽與受體A和B結合相互作用是可以引起細胞內cGMP的產生。其產生的正性舒張功能推測

4、與促進鈣離子進入肌細胞內相關。CNP通過與B型受體結合發揮作用，無利鈉利尿作用，有舒張血管的作用，并起到促進血管生長的作用。鈉尿肽通過兩種機制從機體循環中清除。第一種是通過受體介導的內吞作用和溶酶體降解途徑，另外一種是通過神經內肽酶的降解作用（圖14.4）。有活性的多肽的半衰期較無活性的N-末端鈦段短，也就是說BNP的半衰期是20分鐘，而NT-proBNP的半衰期可達60-120分鐘。血漿中BNP的濃度受心血管病理之外的其他多種因素影響。女性較男性高，在脂肪組織中偏低，隨著年齡增長會升高，可能與進行性神經元丟失相關。當心臟結構或功能異常，或腎臟功能不良時會使循環中ANP及BNP水平升高。測定血

5、漿中NP濃度的意義對于臨床主要存在以下四個方面：診斷、無癥狀心臟功能障礙的篩查、HF的預后評估及治療監測。圖14.1圖14.3診斷我們已經得知HF病人的鈉尿肽血漿濃度升高，更重要的是，在無癥狀性左心收縮功能障礙（即HF前期）的病人中鈉尿肽的血漿濃度也會升高。HF患者無論心室收縮功能正常與否，鈉尿肽的濃度都會升高。在心梗后左心功能不良的患者鈉尿肽濃度也會升高。考慮到鈉尿肽對診斷HF的幫助，我們則需要評估一下這項診斷方式的靈敏性和特異性。急性心衰Davis等首次報道了BNP在事故或急診室中辨別呼吸困難是由HF還是慢性阻塞性肺部疾病引起方面的價值。BNP濃度大于或等于22pg/mL時，診斷HF的發生

6、的靈敏度為93%，特異度為90%。美國一些大型研究也證明了此點，BNP診斷呼吸困難是由HF引起的ROC曲線的曲線下面積AUC達0.97。因此BNP對診斷HF的準確度及區分急性呼吸困難的病因的準確度是比較高的。初級護理和門診病人的慢性心衰Cowie等證實了鈉尿肽在診斷急性HF病例的價值。金標準是三位心臟病專家小組對于臨床和超聲心動圖的信息的概述。BNP在診斷HF中準確率最高，超過ANP和N-ANP。當BNP濃度大于或等于22pg/mL時診斷HF的靈敏度是97%，特異度是84%，真陽性率為70%，真陰性率為97%。另有研究表明，ANP可在一定程度上反映患者早期舒張功能減退11。有趣的是，在這項研究

7、中發現用BNP來檢測HF比用胸部X射線方法發現心胸比例增高要更有效。最近這項工作的結果也通過英國一項多中心試驗得到進一步證實，該試驗發現BNP和NT-pro-BNP在排除初級護理中預測到有心衰的病人方面的準確度差不多2。但是BNP單獨預測收縮功能異常或舒張功能異常的能力不及超聲心動圖，因此只分析左心室功能異常時，BNP不能區分是舒張功能還是收縮功能障礙12。心梗后Struther的小組首次證實了BNP濃度升高較ANP、各種臨床評分系統和超聲心動圖更能準確的檢測到心梗后病人左心室射血分數低于40%。Richards等隨后比較了鈉尿肽的不同形式對診斷心梗后HF的價值。結果發現BNP和NT-proB

8、NP在診斷的靈敏度和真陰性率方面較ANP高。BNP單獨診斷HF的準確率也比較高，靈敏度85%和真陰性率93%。早期研究多采用放射免疫測定法，而現在則采用更加人性化的方式，即用ELISA方法檢測BNP和NT-proBNP，臨床上也具備即時檢驗BNP的條件。兩種最常見的濃度測定（BNP和NT-proBNP）標準見于表14.1。大量研究都證實BNP較ANP在檢測HF方面更具有優越性，但是，最近也由研究發現pro-ANP分子鏈的中間區域與BNP具有類似的檢測準確度3。鈉尿肽在診斷方面的顯著特征是它們的真陰性率較高，也就是說，如果NP濃度偏低，則排出HF或左心功能障礙的可能性就越大。而NP濃度升高則需要

