1、S T P - PRA-xx-XXX版本號：0 0XXXXX制藥有限公司小容量注射劑（聚丙烯安甑）質量風險評估報告起草人日期年 月 日會審質量管理處：日期年 月 日風險管理小 組副組長：日期年 月 日批準人風險管理 小組組長：日期年 月 日組組長:1 基本內容1.1 目的對小容量注射劑（聚丙烯安甑）（以下簡稱小容量注射劑），生產過程的所有工序進 行風險評估分析，確認各生產工序的相關潛在風險及應采取的控制措施，以最大限度地降 低風險，確保將影響產品質量的風險控制在可接受的范圍內。1.2 范圍本報告適用于小容量注射劑所有生產工序及所涉及的機構與人員、廠房與設施、物料 及關鍵設施設備的風險評估。生產

2、工序包括：全自動藥液配制過濾系統、吹灌封、切邊、 滅菌、燈檢、包裝等；主要工藝設備包括：小容量注射劑生產線配液過濾系統、吹灌封生 產線、蒸汽滅菌器、雙開門安甑水浴滅菌器、全自動臥式貼標機設備等；關鍵設施包括： 純化水系統、注射用水系統、純蒸汽系統、壓縮空氣系統、空調系統等。1.3 風險管理小組以下部門/人員作為風險評估小組成員，參與完成風險評估工作并批準風險評估報告。組長：（質量負責人）副組長：（總經理）組員：（質量管理部經理）、（生產部經理）、（設備動力部）、（QC主任）、（QA主管）、（QA）、（小容量注射劑車間主管）1.4職責組長全面負責風險管理工作，確保影響產品質量的因素得到 肩效地管

3、理。副組長負責風險評估過程的協調。質量管理部（QA）負責風險評估、控制、回顧和溝通的日常管理。質量管理部（QC）參與風險評估、控制、回顧和溝通，并完成相關工作。生產技術處、小容量注射劑車間參與風險評估、控制、回顧和溝通，并完成相關工作。設備動力部參與風險評估、控制、回顧和溝通，并完成相關工作。質量負責人參與風險評估、控制、回顧和溝通，并完成相關工作。2 程序與結果2.1 風險管理流程風險管理流程如下：1、風險識別：系統地運用信息來辨別危險因素，這些信息可能包括歷史數據、理論分析、意見等。確定事件并啟動質量風險管理，收集背景信息并確定質量風險管理項目小 組人員及資源配置。2、風險分析：在項目策劃

4、和設計開發時，對項目進行風險分析，風險分析的評估和 結果應記錄在風險管理文檔中。3、風險控制：根據風險可接收準則，判斷每個危害的風險，是否達到可接受水平， 在風險評價中可以使用風險評價表，對需要降低的風險或消除的風險，應進行風險控制。 風險控制措施及其實施、驗證、評價、分析結果須記錄在風險管理文檔中。4、風險降低：確定風險降低的方法。當風險超過可接受的水平時，風險管理將致力 于減少或避免風險。包括采取行動來降低風險的嚴重性或風險發生的可能性。5、風險接受：確定可接受的風險的最低限度。對于一些類型的傷害，甚至最好的質 量風險控制措施也未必能全部消除風險，在這些情況下，可以認為已應用了恰當的質量風

5、 險管理策略，并將質量風險降低到了可接受（參數范圍、標準）的水平。6、風險溝通：確保風險管理過程中，將適當的信息，包括風險控制結果、殘余風險、 新引入的風險、CAP閡果、變更結果等相關信息告知風險關系人，以便風險關系人進行消 除預防風險。風險溝通的方法：口頭報告和書面報告。一般情況下對產品質量影響不大的 風險，可用口頭溝通方式進行。進入風險評估環節的風險都需要用正式的書面報告方式進 行溝通。7、風險回顧：風險管理過程的結果應結合新的知識與經驗進行回顧。質量風險的過 程啟動后，應持續應用在任何可能影響初始質量風險管理決策的條件。風險管理應是動態 的質量管理過程，根據風險控制項目及水平在必要時進行

