1、25-羥基維生素D 的臨床檢測SDD張文娟一、什么是 25-羥基維生素 D 檢測維生素 D(vitamin D) 是一類脂溶性維生素，屬固醇類衍生物，是包括人類在內的高等動物生命必需的重要營養素。維生素D主要的生理功能是調節體內鈣、磷代謝并維持血漿鈣、 磷水平穩定， 參與個體牙齒和骨骼的正常生長發育。維生素 D主要包括五種化合物， 分別為維生素 D1 、D2、D3、D4 和D5，家族成員中最重要的是 D2和 D3，通常所說的維生素 D 即指這兩種形式。維生素 D2（麥角鈣化醇 ) 主要來源于蘑菇 , 牛油果等植物性食物；維生素 D 3(膽鈣化醇 ) 一方面由皮膚中的 7-脫氫膽固醇通過陽光中的

2、紫外線照射裂解轉化而來，一方面來源于人攝取的動物性食物，如海魚, 蛋黃和黃油等 1, 2, 3, 4, 5。這兩種形式的維生素 D并沒有生物活性，須與血液中的維生素D 結合蛋白（ VDBP）結合后，在肝臟中分別代謝成沒有活性的體內儲備形式的 25-羥基維生素 D2（骨化二醇）和 25-羥基維生素 D3(骨化三醇 )1, 4。非活性的維生素 D在腎臟轉換為具有生物活性的代謝物1,25-雙羥基維生素D，行使激素功能（ D- 荷爾蒙） 1, 4。D- 荷爾蒙調節腸道的鈣吸收, 骨骼的礦物質化 , 成骨細胞的分化和骨質合成，此外該激素還會影響神經肌肉的功能。作為維生素 D在體內的主要儲存形式， 血清中

3、的 25-羥基維生素 D 濃度可以作為人體維生素 D含量的最佳指標。25-羥基維生素 D 是維生素 D 營養狀態的評價指標，美國醫學科學院推薦25-OHD 的血濃度大于 20ng/mL 有利于骨骼健康，而許多文獻將維生素 D 缺乏定義為血清 25-OHD 水平低于 20ng/mL ，不足為 21-29ng/mL，充足為 30ng/mL 以上，而可編輯范本大于 150ng/mL可能會導致中毒。但是維生素D 中毒極為罕見，而維生素D 缺乏卻十分常見，這與年齡、人種、膚色、生活習慣等等有關。據統計，全球有超過10億人缺乏維生素 D1, 6, 7。內分泌學會 2011年6月6日發表維生素 D 缺乏評估

4、、治療和預防的臨床實踐指南 該指南針對不同年齡段、不同疾病背景的維生素D 缺乏高危、低危人群，進一步明確了維生素 D缺乏的有效評估、 飲食補充和藥物預防治療的具體實施方法，指明了維生素 D 在非血鈣受益上的不確定性，旨在達到維生素D 缺乏防治的最優化 8。指南認為 ,維生素 D 缺乏的高危人群（例如西班牙裔、黑種人、妊娠婦女和肥胖個體等）應當接受維生素D 水平篩查。外周血血清 25-羥基維生素 D 水平低于 20ng/ml者應被診斷為維生素 D 缺乏。指南中寫道，現有的所有證據均表明，兒童和成人預防佝僂病或骨軟化的最低血25-羥維生素 D 水平應為 20 ng/ml ，但為了增強維生素 D對鈣

5、、骨骼以及肌肉代謝的積極影響，血25-羥維生素 D 的水平應高于 30 ng/ml。二、25-羥基維生素 D2 和 D3 的檢測Vitamin D total代表能夠同時檢測（ 25-OH) Vit D3 和 D2，這比單獨檢測25-OH VitD3 更全面。 Vitamin D total的檢測范圍如下表所示。檢測指標檢測意義Vitamin D totalVitamin D3(25-OH)(25-OH) Vit D3最佳的反映體內維生素D 水平的檢測標志物(25-OH) Vit D2服用維生素 D2 補充劑的患者需檢測。例如完全素食者可能相比維生素D3 （動物源）更傾向于服用維生素 D2（植