9、進一步檢測心腎功能來確診HF。有關鈉尿肽的診斷應用已經應用于臨床，并列入歐洲和美國臨床指南4。圖14.4圖14.5篩查有關鈉尿肽用于篩查無癥狀性疾病的研究還比較少。鈉尿肽用來篩查可治療階段的HF和無癥狀LVSD的依據是什么呢？首條證據來自于北格拉斯哥的MONICA研究，2000名年齡在25-74的男女進行了超聲心動圖檢測，當LVEF小于或等于30%時定義為LVSD，這部分人占3.1%，其中1.4%為無癥狀性LVSD。BNP的AUC為0.884，較N-ANP高。此研究中采用半島放射免疫分析法合并BNP濃度大于17.9pg/mL。對于全人口采用這種方式篩查是不經濟的，但是對于有此類疾病傾向的人群進

10、行篩查是有意義的，如年齡大于55歲并有缺血性疾病表現的人群，AUC可達0.88。這與其他已確定的篩查方法相比還是比較好的，如用PSA篩查前列腺癌（AUC 0.92），用胸透篩查肺癌（AUC 0.85），用宮頸細胞學檢測篩查宮頸癌（AUC 0.70）。最近美國一項研究對奧姆斯特德市的人口（1869人，年齡>45歲）進行了無癥狀性LVSD篩查，采用了更先進快捷的方式來檢測BNP和NT-proBNP的濃度，LVEF小于或等于40%為陽性，結果與以前的研究類似，而且BNP和NT-proBNP的篩查率差不多5。而且這項研究對于一些老年個體或女性個體也非常有效，因為鈉尿肽是隨著年齡升高的，女性也較男

11、性濃度高，本身就限制了篩查工具的使用。濃度點采用的是BNP大于或等于66 pg/mL，NT-proBNP大于或等于228 pg/mL。而且試驗證實對于收縮或舒張功能的測定可采用同一標準。Hobbs等對英國人口中兩種鈉尿肽的檢測進行了比較，結果差不多。在一般人群中，也可采用檢測BNP的方式排除左心功能障礙，AUC大于0.85，真陰性率大于0.90。關于是單獨應用BNP檢測還是合并ECG檢測來作為篩查工具還存在爭議。很多對于普通人群的篩查或檢測HF的研究中都發現ECG對于LVSD的篩查并無任何幫助。但是，最近Ng等人針對1360名45-80歲的人口進行了調查，發現如果存在缺血性疾病病史或ECG出現

12、異常的，可以將篩查LVSD的數目從單獨應用BNP的44人降低到7人。Hedberg等也采用BNP、ECG或BNP&ECG的篩查方式對407名75歲以上人群進行了篩查，發現兩者合用對于排除左心功能障礙能有效。ECG單用假陽性率更低，所以對于ECG異常的時候再檢測一下BNP濃度更加有意義。但是在真正臨床上，確定ECG真正正常會有點難度，所以多采用BNP濃度測定作為篩查第一步。大多數研究中檢測BNP多是檢測的血漿濃度，最近一項研究發現尿N-BNP檢測的AUC與血漿N-BNP檢測類似，所以將BNP的血漿濃度檢測與尿濃度檢測結合起來可提高檢測準確性，但是還需要進一步研究尿濃度檢測是否可代替血濃度

13、檢測。對于BNP檢測篩查無癥狀性LVSD的研究結果多為陽性，但是不能一概而論。在Framingham隊列研究中，左心功能不全的AUC男性只有0.76，女性只有0.56。對于收縮功能障礙（LVEF小于或等于40%，節段縮短率小于22%）AUC男性為0.79，女性為0.85。值得指出的，在該研究中對于LVEF的測定更加精準，采用的是Simpson的雙平面原則，而其它研究沒有，所以得出的結果更有利。在篩查中一項不得不考慮的因素就是篩查手段是否經濟。在北格拉斯哥的MONICA前瞻性研究中，Nielsen等報道篩查高危人群（有高血壓和/或ECG異常的人群）可以降低篩查LVSD的成本達26%（成本比例BN