6、回顧，審核的頻率取決于風險水 平。2.2 風險評估方法本次風險評估所用的方法遵循 FMEA （失效模式與影響分析）技術，對小容量注射劑 生產過程各工序、主要生產設備和關鍵設施進行風險分析。a.根據對潛在的風險進行全面分析的結果之后，給出判斷風險的危害程度，并記錄在風險評價表中。危害程度分為高、中、低，分別以 3、2、1為統計標準。如下表：分級風險的嚴重性林/、H很高的危害性，引起嚴重的不良反應，或導致死亡3M存在一定的危害性，有潛在的不良反應，但不會導致嚴重的不良反應的發生2L嚴重程度屬一般水平，危害性不顯著1生的頻率，頻率的發生分為三個級別，如下表:分級發生的可能性和頻率林/、H發生的可能性

7、很高3M發生的可能性一般2L發生的可能性很低1b.根據危害程度級別確定進一步分析原因或進行控制并確定危害發生的可能性和發c.在風險可能發生的危害程度和風險發生的頻率的基礎上，評估現行的相關控制措施是否能夠很好的發現風險，并根據可能發現和控制的程度進行分級，并記錄在風險評價表中。方法如下:分級可發現性林/、L十分容易發現，很高的發現率1M較容易發現2H很難發現，很低的發現率3d.根據優先指數=危害程度 考生頻率 X發現程度，確定風險優先等級，等級指數分 為高、中、低，分別用H、M、L表示。等級劃分情況如下：當風險優先指數為 H,即為H >9;當風險優先指數為 M,即為3V M<9;當

8、風險優先指數為L,即為1<LW3。e.根據已經確定的風險優先等級，設定在 H級以下，則視為可接受的風險，如果在 H 級，則需要做出相應的措施進行風險控制，把風險降到可接受的M級及以下。2.3 風險評估結果在以下章節中，運用表格進行風險分析，表格中每一列的含義和填寫規定如下:第一欄風險分析項目編號第二欄工藝步驟第三欄潛在風險第四欄結果或危害第五欄危害性（S）第六欄原因確定和風險相關的工藝步驟工藝步驟所帶來的風險工藝步驟所帶來的風險所導致的結果或危害提供考慮風險的理由第七欄發生的可能性（P）第八欄現行控制描述當前所采取的控制措施第九欄可發現性（D）第十欄風險級數第十一欄風險是否可接受判斷當前

9、所存在的風險是否可接受第十二欄降低風險的措施描述采取進一步降低風險的措施表一：機構與人員風險評估表序號機構與人 員潛在風險結果或危害S原因P現行控制DRPN風險是否 可接受采取進一步降低 風險的措施1機構不能履行質量保證與質 量控制的職責不能保證產品質量3未建立與藥 品生產相適 應的管理機 構和獨立的 質量管理部 門。1建立與藥品生 產相適應的管 理機構和獨立 的質量管理部 門，崗位職責明 確。1L是N/A2人員無人承擔質里貝任不能保證產品質量3未配備足夠 數量并具有 適當管理和 操作人員，關 鍵人員配備 不到位。1配備足夠數量 并具有適當管 理和操作人員， 關鍵人員配備 到位。1L是N/A表

10、二：廠房與設施風險評估表序號廠房與設 施潛在風險結果或危害S原因P現行控制DRPN風險是否 可接受采取進一步降低 風險的措施1廠房潔凈室懸浮粒子、沉降 菌、浮游菌、溫濕度、 照明、通風達不到要求。不能保證產品質量3廠房設計、建 設不規范1按住房和城鄉 建設部潔凈廠 房設計規范 GB-50073-2013 及GMP要求設 計和建設。1L是N/A2設施不能有效地降低藥品生 產過程中污染、交叉污 染、混淆和差錯等風險不能保證產品質量3管道、照明設 施、風口、排 水、功能間設 計、施工等/、1GMP要求設計 和建設。1L是N/A合理表三：物料（工藝用水專項評估）風險評估表序號物料名稱潛在風險結果或危害

11、S原因P現行控制DRPN風險是否 可接受采取進一步降低 風險的措施1氯化鉀質量不符合要求不能保證產品質量3不是評估合格的供應商1從評估合格的 供應商米購，嚴 把接收入庫關， 并對其進行全 檢和定期評估1L是N/A2活性炭質量不符合要求不能保證產品質量3不是評估合格的供應商1從評估合格的 供應商米購，嚴 把接收入庫關， 并對其進行全 檢和定期評估1L是N/A表四：人流物流進入風險評估表序號工藝步驟潛在風險結果或危害S原因P現行控制DRPN風險是否 可接受采取進一步降低 風險的措施1人流進入潔凈車間未經批準的人員進入車 間，未進行正確更衣來自于外部環境的 活性粒子及非活性 粒子污染環境3進入控制設

