1、論文非甾體類抗炎藥在骨科臨床工作中的應用與思考申請人：劉先玲學科（專業）：藥學指導教師：鄒雅敏2015年1月網絡教育學院畢 業 設 計 (論 文) 任 務 書專業班級 藥學 層次本科 姓名劉先玲 學號 一、畢業設計（論文）題目非甾體類抗炎藥在骨科臨床工作中的應用與思考 二、畢業設計（論文）工作自 年 月 日起至 年 月 日止三、畢業設計（論文）基本要求： 指導教師： 網絡教育學院畢業設計(論文)考核評議書指導教師評語：建議成績： 指導教師簽名： 年 月 日答辯小組意見：負責人簽名 年 月 日答辯小組成員 畢業設計（論文）答辯委員會意見： 負責人簽名： 年 月 日論文題目：非甾體類抗炎藥在骨科臨

2、床工作中的應用與思考學科（專業）：藥學申請人：劉先玲指導教師：鄒雅敏摘要非甾體類抗炎藥是指一大類具有相同的作用機制、非糖皮質激素而具有抗炎,止痛和解熱作用的藥物，由于其起效快、止痛效果好,被稱為抗風濕性疾病的一線藥物，非甾體類抗炎藥，英文名稱NSAIDs。NSAIDs的使用往往強調個體化,一般藥物使用數日后即可生效，對于骨科臨床工作中意義更為重大。NSAIDs是世界上醫師處方量最大一類之一，NSAIDs也是臨床醫生特別是骨科醫生應用最多的藥物之一，臨床上主要用于減輕或控制由非感染類炎癥所致的疼痛。手術后疼痛、關節或軟組織的損傷性疼痛等。 對NSAIDs的認識道路應該與其他藥物一樣，從理論到臨床

3、都是一個漸進的過程。眾所周知，幾乎任何藥物都存在或多或少的不良反應，有的甚至是致命的，無論對于患者還是臨床醫生來說，都需要正確的、客觀的來評價它。隨著現代社會科學技術的發展，如何正確的指導患者，如何觀察與分析評價NSAIDs的風險與利益，應該是未來工作中的重點與難點。國內由于多種類或者單種藥物大劑量的使用，導致出現多種不同的不良反應，我國有關NSAIDs的不良反應病例報告和文獻資源中，涉及消化系統、心血管系統、血液系統、中樞神經系統等多方面的不良反應，隨著NSAIDs使用的增多，這類藥物的安全使用問題也越來越受到臨床醫師、藥師、患者、社會和政府的關注。近年來國內為減少NSAIDs的不良反應特別

4、進行了藥物劑型的更改，藥物應用方式及藥物濃度的調整，趨利除害，發揮非甾體類藥物的最大功效。越來越多的藥學專業工作者重視起此類問題，現就此課題進行相關的思考與調研。關 鍵 詞：NSAIDs 藥理作用 藥物分類 骨折影響 合理用藥論文類型：.調研報告目 錄1 緒論NSAIDs歷程及國內外發展形勢概述11.1 NSAIDs出現及進展21.2 NSAIDs在國外的占比地位31.2 2011-2013年NSAIDs在國內的發展趨勢32 NSAIDs的藥理作用52.1 抗炎作用52.2解熱作用52.3鎮痛作用52.4抗風濕作用63非甾體類藥物的現代分類73.1美國食品醫藥管理局（FDA）分類73.2NSA

5、ID藥物選擇性分類74 NSAIDs在骨科疾病領域的用藥分析94.1 非感染類關節炎94.2 術后鎮痛94.3 頸腰背痛104.4 治療異位骨化105骨科臨床工作中NSAIDs的選擇所帶來的安全性和影響115.1 NSAIDs對腎臟損傷115.2 NSAIDs對心血管安全性影響125.3 NSAIDs防范不良反應的方法126 NSAIDs骨科創傷骨折臨床工作中的思考146.1延遲骨折愈合時間146.2降低骨折愈合強度146.3增加骨折不愈合機率147 結論與展望17致 謝19參考文獻20聲明211.緒論NSAIDs1是臨床醫學工作中重要的抗炎解熱鎮痛類藥物，本文針對骨科臨床工作中部分患者進行調

6、研，合理應用NSAIDs后帶來的益處，不良反應對骨病及骨折的不良影響，越來越多的藥學專業工作者重視起此類問題，觀察國內NSAIDs產業2發展市場，客觀評價NSAIDs的藥物作用，合理應用NSAIDs盡可能避免不良反應的出現，提出預防性建議，保護患者的用藥安全性。1.1 NSAIDs出現及進展公元前400多年，古希臘醫生希波克拉底就已經應用柳樹皮幫助患者緩解疼痛，1763年有報到用楊柳樹皮提取物治療骨關節炎，1860年Hoffman報道，用酚人工合成了乙酰水楊酸，并開始大量生產面世，標志著消炎鎮痛藥由植物藥步入了化學藥物，1875年水楊酸鈉成功用于治療風濕熱，被稱為風濕熱的“克星”。隨后，189