14、P：超聲心動圖為1:20）。Heidenreich也再對總人口采用BNP檢測和超聲心動圖方法篩查LVSD的meta分析中也提到到了此事，指出當人群中LVSD發病率大于1%時，BNP檢測之后再進行超聲心動圖檢查是劃算的。綜上，我們可以得知BNP可以被檢測且準確度高，可以檢測總人口或高危人群中的無癥狀性左心功能障礙。但問題是為什么我們不采用這種篩查方法呢。原因諸多，首先是成本問題，很多醫療系統只檢測和治療很明顯的心力衰竭，根本不在意無癥狀階段。其次我們沒有足夠的關于篩查無癥狀性LVSD的信息知識，BNP的篩查濃度及年齡、性別等都需要確定。此外，在篩查過程中可能會將其他疾病列入陽性組，因為BNP并不

15、是心臟病和腎損害的特異性標記物。但是，BNP作為一個標記物的價值在于我們可以發現更多的異常。也許我們不做此項檢查的主要原因是我們不認為篩查會改善患者的最終結果。預后大量數據都表明鈉尿肽是良好的HF預測標志物，而且大量研究也證實了鈉尿肽是各個等級HF預后不良的獨立預測因子，從無癥狀性左心功能不良到NYHA等級IV級的HF。事實上，鈉尿肽與我們過去采用的各種檢測方法（包括NYHA等級、LEVF、氧氣流量峰值、血清鈉離子濃度、QRS時長、血漿兒茶酚胺和內皮素濃度）相比，是迄今我們獲得的最好的獨立預測標記物。鈉尿肽除了可以預測HF的死亡率之外，還可以有效的預測突發性心源性死亡。在Berger等對452

16、位有LVSD的病人做的一項研究中發現，BNP濃度高于中位值是唯一的獨立預測突發性心源性死亡的指標。鈉尿肽的預測作用也可以用來考慮病人是否可以做心臟移植術，最近一項研究發現NT-proBNP濃度高于中位值是可以預測這些病人死亡率的獨立指標（圖14.6）。我們如何將試驗得到的各項信息應用于臨床還不清楚。我們是否應該應用一條預測指標，還是BNP和NT-proBNP的濃度檢測也作為評估預后的臨床評分標準，這些都不確定。關于鈉尿肽的濃度對于CHF病人的再入院率的影響也進行了相關研究，最近，OPTIMIZE-HF 研究就觀察了從225所醫院中出院的3萬多名CHF患者，這些患者的住院時間小于4天，30天后的

17、再入院率達到了21.3%，研究發現如果在出院后1周內進行臨床相關隨訪可降低30天內再入院率，首要的隨訪指標即為血BNP濃度250pg/ml13。之前也有類似報道，出院病人如果6個月隨訪期內BNP濃度升高提示著預后不好（死亡或再入院）1415。圖14.7治療監測從鈉尿肽可以評估預后推出了其檢測病人治療情況的觀點可以從三個方面進行考慮。第一，通過BNP濃度測定可以大致上確定病人的危險等級，對于高危病人加強治療。第二，BNP濃度測定可以幫助以失代償性HF入院的病人確定出院準備服務。第三，通過對一個個體不斷的測定BNP，可以協助下臨床治療方案，包括治療滴定。從急性HF的研究中得到的信息可以幫助確定單次

18、測定或連續測定BNP的價值。Cheng等對72個以失代償性HF入院的病人進行了試驗，發現臨床死亡終點或因心衰重新入院的病人一般在檢測期間其BNP濃度升高。而那些BNP濃度降低的則不存在臨床終點。因此，對于有失代償性HF的病人連續檢測其BNP濃度，觀察是否有下降對臨床是有幫助的。Logeart等對一個推導和驗證隊列的研究發現，檢測BNP濃度是最好的預測失代償性HF再次入院的預測指標，當小于300pg/mL時則再次入院幾率偏低。而且，BNP下降的程度越大，預后越好。所以，當失代償性HF病人，連續檢測BNP濃度且出院BNP濃度低于300pg/mL時對于出院準備服務特別重要。在這種情況下，BNP的連續