12、 計不當，不符 合SOP,缺乏 培訓1控制人員進入， 外來人員經批 準方可進入 SOP培訓到位1L是N/A2物流進入潔凈車間非預期物料進入車間，物料未按SOP規定進入 車間物料包裝的污染導 致廠房與產品污染3進入控制設 計不當，不符 合SOP缺乏 培訓1物料進入控制SOP培訓到位1L是N/A表五：純化水系統風險評估表序號工藝步驟潛在風險結果或危害S原因P現行控制DRPN風險是否 可接受采取進一步降 低風險的措施1調節pH裝置PH調節液流速不 穩定純化水不合格2操作不當1在線監控PH值1L是N/A2二級反滲透系統長菌微生物限度超標2設備維護不當1每天運行30分鐘1L是N/A3中間水箱清潔問題長菌

13、2維護不當1EDI自動控制1L是N/A4EDI處理去離子效果卜降電阻率降低1設備故障或維護 不當1在線監控電阻率1L是N/A5純水箱（儲罐）長菌微生物限度超標3維護不當1每周檢查微生物 限度，每三個月換 一次呼吸器濾芯 及每月清潔消毒。1L是N/A6循劃、泉壓力不夠水流速度不夠2設備故障1在線流速控制1L是N/A7循劃、回水（循環管 道）長菌微生物限度超標3維護不當1每周檢查微生物 限度。2M是當達到微生物 警戒水平或糾 偏水平時及時 進行調查和處 理。8儲罐呼吸器長菌、破裂微生物限度超標3維護不當2定期測試過濾器 完整性和火菌。1L是N/A表六：注射用水系統風險評估表序號工藝步驟潛在風險結果

14、或危害S原因P現行控制DRPN風險是否 可接受采取進一步降 低風險的措施1多效蒸儲水機蒸發器純化水 泄漏注射用水不合格3設備故障1定期維護1L是在線TOC監控2注射用水貯罐長菌微生物、細菌內毒 素超標3維護不當1每周檢查微生物、細 菌內毒素，每三個月 更換次呼吸器濾芯及 每月清潔消毒2M是當達到微生物 警戒水平或糾 偏水平時及時 進行調查和處 理。3循劃、泉壓力不夠水流速度/、夠3設備故障1在線流速控制1L是N/A4換熱器加熱能力不夠注射水溫度達不到70度3維護不當、蒸汽 供應/、足1溫度表在線監控1L是N/A5循劃、回水（循環 管道）長菌微生物限度、細菌 內毒素超標3維護不當1每周檢查微生物

15、限 度，細菌內毒素。2M是當達到微生物 警戒水平或糾 偏水平時及時 進行調查和處 理。6儲罐呼吸器長菌、破裂微生物限度超標3維護不當2定期測試過濾器完整 性和火菌。1L是N/A表七：空調系統風險評估表序號工藝步驟潛在風險結果或危害S原因P現行控制DRPN風險是否 可接受采取進一步降低 風險的措施1仝氣質里所供應的空氣質量 不當顆粒引起的產品 污染，車間微生物 污染3局效過濾器安裝小 當1每月監控塵粒、 微生物2M是安裝或更換時做 檢漏測試2風量風量不當，空氣不 流通區域換氣次數 減少污染產品2tWj效過濾器堵塞造 成壓差平衡問題， 進/排風閥調節錯誤1每月監控風速2M是N/A3房間溫度溫度超出

16、所設定的 值舒適環境缺失2tWj效過濾器堵塞造 成換氣次數下降1生產過程每天 記錄兩次1L是N/A4房間濕度濕度超出范圍舒適環境缺失1tWj效過濾器堵塞造 成換氣次數下降1生產過程每天 記錄兩次1L是N/A5消毒小徹底微生物污染3消毒周期不恰當、 消毒方法不當1每周至少進行2 次臭氧消毒。每 天按SOP對潔 凈區進行消毒。2M是N/A表八：壓縮空氣風險評估表序號工藝步驟潛在風險結果或危害S原因P現行控制DRPN風險是否 可接受采取進一步降低 風險的措施1壓縮空氣塵粒及微生物污染產品污染2系統運行出 現故障1關鍵使用點前安 裝阻截顆粒及微 生物的過濾器；至 少每2個月更換 濾芯并測試完整 性。2