7、8年，德國拜爾公司首先合成了乙酰水楊酸，被德國拜爾公司命名為“阿司匹林”成功上市，開創了NSAIDs發展的先河，開始應用于臨床治療疼痛，關節炎及發熱。非甾體抗炎藥（nonsteroidalantiinflammatorydrugs，NSAIDs）是一類不含有甾體結構的抗炎藥，NSAIDs自阿司匹林于1898年首次合成后，100多年來已有百余種上千個品牌上市，這類藥物包括阿司匹林、對乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、雙氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、羅非昔布、塞來昔布等，該類藥物具有抗炎、抗風濕、止痛、退熱和抗凝血等作用，在臨床上廣泛用于骨關節炎、類風濕性關節炎、多種發熱和各種疼痛癥狀的緩解。目前

8、NSAIDs是全球使用最多的藥物種類之一。全世界大約每天有3000萬人在使用。隨著NSAIDs使用的增多，這類藥物的安全使用問題也越來越受到社會各界的關注。特別是默沙東公司于2004年10月宣布主動從全球市場撤回萬絡（羅非昔布）；最近美國食品藥品監督管理局（FDA）認為NSAIDs存在潛在的心血管和消化道出血風險，要求這些藥品生產廠家在其說明書中提出警示，這使NSAIDs的安全用藥成為目前全球醫藥界的熱點問題。1.2 NSAIDs在國外的占比地位100多年來，NSAIDs被廣泛應用于風濕性疾病和解熱鎮痛，但直到1971年John Vane才闡明：“阿司匹林樣藥物的作用機制是抑制前列腺素（PG）

9、的合成”，而NSAIDs的治療作用及其主要副作用都是阻礙PG形成的結果。1991年，Chman等用分子克隆技術證實了COX有兩種同工酶COX-1和COX-2，1995年國際上許多重要的醫學期刊開始討論COX-1和COX-2。1999年,針對COX異構體理論研制的COX-2抑制劑塞來昔布在美國上市。這是第一個在上市前臨床試驗中被證實其胃腸道安全性與安慰劑相似的NSAIDs。萘丁美酮、美洛昔康對COX-2作用較強,而對COX-1作用較弱,也具有較好的胃腸道安全性。這些都已被多個重要的臨床研究(包括多中心隨機對照試驗和系統回顧的Meta分析)所證實。雙氯芬酸、布洛芬等因具有較強的抗炎鎮痛作用和較佳的

10、綜合安全性,也一直受到臨床醫生的青睞。進入20世紀90年代以來，發達國家的OTC鎮痛藥市場是撲熱息痛、布洛芬和阿司匹林三分天下。美國撲熱息痛的年消費量達3萬3.5萬噸，超過世界總需求量的50%。預計世界年消費量增長率為4%5%，美國為2%。世界阿司匹林的年消費量為5萬噸，約為290億片。在歐洲，占OTC鎮痛藥市場主導地位的也是這3個藥品。在英國和西班牙，布洛芬的銷售超過了撲熱息痛。在生活水平與我國相近的印度，布洛芬已成為最暢銷的解熱鎮痛藥之一，它的銷售額正以每年15%20%的速度增長。萘普生鈉于1993年進入美國OTC解熱鎮痛藥領域后，年消耗量達500噸。近年來，國外對NSAIDs進行了廣泛的

11、研究，包括環氧合酶抑制劑、二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)抑制劑、磷酸二酯酶(PDE)抑制劑、5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑、二氫葉酸(DHF)還原酶抑制劑、單克隆抗體拮抗劑、腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑、白介素(IL)拮抗劑等，其中以COX、尤其是COX-2抑制劑研究最多。據來自DecisionResouces的最新研究報告非甾體抗炎藥市場展望預測，最新一代的選擇性COX-2抑制劑的銷售額在19982008年的10年期間會有較大增長。世界七大領先市場(美國、英國、日本、德國、法國、意大利和西班牙)會促進NSAIDs較快發展，每年將增長11.9%，從1998年的38億美元上升到2008年的116

12、.8億美元，增加208%。進一步證明了NSAIDs在醫療領域中的重要性。1.3 2011-2013年NSAIDs在國內的發展趨勢 多年來，非甾體類抗炎藥(NSAIDs)在全球市場上一直呈穩步增長態勢，在非甾體類抗炎藥中，雙氯芬酸和布洛芬是“領頭羊”，始終占據著該類藥物市場50%60%的份額，非甾體類抗炎藥物在我國風濕及類風濕性關節炎用藥中一直占據主導地位。20世紀末，非甾體類抗炎藥在全國重點城市主要醫院的用藥總額為7000多萬元，到了21世紀初，則突破了1億元大關，目前為3億元左右。目前，在我國市場上有多種品牌的雙氯芬酸產品，如天新利德、迪克樂克、依爾松、迪根、芬迪寧、路林、膜固思達、諾福丁、