6、物源）可檢測可檢測可檢測不可檢測可編輯范本由于正常人體內 Vit D2 濃度無法檢測到，所以對于一般患者和補充維生素D3的患者， Vitamin D total 測試的意義和 VD3 的檢測意義相同。但是對于補充VD2的患者，Vitamin D total 測試能夠更全面反映患者體內的VD 狀態。所以這是檢測Vitamin D total更全面的原因所在。一般患者補充 Vit D3 患者補充 Vit D2 患者體內可檢測到的(25-OH) D3(25-OH) D3(25-OH) D3+(25-OH) D2內源性 Vit D(25-OH) Vit D3可檢測可檢測可檢測 D3測試不可檢測 D2V

7、it D total可檢測可檢測可檢測 D3+D2測試檢測值比較和意義Vit D total 與Vit D total 與 (25-OH)Vit D total 檢測值為(25-OH) Vit D3 數Vit D3 數值與意義相當D3+D2 ，數值上大于值與意義相當(25-OH) Vit D3 ，更全面反應體內維生素狀況三、建議維生素 D 缺乏危險人群飲食補充維生素D （每 IU=25ng）年齡/人群最低需求理想需求0-1 歲400IU/d1000IU/d1-18 歲600IU/d19-50 歲1000IU/d1500-2000IU/d50-70 歲600IU/d1500IU/d70 歲以上8

8、00IU/d1500IU/d妊娠/哺乳600IU/d1500IU/d肥胖兒童和成人以及服用抗驚厥藥、糖皮質激素類藥、抗真菌藥如酮康唑和接收AIDS 治療的兒童和成人至少需要相同年齡組的2 倍或 3 倍維生素 D 以維持機體的維生素D 需求。可編輯范本四、目前測定 25-羥基維生素 D 的主要競品及方法學比較方法學特點競品公司放免法 RIA靈敏度高，特異性強，精密度好，儀器DiaSorin公司設備條件要求不高，是基層單位對超微量物質測定的主要手段，但存在放射污染的潛在風險 .化學發光法 CLIA操作簡單快速，無同位素污染等DiaSorin- Liaison ，優點，容易自動化 .Abbott,

9、Siemens電化學發光法 ECL選擇性好、靈敏度高、分析速度快.(Elecsys) RocheLC-MS/MS 液相色譜 -靈敏度，特異性準確性都高，但操作程Roche, Beckman串聯質譜序較復雜 需要昂貴的特殊儀器 .色譜法 -HPLC靈敏度，特異性，準確性都較高，但設Roche備較貴，標本前處理過程復雜 .酶聯免疫法 ELISA設備和操作簡單，無污染但敏感性和特IDS異性較差 .五、檢測 25-羥基維生素 D 缺乏的科室應用維生素 D缺乏癥在世界范圍內屬于常見病，維生素D 作為一類脂溶性必需維生素參與體內多種生物學過程，除了調節體內鈣、 磷代謝并維持血漿鈣、 磷水平穩定外，近年來研

10、究發現體內維生素D 狀態與多種疾病的發生發展顯著相關，維生素 D水平與各種疾病的關系成為健康研究領域熱點。如下圖所示。系統相關癥狀與疾病涉及的科室骨骼肌肉糖尿病免疫系統佝僂病、軟骨病、骨質疏松、繼發性甲骨科、兒科狀旁腺功能亢進癥衰弱、疼痛、失去平衡、跌倒風險運動醫學、骨科胰島素抵抗、胰島素分泌減少內分泌科肺結核、 I 型糖尿病、多發性硬化、風濕科、感染科Sj?gren-綜合癥、RA 、甲狀腺炎、 Crohn 氏病可編輯范本癌癥心臟神經系統腎臟妊娠濃度低于 20 ng/ml 與結腸、前列腺、 卵 腫瘤科巢與乳腺癌以及非何杰金氏淋巴瘤的發病風險30 至 50 % 的增加具有相關性心肌梗死、充血性心

11、衰、動脈粥樣硬化、心內科高血壓抑郁、精神分裂癥、孤獨癥、帕金森病、神經內科Alzheimer 氏病腎病綜合癥、蛋白尿、H?modialysis腎內科子代出現胰島自身抗體，增加先兆子癇產科風險所以，維生素 D 的檢測在臨床多個科室都有很好的應用前景。除了以前經常提到的傳統科室骨科和兒科之外，現在還認為與風濕科、感染科、內分泌科、心血管科、腫瘤科及神經內科等科室都有密切的關聯，現在，就維生素D 與這幾大系統疾病之間的關系總結如下。1，維生素 D 與自身免疫性疾病 91.1維生素 D與1型糖尿病1型糖尿病 (T1DM) 是由致病性 T細胞介導，最終導致分泌胰島素的 B細胞嚴重受損的器官特異性自身免疫