17、M是定期對壓縮空氣 質量檢測（含水、 含油）2設計使用非無油壓縮機油含量超出規格， 產品污染3制備系統設 計不當1安裝自動除油過 濾器2M是N/A3壓力壓力不足安甑瓶內的水吹不 干1制備系統設 計能力不足1控制系統安裝儀 表2L是N/A表九：配液工序風險評估表序號工藝步驟潛在風險結果或危害S原因P現行控制DRPN風險是否 可接受采取進一步降低 風險的措施1稱量、投 料原料稱量、投料操作不規粉塵、顆粒污染環 境，影響產品質量2人員未遵循SOP操作1按SOP操作1L是N/A2范或未遵循順序配方不當，產品不 合格3人員未遵循SOP操作1崗位操作人復 稱、QA復核1L是N/A3藥液配制不當的操作參數（

18、時間、 溫度、pH值等）成品不符合質量參 數3人員未遵循SOP操作1控制系統在批 記錄中記錄步 驟及關鍵參數1L是N/A4藥液過濾 器達/、到過濾效果影口曠品質量2過濾器濾芯 不適用，安裝 不到位或濾 芯破裂1選擇規定的材 質，過濾前、后 檢查濾芯完整 性。2M是N/A5容器具未清洗干凈可能會污染藥品3未遵循SOP操作1清潔后目檢，產 前檢查。2M是更換品種時進行 轉產清潔并檢測 產品殘留6配液過濾 系統清潔設備污染，交叉污染影口曠品質量3未遵循清潔SOP1清潔后目檢，產 前檢查。2M是更換品種時進行 轉產清潔并檢測 產品殘留7清潔時間設備未能在所規定時間 前進行清潔產品殘留于設備 中，交叉污

19、染，微 生物滋生3未遵循清潔 規程1生產完1小時 內清潔。1L是N/A表十：吹灌封工序風險評估表序號工藝步驟潛在風險結果或危害S原因P現行控制DRPN風險是否 可接受采取進一步降低 風險的措施1裝量產品超出規格1灌裝系統不穩定1半小時檢測一次2L是N/A2灌針對位不準污染產品2灌針定位不止確1目測1L是N/A3封口/、嚴顆粒或微生物污 染溶液，外觀質量 不合格3火大小不均一、設 備調整不到位1目測，調整設備1L是N/A4人員操作設備運行不止常， 破瓶、卡瓶，人手 進入A級區操作顆粒或微生物污 染藥液3設備運行不止常， 破瓶、卡瓶，人手 進入A級區操作2調整設備，SOP到 位、培訓到位。1M是停

20、機維修5A級層流罩未開或泄露污染產品3高效泄漏，未開1每月檢測一次塵 粒，產前檢查是否 開層流罩。2M是N/A6吹灌封機、 管道系統、 容器具未遵循清潔順序， 清潔不干凈交叉污染廠品3未遵循清潔SOP1清潔后目檢2M是N/A7生產完清 潔污染、交叉污染影口曠品質量3未遵循清潔規程1生產完1小時內 清潔。1L是N/A表十一：滅菌、檢漏工序風險評估表序號工藝步驟潛在風險結果或危害S原因P現行控制DRPN風險是否 可接受采取進一步降低 風險的措施1火菌溫度溫度傳感器準確度漂 移，記錄數據與真實值 不符合記錄的數據小能 反映真實情況，滅 菌不徹底3溫度傳感器 失靈，線路干 擾1自動控制與多 通道記錄儀

21、。1L是N/A2檢漏真空度小符合要求影口曠品質量3真空表傳感 器失靈1真空表定期校 正2M是N/A3未滅菌產品 和已滅菌產 品區分產品混淆未滅菌產品流出3未遵循SOP操作1采用雙開門安 甑水浴滅菌 器1L是N/A4設備故障旋轉失靈影口曠品質量3變頻器故障1系統維護1L是N/A5意外事件意外事件導致火菌中斷 和數據丟失記錄的數據小能 反映真實情況，滅 菌不徹底3溫度傳感器 失靈，線路干 擾1校驗儀表、系統 維護。1L是有無充分的理由， 該批產品應報廢 處理。表十二：燈檢工序風險評估表序號工藝步驟潛在風險結果或危害S原因P現行控制DRPN風險是否 可接受采取進一步降 低風險的措施1燈撿儀燈檢臺照度不夠影口曠品質量3設備簡單落后，照 度不足1每星期至少檢測燈撿 儀照，次1L是N/A2不合格品與合格品混淆影口曠品質量3操作人員沒按SOP執行1加強崗位培