1、仿制藥技能培訓資料 基礎知識 仿制藥研發流程銷售、研究、生產意見項目提出審批立項（調研報告）處方研究和工藝研究處方篩選、工藝研究，確定處方組成和工藝參數物料準備及檢驗3批中試生產，工藝驗證，完成批記錄工藝規程、檢驗規程及標準、崗位規程、培訓內容中試生產上市產品質量標準分析分析方法驗證，質量標準草案的制定質量研究完成相關研究資料、原始記錄，填寫申請表申報生產省級藥監局形式審查現場核查生產3批，藥檢所抽驗，國家藥品審評中心技術審評審評審批一、立項（詳細的調查報告）初步調查品種的基本情況，包括品種的市場份額，銷量，藥物的上市種類，安全性與有效性信息，專利和保護信息等。1產品立項相關因素1）仿制藥研究

2、基本原則：參照已有國家標準化學藥品研究技術指導原則，首先，明確仿制藥研究的三項基本原則，安全、有效、質量可控原則；等同性原則；仿品種而不是仿標準原則。2）法規因素： 要遵循藥品研發的法律法規，規避專利和各種藥品保護。3）技術因素： 研發的難易程度，自行完成其硬件與軟件是否達到要求，是否需委托合作（如結構確證、藥物安全性試驗和生物等效性試驗）。4）市場因素： 追求利潤最大化，市場決定研發方向。2國內外上市情況全面掌握擬仿制藥物的國內外已上市產品情況，包括上市的劑型、規格、廠家等，應選首家上市和最新批準上市的作為參比樣品。3原料合法來源化學藥物研發的初始點即是有合格的原料藥作為基礎，必須有合法的原

3、料。4產品質量標準原研標準、國內首仿標準、藥典標準、最新批準標準。（原則就高不就低）5專利情況要將國內外的專利查閱齊全，國外的專利可以作為文獻參考資料，國內的專利一定要重視，不能侵權。6綜合評估 1）確立立項目的與依據（項目可行性分析報告）。 2）調查產品存在的風險，包括試驗難易程度、設備是否齊備、國家政策風險等（風險分析報告）。 3）產品優勢和劣勢。綜合以上信息，列出研究開發本品的市場可行性，政策可行性和技術可行性，完成相關調研報告。二、處方研究1物料準備及檢驗原料1）原料的種類（口服或注射級）。2）原料的規格（包裝規格）。3）原料藥用標準（藥典標準或是注冊標準）。 如果只是申請制劑的仿制，

4、必須提供原料的合法來源及其證明文件，必須選擇國內外合法的廠商進行原料的購買，購買時需要廠家提供原料藥的批準證明文件，藥品標準，檢驗報告，原料藥生產企業的營業執照，藥品生產許可證，藥品生產質量管理規范認證證書，購銷發票，供貨協議等復印件。同時制訂內控標準，對其進行檢驗。輔料1）輔料的種類（口服或注射級）。2）輔料的規格（包裝規格）。3）輔料藥用標準（藥典標準或是注冊標準）。要保證輔料的合法來源， 通過對仿制藥處方及劑型的分析，粗略確定輔料種類和用量，并需要廠家提供輔料的廠家資質，發票，檢驗報告，標準，購銷合同等。要注意輔料是否為藥用，輔料的標準執行情況。同時制訂內控標準對其進行檢驗。對照品針對擬

5、仿制品，首先查詢國家中檢所有無對照品提供，國外藥典是否收載。 同時考慮購買雜質對照品和異構體對照品。對照樣品（市售品） 仿制藥必須進行對比研究，首選原研廠產品進行對比，另外購買國內最新批準的上市樣品。2處方篩選 根據藥品注冊管理辦法第七十四條，仿制藥應當與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規格和相同的治療作用。因此，處方的篩選以被仿制藥的質量對比為基礎。1）處方設計 參考化學藥物制劑研究技術指導原則，原料藥理化性質、生物學性質及相容性等研究結果，可以為處方設計提供依據。輔料可根據劑型的特點及藥品給藥途徑的需要進行選擇，所用輔料不應與主藥發生不良相互作用，不影響制劑的含量測定及有關物質

6、檢查。生產藥品所需的輔料必須符合藥用要求。作為仿制藥研究，處方中輔料的組成可以參考原研藥品處方設定，對輔料的用量可以根據其常用量來摸索試驗，如果不能達到理想的結果，可以參考國內首仿處方工藝設定，或者參考該劑型常用處方工藝設定，如果無法獲得原處方組成和工藝的，可以根據劑型的常用輔料及其用量自行設定。2）處方的篩選與優化根據設定的處方和工藝制備樣品， 通過影響制劑質量的相關項目進行基本性能評價， 如考察顆粒的流動性， 片劑的崩解時限， 溶出度，注射劑的 pH 值，初步確定2-3個較好的處方。 3）處方的確定 對初步確定的較好處方，分別制備小試樣品，對小試樣品進行影響因素考察，用短暫的穩定性作為評價