12、性疾病。T1DM 患者普遍存在維生素 D 缺乏，美國Joslin糖尿病中心的研究者報告，約3/4 的T1DM 幼兒和少年都缺乏足夠的維生素D，我國王宓等研究發現 DM 患者發生維生素 D 缺乏的風險是非 DM 患者的 3倍以上。維生素 D在T1DM 發病機制中起到重要的作用，其可通過抑制炎性反應、促進胰島素釋放、 減輕胰島素抵抗等機制參與T1DM 的發病。 Norman等和 Cade等通過動物研究發現，維生素 D 缺乏的大鼠可出現胰島素分泌減少，予單次皮下注射維生素 D后，大鼠葡萄糖耐量及胰島素分泌明顯改善。此外，與野生型小鼠相比，VDR 基因缺陷小鼠血清胰島素濃度及胞內胰島素mRNA 表達均

13、下降，血糖上升。可編輯范本同樣的， Dunlop 等研究發現，維生素 D 能夠直接激活骨骼肌、脂肪細胞上的過氧化物體增殖體激活受體 8(PPAR8)，從而改善胰島素敏感性。在T1DM 患者補充維生素 D 有著重要的意義。 Hypponen等學者研究發現缺乏維生素 D的兒童其 T1DM 的發病風險增加 200%，而補充維生素 D 可使 DM 的患病風險降低 80%，同時，對嬰兒確保補充足夠維生素D 有助于逆轉 T1DM 發生的增加趨勢。歐洲一項病例對照研究和芬蘭出生隊列研究也顯示，嬰兒期補充維生素D與 T1DM 的發病危險呈顯著負相關。同時有研究得出，血清 25-(OH)D 的水平較低可能會增加

14、兒童 T1DM 以及發生酮癥酸中毒的風險。1.2，維生素 D與多發性硬化癥多發性硬化癥 (MS) 是一種發生于中樞神經系統(腦部及脊髓 )的自體免疫性疾病。我國曹麗麗等 研究得出 MS患者維生素 D 、VDR 水平明顯低于正常對照組，維生素 D可以協助維持一種免疫抑制緊張狀態。但當維生素D 及(或)其受體缺乏或減少時，這種免疫抑制狀態受到破壞，發生免疫紊亂，而促進了MS的發生和發展。同時他們還發現緩解期維生素D、 VDR 水平低于復發期，認為維生素D3和 (或)其受體減少是 MS的潛在危險因素，是 MS頻繁復發的病理生理基礎。維生素 D作為一種免疫調節劑，既可預防及治療疾病，又不會引起廣泛的免

15、疫抑制作用，并且在動物實驗已經證實其對MS有一定的預防作用。 Munger等對美國 7萬軍方人員的研究發現， MS患者脫髓鞘的發生與維生素D3 水平的季節性波動一致，且口服維生素 D3后可減少 MS的發生。在一項長達 20年，以 18.7萬名美國女性為對象的研究發現服用含有維生素D的復合維生素片的人發生MS的比例比不服用維生素片劑的婦女低40%。曬太陽是人類產生維生素D 的主要方法，研究人員發現離赤道越遠的地方罹患MS的人數越多。在美國一項大型的研究中也可編輯范本發現，居住在較高緯度地區的婦女，診斷出MS的比例是居住在南方地區婦女的3.5倍。1.3，維生素 D與系統性紅斑狼瘡系統性紅斑狼瘡 (

16、SLE)是一種病因不明，具有免疫異常和多系統損害的自身免疫性疾病，可累及全身多個器官、系統，臨床表現復雜多樣，缺乏特異性，可急性、慢性或隱匿起病。最近的研究認為維生素 D 缺乏使人體發生免疫耐受缺失，可能與 SLE的發生發展有關。多項隨機對照研究得出，SLE患者維生素 D 含量降低非常普遍， SLE患者的炎癥本身可能提高維生素D 的分解代謝從而導致患者維生素 D缺乏，以及抗維生素 D 抗體也可導致維生素 D 減少。國內外研究報道 SLE 患者血清 25(OH)D水平不足與缺乏的發生率在50%75%。維生素 D 在SLE調節氧化應激，且維生素 D改善 SLE動物模型的炎癥反應。然而，低的維生素D