13、澳芬、神通速邦、樂寧、迪弗納等等，市場銷售量較大的有北京諾華制藥的扶他林、中國藥科大學制藥有限公司的英太青、海南普利制藥的諾福丁、河南東泰制藥的泰青、加拿大奧貝泰克制藥的奧貝、天津赫素制藥的迪克樂爾，德國TemmlerWerkeGmbh制藥公司的戴芬等。大城市及經濟發達地區雙氯芬酸緩釋劑型銷售情況較好，而中西部地區、中小城市以及廣大農村地區的普通劑型銷售情況較好。多年來，我國雙氯芬酸普通劑型的市場銷售數量遠遠大于緩釋劑型，約為緩釋劑型的810倍，但普通劑型的銷售金額僅為緩釋劑型的45倍，其原因主要是普通劑型的產品價格便宜，而緩釋劑型的價格較貴，如雙氯芬酸外資品牌緩釋片劑的價格要比國產普通片劑的

14、市場價格高出幾十倍，國產雙氯芬酸緩釋片劑也要比國產普通片劑的價格高好幾倍。近年來，這一狀況正在逐步改變，隨著人民生活水平的不斷提高，人們更加喜歡用效果更好的緩釋劑型，從而使緩釋劑型的市場銷售增幅要快于普通劑型。目前雙氯芬酸口服常釋劑型、雙氯芬酸緩釋控釋劑型、雙氯芬酸凝膠劑以及雙氯芬酸鈉滴眼劑已被列為我國國家基本醫療保險藥品目錄中的甲類品種。2.NSAIDs的藥理作用不同種類的NSAID有相同的作用機制。它們都是通過抑制環氧化酶的活性，從而抑制花生四烯酸最終生成前列環素（PGI1），前列腺素（PGE1，PGE2）和血栓素A2（TXA2）。前列腺素有許多功能：使血管通透性增加；各種組織動脈擴張；調

15、節腎血流，使腎濾過率增加；促進鈉排泄，降低血壓；抑制胃酸分泌；使子宮肌纖維收縮，溶解黃體；舒張氣管平滑?。皇贡钦衬ぱ苁湛s；抑制血小板聚集；促進骨吸收；抑制甘油脂分解等。NSAID除了抑制前列腺素的合成外，還可抑制炎癥過程中緩激肽的釋放，改變淋巴細胞反應，減少粒細胞和單核細胞的遷移和吞噬作用。也正因為NSAID抑制了前列腺素的合成，所以除了有止痛和抗炎作用外，還同時出現相應的副作用。主要表現在胃腸道與腎臟兩方面。根據科學家研究發現：磷脂酶A、C與環氧酶（COX）參與前列腺素（PG的合成與釋放，NSAIDs通過抑制COX的活性發揮藥理作用。Masferrer et al于1990年通過實驗推測：

16、COX可能存在同工酶，一種在病理情況下調節PG,而另一種在生理情況下調節PG。1996年全球醫生廣泛接受COX異構體理論3。因此,NSAIDs抑制COX-2產生抗炎鎮痛作用,抑制COX-1產生副反應。2.1抗炎作用：大多數解熱鎮痛藥都有抗炎、抗風濕作用，即藥物能使炎癥的紅、腫、熱、痛反應減輕或消退。其抗炎機制也是與抑制外周PG合成有關。2.2解熱作用：大多數解熱鎮痛藥都有抗炎、抗風濕作用，即藥物能使炎癥的紅、腫、熱、痛反應減輕或消退。其抗炎機制也是與抑制外周PG合成有關。它具有降低發熱者體溫，對正常者無影響，藥用機理與抑制PG合成有關。2.3鎮痛作用：抑制PG合成有關，使局部痛覺感受器對緩激肽

17、等致痛物質的敏感性降低，也降低PG本身的致痛作用。疼痛是機體的一種保護性機制，提醒機體避開或處理傷害，是診斷疾病重要依據。但劇烈疼痛不僅給患者帶來痛苦和緊張不安等情緒反應，引起生理功能紊亂，甚至誘發休克。適當鎮痛是必要的，鎮痛是對癥，應著重對因治療。適用于中等度鎮痛作用，主要用頭痛、牙痛、肌肉痛、關節痛、痛經等，對劇痛及平滑肌絞痛無效。2.4抗風濕作用：類風濕性關節炎雖然是一種自身免疫性疾病，但炎癥在該病的發生、發展過程中具有重要的作用。炎癥的嚴重程度受炎性介質的影響很大。重要的炎性介質有緩激肽、補體、纖維蛋白、溶酶體蛋白水解酶、白介素-1、6、8及腫瘤壞死因子、組胺、5羥色胺、前列腺素、白三