7、指標選擇最優秀的處方為擬定處方，并初步確定工藝過程。三、工藝研究工藝研究的目的是保證生產過程中藥品的質量及其重現性。制劑工藝通常由多個關鍵步驟組成，涉及多種生產設備，均可能對制劑生產造成影響。工藝研究的重點是確定影響制劑生產的關鍵環節和因素，并建立生產過程的控制指標和工藝參數。制劑工藝研究過程提供豐富的實驗數據和信息，通過對數據的分析，確定制劑工藝控制指標和關鍵工藝參數。并且可為制劑工藝放大和工業化生產提供依據。1）工藝流程圖以單元操作為依據，提供完整、直觀、簡潔的工藝流程圖，其中應涵蓋工藝步驟，各物料的加入順序，指出關鍵步驟以及進行中間體檢測的環節。2）工藝描述以注冊批為代表，按單元操作過程

8、描述工藝（包括包裝步驟），明確操作流程、工藝參數和范圍。在描述各單元操作時，應結合不同劑型的特點關注各關鍵步驟與參數。四、中試生產 是實驗室制備技術向工業化生產轉移的必要階段，是藥品工業化生產的重要基礎，同時也是制劑工藝進一步完善和優化過程。根據確定的處方與工藝，在已通過GMP認證的車間采用大生產設備進行中試生產，制備三批樣品，并填寫批生產記錄，作為質量研究和穩定性研究樣品。五、質量研究1質量標準研究參照原研和現行標準中的方法，對方法的可行性進行驗證，并與被仿制藥全面質量進行比較。為全面考察產品質量，必要時增加標準以外的項目研究。如果原標準中的方法不適用， 可參考藥品質量標準分析方法驗證指導原

9、則進行質量研究，具體情況可根據劑型的特點、藥物的特點確定。質量標準研究內容一般包括以下項目的檢測：1）性狀（不需驗證）2）鑒別（需驗證）包括理化鑒別和色譜鑒別項目 3）檢查 3.1 一般檢查項（一般不需驗證）按照制劑通則檢查即可。 3.2 微生度限度（無菌，細菌內毒素）檢測（需驗證）需要進行完整的方法學試驗3.3 片劑的溶出度（需驗證）可以驗證原標準，如果原標準適合仿制品，可以沿用原標準方法，如原標準方法不適合，可以用一批制劑進行溶出介質的選擇，溶出介質體積的選擇，溶出方法（轉籃法與槳法）的選擇，溶出度測定方法的驗證等方法學試驗，確定方法后，進行三批制劑和對比制劑均應做溶出度曲線，溶出度對比數

10、據進行 f2 因子分析，考察溶出度是否與參比品有差異。 3.4 有關物質（需驗證）可以驗證原標準的適用性，如果經過方法學驗證通過，可以使用原方法， 如果不適合必須尋找其他方法， 并對方法學進行全面的驗證。A專屬性系指在其他成分可能存在下，采用的方法能正確測定出被測物的特性。空白應無干擾，主峰與各雜質峰應能完全分離。主峰純度應該符合要求。進行酸、堿、氧、高溫、光照等條件下的破壞試驗，分離度也應符合要求。 B準確度（已知雜質）系指用該方法測定的結果與真實值或參考值接近的程度，該指標主要是通過回收率來反映。驗證時一般要求根據有關物質的定量限與質量標準中該雜質的限度分別配制三個濃度的供試品溶液各三份，

11、分別測定其含量，將實測值與理論值比較，計算回收率，并計算9個回收率數據的相對標準差（RSD）。C線性（已知雜質）系指在設計的范圍內，測試結果與試樣中被測物濃度直接呈正比關系的程度。線性一般通過線性回歸方程的形式來表示。具體的驗證方法為：在定量限至一定的濃度范圍內配制6份濃度不同的供試液，分別測定該雜質峰的面積，計算相應的含量。以含量為橫坐標（X），峰面積為縱坐標（Y），進行線性回歸分析。D精密度系指在規定的測試條件下，同一個均勻供試品，經多次取樣測定所得結果之間的接近程度。精密度一般用偏差、標準偏差或相對標準偏差表示。重復性：配制6份相同的供試品溶液，由一個分析人員在盡可能相同的條件下進行測試

12、。中間精密度：分別由兩個分析人員使用不同的儀器與試劑進行重復性測定。E檢測限系指試樣中被測物能被檢測出的最低量。把已知低濃度試樣測出的信號與空白樣品測出的信號進行比較，算出能被可靠地檢測出的最低濃度或量。一般以信噪比為3：1或2：1時相應濃度或注入儀器的量確定檢測限。F定量限系指試樣中被測物能被定量測定的最低量，其測定結果應具一定準確度和精密度。常用信噪比法確定定量限。一般以信噪比為10：1時相應濃度或注入儀器的量確定定量限。具體方法為配制6份最低定量限濃度的溶液，所測6份溶液雜質峰保留時間的相對標準差應不大于2.0%，峰面積的相對標準差應不大于5.0%。G耐用性系指在測定條件有小的變動時，測