17、 水平可能會引起一個持續的炎癥的過程18。動物實驗也證明，血清維生素D 水平在 SLE中有重要作用。在 SLE，活性維生素 D 與大劑量激素的治療效果相似，可減輕狼瘡鼠尿蛋白、關節腫脹及腎損害。Doria等得出維生素 D 具有改善 SLE病情甚至治療 SLE的能力。同時，維生素 D 預防 SLE的常見并發癥 (如認知功能障礙、代謝綜合征、感染 ) 也起著重要的作用。1.4，維生素 D與類風濕性關節炎類風濕關節炎 (RA)作為一種以滑膜炎和骨侵蝕為主的系統性炎癥性自身免疫病，呈連續性、反復發作過程，致殘率很高。其發病機制尚未完全明確，目前認為與各種原因引起的機體免疫功能紊亂相關。外周血25-羥維

18、生素 D 水平與 RA密切相關，在RA病損部位關節軟骨細胞、 滑液細胞和巨噬細胞上均有VDR 表達22。維生素 D 與細胞內特異性的 VDR 結合，不僅可以調節骨鈣磷代謝改善骨質可編輯范本疏松，同時作為一種類激素物質可以通過樹突狀細胞和T、B淋巴細胞抑制炎癥細胞因子如白細胞介素 (IL)-17、干擾素 -等的合成，促進抗炎細胞因子的分泌，參與 RA患者免疫調節。維生素 D有預防 RA的作用，最近研究調查了近 3萬名 5569歲間的婦女。發現飲食中富含維生素 D的婦女，發生 RA的比例最低。 Pelajo等通過研究早期膠原性關節炎小鼠補充維生素 D與未補充相比，得出補充維生素D 可預防或延緩關節

19、炎發生，并可避免模型鼠進展為嚴重的關節炎。最近一研究報道RA患者其疾病的活動度及損害評分與血清維生素D水平呈負相關。我國洪瓊等通過對130例RA患者的研究得出： RA患者普遍存在維生素 D 不足與缺乏，并貫穿疾病始終。 維生素D缺乏除導致骨質疏松外，更是RA病情活動的危險因素。提倡監測并盡早給予RA患者補充維生素 D 。將有利于 RA病情控制及 RA患者高發骨質疏松癥的防治。同樣，董紅宇等提出維生素 D 在RA疾病診治過程中， 可能起到防治及病情評估的雙重作用。1.5，維生素 D與自身免疫性甲狀腺疾病自身免疫性甲狀腺疾病 (AITDs) 主要包括 Graves病 (GD)和橋本氏甲狀腺炎(HT

20、) ，是以甲狀腺自身相關抗原暴露激活的一種器官特異性自身免疫性疾病。在甲狀腺疾病的發病過程中，大多有免疫因素的參與。在AITDs 患者多存在維生素 D的缺乏。 Tamer 等對 161例HT 患者及 162 例健康人群的血清 25(OH)D3進行了檢測，結果顯示 HT 患者維生素 D 缺乏率為 92%，健康人群為 63%，證實 HT 患者血清維生素 D 水平比健康人群更低。 Yasuda等在一項小樣本橫斷面研究中得出， GD 病患者組血清維生素 D 水平較健康對照組明顯減低。同樣的， Kivity 等對 50例 AITDs 患者、 42例非 AITDs 患者及 98例健康人的甲可編輯范本狀腺自

21、身抗體、甲狀腺功能進行觀察，發現 AITDs 患者維生素 D 缺乏的發病率 (72%)明顯高于健康人 31%(P<0.01)。維生素 D作為新型的免疫調節劑，可調節各種免疫炎性細胞的分化和作用，改變其細胞因子譜，從而影響AITDs 患者的免疫炎性反應進程。Fournier等研究證實維生素 D可以阻止實驗性 HT 等AITDs 的發生。Misharin等在動物模型中得出：聯合使用 25(OH)2D3 和環孢素能夠有效降低CBA小鼠 HT 的發生；維生素 D 缺乏的 BALB/c 小鼠易發展成持續的甲狀腺功能亢進。我國崔翰博等同樣得出維生素D可一定程度上改善 HT 的自身免疫。有研究認為維生