18、烯、血小板活化因子等，其中與非甾體抗炎藥作用機制關系密切的是花生四烯酸的代謝產物前列腺素和白三烯。前列腺素具有較強的擴血管作用，提高血管通透性，加強緩激肽與組胺引起的水腫，刺激白細胞的趨化性（白細胞聚集于某一部位的現象），故有致炎作用。此外，前列腺素還能刺激骨吸收，在類風濕性關節炎中可引起關節周圍骨吸收。白三烯對嗜中性粒細胞、單核細胞和嗜酸性粒細胞具有很強的趨化作用4，使白細胞聚集于炎癥部位。同時它也能增強血管通透性，加劇水腫。如能抑制這兩種主要炎性介質，就可以有效緩解炎癥。前列腺素是在環氧化酶作用下由花生四烯酸生成的，白三烯則是在脂氧化酶作用下同樣由花生四烯酸生成。非甾體類抗炎藥有的可以抑制

19、環氧化酶，有的不僅可抑制環氧化酶，還可抑制脂氧化酶，因而可減少炎性介質前列腺素和白三烯的生成，于是便起到抗炎的作用。也就是說，非甾體抗炎藥是環氧化酶的抑制劑，環氧化酶受抑制后最重要的結果是前列腺素的生成減少，從而起到了抗炎、鎮痛、解熱的作用。部分非甾體抗炎藥還可抑制脂氧化酶，其結果則減少了白三烯的生成，因而抗炎、鎮痛的作用更為強大。3.非甾體類藥物的現代分類3.1美國食品醫藥管理局（FDA）分類由于非甾體類抗炎藥物種類多，美國食品醫藥管理局（FDA）將此類藥物分成以下三類：1. 乙酰水楊酸鹽類，包括阿司匹林；2. 非乙酰基水楊酸鹽類，包括水楊酸鎂、水楊酸鈉、水楊酸膽堿鎂、二氟尼柳（二氟苯水楊酸

20、）、雙水楊酸酯；3. 非水楊酸鹽類，包括布洛芬、吲哚美辛（消炎痛）、氟比洛芬、苯氧基布洛芬、萘普生、萘丁美酮（萘普酮）、吡羅昔康（炎痛喜康）、保泰松、雙氯滅痛、芬洛芬、酮基布洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸、托美丁等。3.2 NSAID藥物選擇性分類 1.非選擇性COX抑制藥：水楊酸類以乙酰水楊酸，阿司匹林為代表性藥物；苯胺類以對乙酰氨基酚為代表性藥物；吲哚乙酸類以吲哚美辛為代表性藥物；鄰氨基苯甲酸以雙氯芬酸為代表性藥物；芳基烷氨類以布洛芬為代表性藥物；烯醇酸類包括吡羅昔康、，美洛昔康；烷酮類萘丁美酮；異丁芬酸類舒林酸。 2.選擇性COX-2抑制藥：二芳基吡唑類塞來昔布，治療量對人體內COX-

21、1無明顯影響，也不影響TXA2的合成，但是可以一直PGI2合成。口服易吸收，血漿蛋白結合率高，3h濃度達到高峰，t1/2為11h，主要在肝臟通過細胞色素CYP2C9代謝；二芳基呋喃酮類羅非昔布，為果糖衍生物，與塞來昔布同年上市，對COX-1有高度選擇性抑制作用。治療量時口服吸收良好，但是溶解度可限制高劑量藥物的吸收，t1/2為17h，在肝臟和腸壁經細胞素CYP3A4代謝。4.在骨科疾病領域的用藥分析4.1非感染類關節炎 骨關節炎(OA):NSAIDs能夠解除疼痛和僵硬，抑制炎癥反應，是OA治療的常規藥物，用藥原則是使用最低的有效量，盡可能縮短持續用藥時間，盡量局部用藥5。局部給藥后，藥物高度集

22、中在局部靶組織，顯著減少全身性不良反應。其中以美洛昔康6作為吡咯昔康的衍生物對COX-2具有較強的選擇性抑制作用，較抑制COX-1的作用強1070倍，具有良好的抗炎、解熱和鎮痛作用，且半衰期長約20h，每日只需用藥一次，安全性高，尤其適用于骨關節炎治療。 強直性脊柱炎(AS)：AS早期使用NSAID可迅速控制癥狀7，有消炎止痛、減輕僵硬和肌肉攣縮作用。其作用機制為抑制環氧化酶的活性，從而抑制花生四烯酸最終生成前列環素、前列腺素和血栓素A2。NSAIDs小劑量抑制前列腺素的合成，大劑量則有抑制多種與炎癥有關的酶的活性、糖蛋白合成、膜離子通道和趨化因子釋放的作用。NSAIDs不能控制病情的發展，但