19、檢測相對于多普勒超聲心電圖來講更有價值。在慢性心力衰竭中有關BNP連續檢測的數據較少。在Val-HeFT試驗中發現BNP濃度顯著降低的病人死亡率較低。在Cox 比例危險模型中，根據病人的NT-proBNP濃度分為四組，兩個時間點，四個月的時間檢測較單次測定提供了較好的預測信息6。Gardner等發現在慢性HF中，NT-proBNP的濃度高于中位值說明預后不良，隨訪4個月中NT-proBNP濃度升高也說明預后不良7。可以看出，在慢性HF中，連續檢測較單次檢測獲得的信息更好的反映預后。STARS研究中也觀察到，利用監測BNP來調整治療方案可以有效延長患者的壽命16。治療調定在我們采用藥物或裝置來治

20、療HF時，它們對于鈉尿肽濃度存在怎樣的影響呢。利尿劑可以降低鈉尿肽的濃度，而也有報道顯示地高辛可提高鈉尿肽的濃度。有證據表明ACEI類藥物和ARB類藥物均可降低鈉尿肽的濃度。Tsutamoto報道37位有CHF的病人用螺內酯治療4個月后，與安慰劑組相比，顯著降低了鈉尿肽的濃度。但RESOLVD試驗中，用美托洛爾治療24周后，與安慰劑組相比，其鈉尿肽濃度升高，雖然有臨床方面的改善，如左心功能提高、死亡率下降、血管緊張素II和腎素濃度降低。但是在一項非隨機性日本研究中，再次觀察了52名HF患者應用美托洛爾和安慰劑之后其鈉尿肽濃度的變化，結果發現應用美托洛爾可降低ANP和BNP的濃度。最新的研究也表

21、明短期應用-受體阻斷劑可以提高BNP濃度，但長時間應用后，BNP濃度隨后下降，這也與長期應用可逆轉重構的作用是一致的。現在存在兩種推測學說思想。第一種推測腎上腺素受體激動劑在最初通過其負性肌力和負性頻率的作用來提高BNP濃度，隨后藥物對左心室功能的良性作用出現，BNP濃度降低。第二種學說提出藥物對心肌功能的改善作用于其能夠提高鈉尿肽濃度相關。不管受體阻斷劑的作用如何，HF患者應用ACEI、螺內酯和腎上腺素受體激動劑均可降低BNP濃度。心臟的再同步治療也可以降低BNP濃度。問題是我們能否將鈉尿肽濃度作為用藥物或裝置治療HF的判斷點。現在有幾項針對上述問題隨機性研究。Murdoch等將20名心衰病

22、人隨機分成兩組，一組采用常規治療，另外一組采用根據BNP濃度的變化不斷優化治療方案。研究發現采用第二種治療方案可更有效的抑制RAAS系統的活性。Richard小組也采用同樣的方式將69名HF病人隨即分成兩組，發現根據NT-proBNP的改變來調整治療方案的一組6個月內的死亡率和再入院率更低。隨后，幾個規模更大的試驗進行了報道，在STARS-BNP試驗中，病人分為最優臨床治療組和以BNP濃度低于100pg/ml為治療標準的治療組，結果發現第二組中ACEI藥物和腎上腺素受體激動劑的用量更大，在隨訪15個月中臨床死亡終點事件率和入院率也顯著降低2。Battlescarred研究也報道了類似的結果，該研究將364名HF病人（無論有無收縮功能障礙）分為三組：NT-proBNP導向治療組、常規治療組和強化治療組。結果發現激素導向治療組的一年死亡率（9.1%）和強化治療組的一年死亡率（9.1%）顯著低于常規治療組的一年死亡率（18.9%）。