22、素 D 相關基因多態性與 AITD 相關。臺灣地區的一項研究認為 VDR基因多態性與 HT 的發病相關，HT 患者與正常人群間 VDR 的單核苷酸多態性分布的差異具有統計學意義， 且 VDRFok 基因是 HT發病的易感因素。 Stefanic等對 110例 GD 和99名甲狀腺正常的克羅地亞人的研究發現，VDR 基因 Bsm、Apa、 Taq多態性與 GD 易感性相關。另有研究表明，VDR基因 Bsm bb基因型在波蘭 GD 患者中分布頻率 (45.4%) 顯著高于對照組 33.5%(P<0.05)。然而，我國余曉軍等研究得出 VDR 基因 Bsm位點多態性與 HT發病無關， VDR-

23、Bsm基因型不能作為預測發生 HT 的遺傳標志。目前維生素 D 在 AITDs 中的具體作用機制尚不明確，有待進一步的研究闡明。2，維生素 D 與心血管疾病 102.1維生素 D保護心血管的可能機制維生素 D對心血管系統的作用機制尚未得到明確論證，但有關實驗表明，維生素 D 可能通過影響腎素一血管緊張素系統(RAS)、調節血糖水平、減輕脈管系可編輯范本統炎癥反應、抗心肌肥大和增生及預防繼發性甲狀旁腺功能亢進等發揮心血管保護作用。2.2， 流行病學證據美國進行的前兩次全民健康與營養狀況普查已顯示維生素D 狀態與心血管發病風險之間存在相關性。Kendrick等報道，在 NHANES I(1988

24、1994年)中維生素 D缺乏人群心絞痛、心肌梗死和心力衰竭的比例高于維生素D 水平較高人群。Judd等報道，在此次普查中維生素D水平正常的人群隨年齡增加發生高血壓的概率下降約 20。在 NHANES (2000 2004年 )中有類似發現，維生素D 缺乏人群的冠心病、心力衰竭和周圍血管疾病的患病率顯著增加。在NHANES 中也發現，兒童和青少年群體的維生素D 缺乏與心血管危險因素具有相關性，經多變量分析調整后， 25(OH)D 缺乏者與 25(OH)D 濃度正常者相比，收縮壓高，高密度脂蛋白 (HDL) 低。最近進行的 NHANES 研究發現，維生素 D 水平與高血壓、糖尿病、高三酰甘油血癥和

25、肥胖癥等呈負相關。這些流行病學研究提示維生素D 缺乏與心血管危險因素及不良事件增加相關。2.3， 隊列研究有研究表明， 維生素 D 缺乏在冠心病和其它心血管病的發生過程中有一定作用。在一項男性健康研究中發現，維生素D 不足者與維生素 D 充足者相比，其發生心肌梗死的危險增加了1倍。最近進行的一項包括3 258名行選擇性心導管插入術的德國籍成人參與的前瞻性隊列研究，經長達平均7.7年的隨訪后發現，血清基線 25(OH)D水平最低四分位數與最高四分位數者相比，前者發生死亡尤其是心血管死亡的校正危險比是后者的兩倍。在 Framingham后代研究 (FraminghamOffspring Study

26、)中，無心血管疾病史的嚴重維生素D 缺乏癥 25(OH)D<10g/L 患可編輯范本者與血漿 25(OH)D 水平略高 (>15g/L) 者隨診 5年后發生嚴重心血管事件的危險比為 1.80，其中在高血壓患者人群維生素D 缺乏與心血管危險的關系則更為顯著。在一項 3000余人參加的研究中發現，在7 年隨訪期間嚴重維生素D 缺乏 癥25(OH)D<10g/L 患者發生心源性猝死及心力衰竭致死的比例分別為：9.4(74/789)和 6.3(50/789)，而維生素 D 處于理想水平 25(OH)D>30g/L 者發生的上述兩種死亡率均為 1.8(6/336)，前者比后者高

27、35倍。近年來維生素 D與心血管危險的關系逐漸受到關注。已進行的流行病學和臨床研究支持維生素 D缺乏可能增加機體罹患高血壓、缺血性心臟病、心源性猝死及心力衰竭的風險。鑒于維生素D 的高發病率和心血管事件的高死亡率，我們有必要盡快了解這二者之間的相互關系，探討維生素D 對心血管的保護機制，研究如何應用維生素 D預防、治療心血管疾病這一簡便、安全且經濟的方式。但目前關于這一方向的研究還存在以下問題亟待解決：維生素 D 缺乏與心血管危險之間的確切關系？如何合理補充維生素D？適宜人群、 補充劑量等有何要求？解決這些問題需要進行嚴格設計的前瞻性大樣本隨機對照試驗。通過深入研究維生素 D與心血管危險的關系