23、是能迅速改善患者腰背部疼痛和發僵，減輕關節腫痛和疼痛及增加活動范圍，是AS治療的首選藥物，特別是胃腸道不良反應更少的新型NSAIDs類藥物更進一步提高了患者治療的順應性。 類風濕性關節炎（RA）：NSAIDs是治療RA的首選藥物8，通過抑制COX-1 以減少PG的生成，達到控制關節腫痛和消炎的目的。NSAIDs作為非特異性對癥治療藥物，能有效控制RA引起的疼痛等臨床癥狀，但不能控制病情的進展常用藥物有吲哚美辛，雙氯芬酸、布洛芬、美洛昔康、尼美舒利、塞來昔布9等。4.2術后鎮痛 反思骨創傷圍手術期疼痛管理，疼痛是一種不愉快的感覺和情緒上的感受，伴隨著現有的或潛在的組織損傷。是繼體溫、脈搏、血壓、

24、呼吸之后的第五大生命體征 。有效控制圍手術期疼痛是目前各大醫院所關注的問題。在臨床工作中，疼痛是骨科最常見的主訴之一，合理、有效的鎮痛可減輕或防止疼痛對身體和心理造成的一系列不利影響，也便于早期開展康復訓練，改善愈后。原則上所有NSAIDs藥物均可用于患者的術后輕、中度疼痛的鎮痛、或在術前、手術結束后即刻使用作為多模式鎮痛的組成部分。臨床上用于術后鎮痛的NSAIDs藥物的劑量和作用時間。我院采集一部分患者信息，顯示圍手術期使用塞來昔布對患者有良好的鎮痛作用10，可減少術后阿片類藥物的適應，減少術后嘔吐反應，研究表明，塞來昔布超前鎮痛作用能有效緩解術后疼痛，減輕炎癥反應，減少不良反應11。氯諾昔

25、康屬于烯醇酸衍生物，具有較強的抗炎鎮痛作用，半衰期短，不良反應相對較輕，具有良好的耐受性，臨床廣泛應用于輕、中度手術后疼痛。4.3頸肩腰背痛 頸肩腰背痛是臨床上十分常見的疼痛癥候群，導致這種疼痛的疾病繁多，如肩周炎、頸椎病、腰椎間盤突出癥、軟組織損傷等，治療方法差異性很大，但早期以選擇非手術治療，如藥物治療、運動療法。藥物以NSAIDs最為常用，不但可以滿足一定的抗炎作用，還可以起到良好的鎮痛效果，改善患者生活質量，患者反映效果滿意。4.4治療異位骨化 異位骨化是指在軟組織中出現成骨細胞，形成骨組織，是一種過度成骨的表現。異位骨化可能與損傷早起過度活動肢體有關，常見大關節周圍，例如髖關節、肘關

26、節等。病因不清楚，預防比較困難，一旦發生則對關節功能影響較大。Karunakar et al12對121髖臼異位骨折術后進行分組研究，發現使用吲哚美辛75mg/d治療6周的患者，異位骨化的發生率為15.2%；而對照組發生率為19.4%,明顯高于指導組。Dahners et al13認為萘普生對防治異位骨化比吲哚美辛更加有效。因此對一些容易發生異位骨化的骨折部位，如肘關節，髖臼骨折等，常規適量應用非甾體類抗炎藥有一定意義。5.骨科臨床工作中NSAIDs的選擇所帶來的安全性和影響5.1 NSAIDs對腎臟損傷眾所周知，NSAIDs的藥理作用機制主要是通過抑制環氧化酶，減少炎性介質前列腺素的生成，產

27、生抗炎、鎮痛、解熱的作用。和其他任何藥物一樣，NSAIDs在發揮治療效果的同時，也會產生一些與用藥目的無關的有害反應，即藥物不良反應14。針對于我所在醫院的骨科情況，咨詢相關主任及科室人員，特針對腎臟損傷做出了幾點思考：1、骨科慢病中頸腰椎、關節疾病常見，這類患者為老年患者為主；2、骨科急診患者以四肢創傷為主，由于科技運輸業發展較快，高能量損傷現在較多，低能量損傷也以高齡患者多見。加之代謝性疾病如糖尿病、甲狀腺疾病等常見病的困擾，導致很多患者出現了腎臟并發癥情況。可引起尿蛋白、管型，尿中可出現紅、白細胞等，嚴重者可引起間質性腎炎。在一項多中心的臨床研究中，長期口服NSAIDs的患者腎臟疾病發生

28、的風險率是普通人群的2.1倍。高齡患者腎臟的疾病因素，在NSAIDs用藥時要特別注意，使用NSAIDs容易出現急性腎損害的危險因素包括: (1)年齡大于60; (2)動脈硬化或同時服用利尿藥者; (3)腎功能下降,血肌酐增高者; (4)腎臟低灌注:低 鈉、低血壓、肝硬化、腎病綜合征、充血性心衰等。上述病人需要依靠前列腺素維持腎臟的有效灌流,NSAIDs抑制腎臟的前列腺素合成,阻斷病人的這種生理性調節作用,導致水鈉潴留,甚至急性腎功能衰竭。所以,這類病人應盡量避免使用NSAIDs。不得不用藥者,應選用對腎臟前列腺素抑制作用較輕的藥物,如舒林酸、萘丁美酮等。在沒有腎臟危險因素的NSAIDs使用者中