13、定結果不受影響的承受程度。考察項目一般有流動相比例、pH值、柱溫、流速以及不同色譜柱。H溶液穩定性按照分析方法分別配置對照品溶液與供試品溶液，平行測定主成分與雜質的含量，然后將上述溶液分別在不同時間考察雜質的量。4）含量測定（需驗證）可以驗證原標準的適用性，如果經過方法學驗證通過，可以使用原方法， 如果不適合必須尋找其他方法， 并對方法學進行完整的驗證。同時，根據擬定的標準草案，檢測三批中試樣品，并出具檢驗報告書。A專屬性系指在其他成分可能存在下，采用的方法能正確測定出被測物的特性。空白應無干擾，主峰與各雜質峰應能完全分離。B準確度該指標主要是通過回收率來反映。驗證時一般要求分別配制濃度為80

14、、100和120的供試品溶液各三份，空白輔料量為100%，分別測定其含量，將實測值與理論值比較，計算回收率。    可接受的標準為：各濃度下的平均回收率均應在98.0%102.0%之間，9個回收率數據的相對標準差（RSD）應不大于2.0%。C線性線性一般通過線性回歸方程的形式來表示，用對照品配制6份不同濃度的溶液，分別測定其主峰的面積。以濃度為橫坐標（X），峰面積為縱坐標（Y），進行線性回歸分析。 可接受的標準為：回歸線的相關系數（R）不得小于0.998，Y軸截距應在100響應值的2以內，響應因子的相對標準差應不大于2.0%。D精密度重復性：配制6份相同

15、的供試品溶液，由一個分析人員在盡可能相同的條件下進行測試。中間精密度：分別由兩個分析人員使用不同的儀器與試劑進行重復性測定。儀器精密度：同一供試品溶液連續進樣6針，計算RSD。E定量限常用信噪比法確定定量限。一般以信噪比為10：1時相應濃度或注入儀器的量確定定量限。F耐用性系指在測定條件有小的變動時，測定結果不受影響的承受程度。考察項目一般有流動相比例、pH值、柱溫、流速以及不同色譜柱。J溶液穩定性按照分析方法配置供試品溶液，在不同時間考察其峰面積的變化情況。2穩定性研究參考原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則，目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規律，為藥品的生產、

16、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時通過試驗建立藥品的有效期。穩定性試驗的基本要求是：（1）穩定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。影響因素試驗用1批進行，加速試驗與長期試驗要求用3批供試品進行。（2）供試品應為中試生產，其工藝應與大生產一致。（3）質量標準應使終一致。（4）加速試驗與長期試驗所用供試品的包裝應與上市產品一致。1）影響因素試驗（取中試一批或三批和參比制劑對比研究） 高溫試驗（60或40）， 高濕試驗（90%±5%、75%±5%），光照試驗4500lx±500lx。分別于第5天和第10天取樣檢測。2）加速試驗一般可選擇 40±2、

17、RH75±5條件下進行 6 個月試驗。在試驗期間第 0、1、2、3、6個月末取樣檢測考察指標。3）長期試驗取中試以上規模樣品，采用擬上市包裝進行在 25±2、RH60±10條件進行試驗，取樣時間點為0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月。六、申報生產作為仿制藥申請，申報生產必須準備如下資料及現場核查相關文件。1申報資料1）綜述資料1、藥品名稱2、證明性文件 3、立題目的與依據 4、對主要研究結果的總結及評價 5、藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻 6、包裝、標簽設計樣稿 2）藥學研究資料CTD研究申報資料（7-15）和CTD研究信息匯總表。 3

18、）藥理毒理研究資料16、藥理毒理研究資料綜述21、過敏性（局部、全身和光敏毒性） 、溶血性和局部（血管、皮膚、黏膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研究和文獻資料。 （局部用藥除按所屬注冊分類及項目報送相應資料外， 應當報送資料項目 21， 必要時應當進行局部吸收試驗。 ） 4）臨床研究資料28、國內外相關的臨床研究資料綜述29、臨床研究計劃及研究方案 30、臨床研究者手冊31、知情同意書樣稿、倫理委員會批準件。 32、臨床研究報告 注：其中，2932 項，對于口服固體制劑，應當進行生物等效性實驗。原料藥不用進行臨床試驗。2原始記錄完成相應原始記錄，如研究記錄，物料臺賬（原料、輔料、對照品使用臺賬），儀器使用記錄等。3申請注冊根據藥品注冊管理辦法第七十五條，申請仿制藥注冊，應當填寫藥品注冊申請表，向所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門報送有關資料和生產現場檢查申請。4現場核查首先，準備現場核查物料，文件，臺賬等。根據藥品注冊管理辦法