28、，不僅可完善維生素D 對心血管系統作用的理論機制，而且能夠將其普遍運用于對心血管高危人群的干預并作為臨床治療心血管疾病的輔助手段，有可能對預防心血管疾病、改善人群健康水平、 降低心血管死亡率等產生重大影響。3，維生素 D 與癌癥發生風險 111937年， Peller和Stephenson發現增加陽光的暴露能降低癌癥的發生風險。基于維生素 D可經日光照射在皮膚中生成的科學基礎，Garland等提出低水平維生素可編輯范本D可能與結直腸癌的高發生率存在相關性的假設。這一推論在隨后開展的大量流行病學研究中得到了驗證。研究顯示，維生素D缺乏和多種腫瘤發生顯著相關，包括結直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌等。

29、3.1，維生素 D與結直腸癌大量的流行病學研究顯示維生素D和結直腸癌風險呈顯著負相關。 Grant在美國人群中開展的一項關于日光中UV-B 射線暴露量與癌癥發生率的相關性研究發現，在1970年至 1994年長達 24年的追蹤調查過程中， 每年約有 23600個美國人由于陽光暴露不足而分別死于13種癌癥，其中，結直腸癌的發生率與UV-B 射線暴露量的相關性最為顯著。隨后，維生素D 和結直腸癌發生風險的負相關性被越來越多的研究報道所證實。例如，Gorham等發現相對于每日維生素D 攝入量小于 100IU 的人群，每天攝入維生素D 高于 1000 IU 能降低結直腸癌的風險達50左右。Freedma

30、n等開展的一項針對 16818例參與者的前瞻性研究發現，結直腸癌的發生率與血清 25(OH)D水平呈明顯負相關，與血清25(OH)D水平低于 50 nmol/L 相比，血清 25(OH)D水平等于或高于 80 nmol/L 能降低結直腸癌的風險達72。 Ma等分別對 9項維生素 D 攝入量和 9項血清 25(OH)D 水平與結直腸癌發生風險的前瞻性關聯分析結果進行 Meta分析發現，高劑量的維生素D 攝入和高水平的血清 25(OH)D分別降低結直腸癌的風險達12 和 33。最新的一項針對35個獨立的研究結果進行的 Meta分析進一步確認，血清 25(OH)D 水平和結直腸癌風險的負相關性。上述

31、研究主要采用觀察性研究方法， 干預實驗是流行病學研究中另一重要方法。以美國政府主持的女性健康行動(Womens Health Initiative)隨機干預試驗為例， 健康的絕經后婦女每天服用含有1000 mg鈣以及 10 g(或400 IU)維生素 D 的膳食補充劑或安慰劑，連續觀察7年發現膳食補充劑不能降低結直腸癌的發病率可編輯范本_3 。干預對象的選擇、維生素D 的干預劑量太低與隨訪時間相對較短都可能是造成該干預實驗產生陰性結果的主要原因，目前相關隨機干預研究報道甚少，更多此類研究的開展將從另一角度更好地驗證維生素D與結直腸癌的相關性。3.2，維生素 D與乳腺癌早期的流行病學研究發現，

32、日照暴露量與乳腺癌的發生率之間存在顯著負相關。 1971 1974年至 1992年間在美國開展的第一次全國性健康和營養調查中進行的回顧性隊列研究結果表明，在長達17年的跟蹤隨訪過程中， 5009名受訪的白人女性中經常接受日光照射的女性比很少或幾乎不接受日光照射的女性患乳腺癌的風險降低 33。迄今，共有 6項病例 -對照研究和 6項隊列研究關注了維生素D 攝入與乳腺癌風險的關聯性。其中，最具有代表性的是以88 691名女性為研究對象的護士健康研究 (Nurses Health Study)隊列研究，Shin等發現每天維生素 D攝入高于 500 IU的絕經前女性相對于攝入量小于 150 IU的絕經