29、,也有極少數出現急性間質性腎炎、腎病綜合征、腎功能衰竭,主要是機體對NSAIDs過敏所致,及時發現并停藥可以恢復。長期使用NSAIDs者還需注意鎮痛藥性腎病。鎮痛藥性腎病起病隱襲,發展緩慢,早期無特殊表現,逐漸出現夜尿增多和尿密度下降,后期出現尿毒癥癥狀。鎮痛藥性腎病在西方國家報道較多,而我國僅有個案報告。據報道,長期過量服用水楊酸鹽類、非那西丁、撲熱息痛等鎮痛劑者較容易出現鎮痛藥性腎病。因此,對于長期口服 NSAIDs的病人,應注意詢問夜尿的情況,在常規的尿液 檢查中,注意尿密度的變化,以便早期發現和診斷慢性的鎮痛藥性腎病。5.2 NSAIDs對心血管安全性影響醫生在用藥摸索中發現，長期服用

30、小劑量阿司匹林可以預防心腦血管病,這已經被大家所認同，并已經取得了認可。臨床上也普遍認為,萘普生等傳統的NSAIDs具有阿司匹林樣的功效,在心血管安全性方面,是起正面的影響,而非負面的作用。2004年底,羅非昔布基于心血管安全性的原因撤出 市場,誘發了一場NSAIDs心血管安全性的大討論。有研究發現，NSAIDs能明顯干擾血壓，使平均動脈壓上升。另有報道，服用羅非昔布18個月后，患者發生心血管事件（如心臟病發作和中風）的相對危險性增加了。在美國上市的三種COX-2抑制劑如羅非昔布、伐地考昔和賽來昔布中有兩種已經消失。COX-2抑制劑的“心血管安全性問題”還涉及到非選擇性NSAIDs。并且很多的

31、報到證實，非選擇性NSAIDs同樣會引起心血管風險性的增加。藥物的所在就是一把雙刃劍，FDA已經針對各種非選擇性NSAIDs藥物說明做出了相應的修改，為了使風險降至最低，建議使用此類藥物應采用有效劑量和最短治療療程?；颊叻盟蟹翘幏絅SAIDs時要嚴格按照標簽說明，如果需要服用非處方類NSAIDs10d以上應咨詢醫生。美洛昔康為烯醇酰胺類非甾體抗炎藥，臨床上以COX-1/COX-2值表示該藥的安全性和療效，美洛昔康安全性比值低于許多常用的NSAIDs,且該藥為消化系統副作用做小，代謝半衰期為20h，服用分散片1次/d，服用方便，且效果良好，改肝腎功能不全藥代動力學學友明顯影響，給患者及醫生帶

32、來方便。我院為骨科專科醫院，骨病患者較多，故選擇此類藥物作為門診及療區患者的常見用藥，患者反映效果良好，生活質量滿意。5.3 NSAIDs防范不良反應的方法 對于特殊人群應個體化給藥，如兒童因心血管比較脆弱，應避免或減量使用;60歲以上老年人，其胃腸道耐受性差，肝腎功能減退，又是心血管疾病的人群，應在醫生嚴格指導下使用。盡量避免大劑量、長期應用NSAIDs，需長期用藥時，應在醫師或藥師指導下使用，用藥過程中注意監測可能出現的各系統、器官和組織的損害。在使用時，用藥劑量因人而異，使用最小有效劑量和最短療程。活動性消化性潰瘍和近期胃腸道出血者，對阿司匹林或其他NSAIDs過敏者，肝功能不全者，腎功

33、能不全者，嚴重高血壓和充血性心力衰竭者，血細胞減少者，妊娠和哺乳期婦女等應應禁用或慎用。NSAIDs引起的消化性潰瘍占15%35% 15。對于有消化性潰瘍，又必須使用消炎鎮痛藥的患者，可聯合使用胃黏膜保護劑以減小對胃腸道的損害，Brooks16提出應減少NSAIDs劑量和縮短使用時間,。用藥過程中如出現可疑不良反應時立即停藥，咨詢醫師或藥師后決定是否繼續用藥，必要時對不良反應給予適當處理。不宜同時使用兩種或兩種以上NSAIDs藥物，這會導致不良反應的疊加。特別注意一藥多名，同一種化學成分的藥物可能以不同的商品名出現，應避免重復用藥。如對乙酰氨基酚又稱撲熱息痛，商品名有百服寧、泰諾林、必理通等;