33、前女性，其罹患乳腺癌的風險顯著降低了 28左右。病例一對照人群研究中， 意大利學者 Rossi等利用包括了 78種維生素 D 來源的食物頻率問卷，對 2569名乳腺癌病例和 2588名正常對照人群的維生素 D 進行比較，維生素 D 攝入量高的婦女比攝入量低的婦女患乳腺癌的風險降低 21，每天攝入維生素 D 多于 143 IU 能有效預防乳腺癌。血清 25(OH)D水平和乳腺癌發生風險的相關性研究也有諸多報道，到目前為止共有8例病例 -對照研究，其中 5項研究結果表明低水平25(OH)D 和乳腺癌高發生率之間存在顯著相關性。由此可見，不論從維生素D的攝入量還是更直接地從血清25(OH)D水平進行

34、評估， 大部分的流行病學研究結果顯示維生素D 能有效降低乳腺癌的發生風險，特別是大樣本量的研究。 雖然也有研究結果相左， 但由于流行病學研究結果本身可能受很多因素的影響，例如病例和對照組的選擇方法、樣本量的大小、可編輯范本飲食攝入量數據收集工具的選擇和隨訪時間的長短都可能導致研究結果不一致。為此，本課題組近期開展了一項關于維生素D 與女性乳腺癌風險關系的Meta分析，結果顯示維生素 D 高攝入人群比低攝入人群發生乳腺癌的風險顯著降低9；血清 25(OH)D處于最高水平 (60 nmol/L) 的女性比血清 25(OH)D 處于最低水平的女性患有乳腺癌的風險降低近45%。 這為維生素 D 在乳腺

35、癌的預防方面所發揮的保護性。3.3，維生素 D與其他癌癥人群研究還顯示維生素 D與胰腺癌、肺癌、卵巢癌、食管癌等癌癥的發生風險相關。以前兩者為例，由12萬名男性和女性參與的健康專業人士追蹤研究(Health Professionals Follow-Up Study)和NursesHealth Study根據調查問卷采集到的飲食信息對受訪者的維生素D攝入量進行估計。 在長達 16年的隨訪中，共有 365例確診為胰腺癌。研究結果顯示，飲食中攝入了較多維生素D 的受訪者與維生素D攝入量較低的人群相比，其胰腺癌發病率較低。另有兩項以調查問卷評分形式評估受訪者維生素 D 狀態的前瞻性研究指出，維生素D

36、 狀態與胰腺癌的發生風險呈負相關。美國學者還發現血清25(OH)D 水平高于 44 nmol/L 比低于 44 nmol/L 的非吸煙者患肺癌的風險降低了近50。在上述維生素 D 相關的流行病學研究中，維生素D 的攝入量和血清 25(OH)D水平是維生素 D 狀態的主要衡量指標。其中維生素D 攝入量的評估主要是采用膳食回顧等調查問卷的形式， 調查問卷的設計、 記錄者的主觀因素等都可能對結果的準確性造成影響，相對而言，血清25(OH)D 水平能更為準確地反映受訪者體內的維生素 D狀態。但是血清 25(OH)D 采樣時間點的不同也可能導致不同的結果，說明不同的問題。例如，癌癥診斷前或診斷后測定的血

37、清25(OH)D 水平，在進行可編輯范本與癌癥發生風險的相關性分析時，說明的可能是因和果兩種截然不同的關系。若血清 25(OH)D水平的檢測是在癌癥診斷后而非診斷前進行，那么此時維生素D 水平的低下可能是患病后機體反應異常或相關治療方案所致，而非癌癥發生的起因。因此，前瞻性的研究結果更能說明維生素D在癌癥預防方面的作用。另外，現有的大多數維生素D 相關的流行病學研究采用的是包括病例一對照研究和隊列研究在內的觀察性研究方法，相關的隨機干預實驗報道較少，更多的相關研究亟待開展。3.4, 維生素 D與癌癥預后有研究顯示癌癥患者體內的維生素D 水平和預后顯著相關。 Zhou等首次發現并報道了具有高水平

38、的血清維生素D 和膳食維生素 D 攝入量的臨床早期 (IA至IIB)非小細胞肺癌患者， 其總生存期和無病生存期均有顯著改善。而晚期非小細胞肺癌患者體內維生素 D水平和患者的預后狀態無關，VDR 基因 FokI 位點的遺傳多態性和肺癌患者預后顯著相關， 但上述相關性難以排除其他混雜因素，例如體外活動等因素的影響。 Goodwin等發現，維生素 D 缺乏的乳腺癌患者，其復發和死亡的風險均顯著增加。 Vrieling等發現絕經前乳腺癌患者的預后與治療前維生素D 水平顯著相關，與治療后的血清維生素D 水平則不存在相關性。然而，一項針對絕經前乳腺癌患者的維生素D補充干預研究發現，對乳腺癌患者進行每日40

39、0 IU 的維生素 D以及 1 000 mg鈣的補充干預 1年，也僅有 15左右的乳腺癌患者體內的維生素 D水平上升至充足的狀態，因此，針對腫瘤患者的維生素 D 干預劑量和方式有待于進一步的探討。Ren等報道了血清維生素 D 水平和胃癌患者的臨床分期、淋巴結轉移情況以及預后狀態顯著相關，血清維生素 D 高水平的患者預后狀態較好。研究還揭示維生素 D水平同前列腺癌患者預后顯著相關。除了實體瘤類型，可編輯范本維生素 D的營養狀態還和淋巴瘤患者的預后、急性淋巴白血病患者的總生存期顯著相關。上述研究大多基于流行病學觀察研究結果，體內維生素D 的營養狀態改善是否會影響腫瘤患者的預后仍有待于進一步研究。4

40、，維生素 D 與感染 12最新一項研究證實兒童每天補充維生素D 可減少在冬季患呼吸道感染的風險。相關研究論文發表在Pediatrics雜志上，研究揭示血液中維生素D 水平較低的兒童補充維生素 D能降低呼吸道感染風險。麻省總醫院（ MGH ）醫學博士 Carlos Camargo的隨機對照試驗表明，維生素D對呼吸道感染風險有重要影響， 發現近 250名血液中維生素 D 低的兒童在冬季每天服用維生素 D補充劑能使得呼吸道感染的風險降低一半。Camargo和其他研究人員的研究維生素D 水平較高與導致呼吸道感染如感冒或流感的風險降低相關聯， 但這樣的觀察性研究并不能證明維生素能防止感染的發生。這樣的研

41、究證據來自隨機對照試驗，具體就是比較兩個相似的人群，要么接受或不接受干預措施如補充維生素D 。第一個這樣的試驗在日本學童中間開展，其結果實模棱兩可的，簡而言之就是維生素D 補充劑能導致某一種類型的流感風險降低，但并不會影響另一種類型， 因此許多組織都要求進一步開展隨機試驗來解決上述問題。該研究設計提供了強有力的證據表明低的維生素D 和呼吸道感染有因果關系，維生素 D水平低的兒童補充維生素D 能防止一些呼吸道感染。 研究人員指出，在這項研究中的維生素 D劑量高于每日推薦劑量（每日300 IU ），因為美國醫學研究所提出兒童的推薦劑量為400 IU ，其他研究團隊推薦的每日劑量高達1,000可編輯

42、范本IU 。綜上所述，維生素 D 在多種疾病的預防與治療方面具有很好的應用前景。它幾乎沒有爭議， 并被認為是決定人體體質情況的重要指標，是體內鈣吸收的重要衡量標準，在美國維生素 D 的檢測是兒童和成人的常規體檢項目。建議從市場的角度，通過好的商業策略，研究出我們打開本土維生素D 市場的方式和方法，建議如下：1.渠道資源優勢，可利用現有醫院的渠道資源和經銷商推廣維生素D 檢測，尤其是我們的優勢科室，如風濕科、感染科等；2.市場前景廣闊，該項檢測適合0-99歲的群體，覆蓋人群廣泛，進入社會體檢中心，尋求成為常規體檢項目；3.市場競爭激烈，方法學上的優勢不明顯，從而應從價格上需求優勢。參考文獻：1.

43、Lips P. Vitamin D physiology. Prog Biophys Mol Biol 92 (2006) 4-8.2. Mavroeidi A, O'Neill F, Lee PA, Darling AL, Fraser WD, Berry JL, Lee WT, Reid DM, Lanham-New SA, Macdonald HM. Seasonal 25-hydroxyvitamin D changes in British postmenopausal women at 57 degrees N and 51 degrees N: a longitudinal study. J Steroid Biochem Mol Biol 121 (2010) 459-461.3. Macdonald HM, Mavroeidi A, Fraser WD, Darling AL, Black AJ, Aucott L, O'Neill F, Hart K, Berry JL, Lanham-New SA, Reid DM. Sunlight