34、雙氯芬酸又稱雙氯滅痛，商品名有英太青、扶他林、戴芬、奧貝等。由于現代社會的商業化形勢，導致大家到了藥店就會收到藥店人員的熱烈歡迎，紛紛介紹價格高昂的藥物，以新品種及進口藥等形式向您推銷，一不小心就會掉入商家的陷阱，因此不能盲目認為NSAIDs中新藥、進口藥、價格高的品種就不存在安全隱患。NSAIDs不斷有新品種上市，新品種往往是進口藥，而且價格昂貴，但同樣存在潛在危險。2004年10月全球市場萬絡(羅非昔布)的撤回就是一個實例，我們要時刻敲響警鐘。經過充分了解NSAIDs藥物不良反應的基礎上，患者也不必過分擔心。我國有關不良藥物反應報告中，NSAIDs所占比例并不大。因此，并不是所有使用NSA

35、IDs的患者，一定會發生上述不良反應。6.NSAIDs骨科創傷骨折臨床工作中的思考2005-2007年Krischak、Bergenstock及Leonelli等三位研究人員針對NSAIDs使用，進行相關的大鼠實驗，研究在大鼠身上骨折的愈合情況是否存在進一步進展性思考。6.1延遲骨折愈合時間 NSAIDs對于骨折愈合的不利影響首先表現在骨折愈合時間延長，Krischak應用NSAIDs對骨折愈合影響的研究中17，將雄性wistar大鼠的左側脛骨進行骨折造模，不同藥物干預，21d初四大鼠進行組織形態學計量分析，結果：長期使用雙氯芬酸鈉的干預組雖然達到了骨折愈合，但是骨痂成熟延緩，軟骨數量較多，成

36、熟骨組織減少，明顯延緩了骨折愈合時間。6.2降低骨折愈合強度NSAIDs在延緩骨折愈合時間的同時，骨痂內軟骨數量增多，成熟骨組織減少，降低了骨折愈合的強度。Bergenstock18等將雌性SD大鼠的股骨中段造成閉合性骨折，口服對乙酰氨基酚（60mg/kg和300mg/kg）和塞來昔布（3mg/kg和6mg/kg），結果發現;與對照組相比，塞來昔布組明顯降低了已愈合股骨的最大切變應力和最大切變模量，切有非常顯著地差異。進一步的組織學切片分析，塞來昔布組骨痂中軟骨細胞明顯高于對照組，從而導致骨折愈合強度明顯降低。6.3增加骨折不愈合率NSAIDs在延緩骨折愈合時間、降低骨折愈合強度上還會引起骨折

37、不愈合幾率。Leonelli19進行雄性大鼠無移位的股骨閉合骨折造模，然后分別口服羅非昔布、布洛芬和安慰劑。4周處死動物后發現：安慰劑組骨折愈合，羅非昔布組骨折不愈合率高于布洛芬組。說明不論COX-1還是COX-2非特異性抑制劑均能明顯增加骨折不愈合率，且COX-2特異性抑制劑更容易引起骨折不愈合。以上三組均為2005年-2007年針對NSAIDs對骨折的影響，且實驗對象均為大鼠，存在一定差異性，查找相關資料后，整合2008年1月-2009年1月107名腓骨中段閉合性骨折患者。對照組55例，男性35例，女性20例，平均年齡為35.5歲；研究組52例，男30例，女22例，平均年齡34.6歲，研究

38、組患者在圍手術期短期（7-10天）聯合應用選擇性COX-2抑制劑（塞來昔布及帕瑞昔布）進行鎮痛，對照組未應用選擇性COX-2抑制劑。觀察兩組患者術后1、2、3、4、6、8、12、18個月骨折端出現明顯骨痂及骨折線消失的病例數，比較兩組患者骨痂出現時間、骨折線消失時間及骨折愈合等的差異。病例納入標準：1、AO分型A型，2、骨折均采用閉合復位髓內針內固定治療方法，3、隨訪時間18個月，4、結果107例患者術后隨訪（平均22個月），4、患者均無活動性消化道潰瘍或胃腸道出血、無心血管疾病等NSAIDs服藥禁忌，5、年齡20-60歲之間。研究組按照疼痛治療的三梯度鎮痛原則制定用藥方案，常規術前2-3d口

39、服塞來昔布，200mg/次，2次/d。術后除使用鎮痛泵（PCA）外單獨用帕瑞昔布靜脈推注，40mg/次，2次/d，應用3d。3d后改口服塞來昔布膠囊，200mg/次，2次/d，持續3-4d。所有患者軍應用同組醫生手術、采用閉合復位髓內針內固定術治療，術后無石膏固定，術后三月內患肢負重5kg拄拐行走，3個月后逐漸正常行走。隨訪拍片復查為高年資影像科醫生閱讀，統計術后骨折端骨痂生長情況，及骨折消失病例數。結果：兩組術后1、2、3、4個月復查表示均可見骨痂生長，兩組患者均無延遲愈合、不愈合、感染、畸形及內固定物斷裂等情況發生，末次復查均達到正常。綜合大量文獻來看，NSAIDs影響骨折愈合的相關臨床可

40、信性仍是未知的，原因：1、對于非選擇性NSAIDs及選擇性NSAIDsCOX-2抑制劑在骨科方面的研究，尚缺乏隨機、大量、對照性的研究報告2、臨床前期關于非選擇性NSAIDs及選擇性COX-2抑制劑對骨、肌腱、韌帶愈合長期影響的研究結果不一致或存在矛盾；3、不同種類及多種間使用的研究藥物劑量及藥物敏感性存在異常；4、未知的補償系統及局部的影響可能對骨的修復存在調節作用；5、未知的及一些基本影響因素（如年齡、骨折部位、骨折類型及合并癥）也可能影響骨折愈合；6、動物實驗及臨床應用中的藥物劑量及給藥持續時間缺乏統一標準。7.結論與展望對于NSAIDs的發現可以說是現代患者的福音，但是它所存在的一定的

41、副作用，也應引起所有醫生及醫師的注意，隨著藥物使用的廣泛性，NSAIDs的不良反應也隨之出現，這是理論到實踐的漸進過程，不論對于患者還是研究者都需要客觀的來評價。嗷嗚的療效與副作用幾乎是一座天秤，研發高效安全的藥物是最高理想，我們要根據循證醫學的原則來知道患者合理用藥20，個體化的治療師未來選擇用藥的必然趨勢；同時對用藥者的檢測也值得重視。文章采集的部分文獻，大多數為動物實驗，考慮現代的社會-心理-生物模式原則，加之同種疾病間存在的差異性如年齡、并發癥、疾病損傷程度等存在不同，所以實驗的統計學意義不明顯，現代學新的劑型的開發也是一個新的發展方向，如緩釋劑、腸溶劑、微囊劑等相繼問世，延長作用時間

42、也同時減少胃腸道刺激癥狀。在骨折患者的疼痛管理，適度的應用，從而減少阿片類藥物的應用及使用，或者說減輕患者疼痛的刺激來降低圍手術期帶來的各系統不良的影響，也尤為重要?？傊?，只有醫師、藥師、患者和社會共同關注安全用藥問題，堅持合理用藥，盡量避免和減少藥物不良反應的危害，才會真正地筑起一道安全用藥的屏障。致 謝鳳凰涅磐需要經歷烈火的煎熬和痛苦的考驗。邁進象牙塔殿堂時的激動，仍時刻在內心回蕩，不知不覺中完成了人生中最大的一次蛻變。蛻變需要經歷過磨練，磨練可以讓我們更為堅強，去勇敢面對生活中所遇到的困難與磨難。感謝鄒雅敏老師，是你悉心的指導、關心和鼓勵下，才使得我發現自我的不足之處，也讓我學會了如何去

43、解決所遇到的問題。感謝趙樹軍院長及創傷科所有醫護人員的鼎力支持。每當我論文遇到困難，總是你們在身旁默默的幫助。感謝王曉霞主任、王官會主任的患者用藥經驗的跟蹤回訪經驗幫助；還要所有老師、我院藥劑科主任以及同志們的幫助。感謝我的家人。是他們在挫折時，給與我信心與前進的動力；是他們在快樂時，分享我的喜悅。感謝所有關心和幫助過我的人。參考文獻1李淑媛、石剛剛.藥理學M.北京:人民衛生出版社，2008第二版2 王振剛.非甾體抗炎藥物在中國的應用J.中國醫刊，2004第五期3 Crofford LJ, Lipsky PE，Brooks P，et al.Basic biology and clinical

44、applicant of specific cyclooxygenaser 2 inhibitorsJ.Arthritis R heum,2000,43(1):4 13.4靳云風.細胞的趨化作用J.中國醫刊，2008第十七期5中華醫學會骨科學分會.骨關節炎診治指南（2007年版）.中國臨床醫生雜志，2008,36（1）：286 陳新謙、金有豫、湯光.新編藥物學M.北京：人民衛生出版社，2003 7 鐘建球.非甾體類抗炎藥在強直性脊柱炎中的應用分析D.汕頭大學，20118褚大由. 早期類風濕關節炎的藥物治療與綜合治療C. 中國矯形外科雜志，2000第二期9高錦杰、李春燕、田斌、張建軍.非甾體抗炎藥的應用進展J.中國誤診學雜志，200510李仕榮,董鵬達,仇軍;塞來昔布的臨床應用及其不良反應J;現代醫藥衛生;2005年18期11辜曉嵐、徐建國.塞來昔布超前鎮痛在骨科手術中的應用C.臨床麻醉學雜志，2006 12Karunakar M A，Sen A，Bosse M J,et al.Indometacn as prophylaxis for jete