1、復雜性尿路感染抗菌藥物臨床試驗技術指導原則（網(wǎng)上征求意見稿）藥品審評中心二二 年七月目錄一.概述1（一）前言1（二）目的及應用范圍1（三）臨床試驗前提1二. 臨床試驗規(guī)劃和方案2（一）總則21復雜性尿路感染定義22目標病原菌23目標人群24有效性評估35安全性評估36藥代動力學/藥效學研究47藥物敏感試驗折點48. 批準后的藥物敏感性和耐藥性研究5（二）臨床試驗方案51試驗設計52試驗人群53入選標準和排除標準54臨床微生物學評估65特殊人群76藥代動力學/藥效學評價77劑量選擇和劑型88對照藥選擇89合并用藥910有效性評估911安全性評估1012試驗訪視及評價時間1013統(tǒng)計學1114.

2、說明書12三、主要參考文獻13復雜性尿路感染抗菌藥物研發(fā)臨床試驗技術指導原則一. 概述（一）前言抗菌藥物臨床試驗技術指導原則于2015年由原國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）在我國頒布并實施，其對全身用的各種抗菌藥臨床試驗的技術要求進行了全面的闡述，為藥品注冊申請人和臨床試驗研究者在整體規(guī)劃、設計、實施臨床試驗中提供了技術指導，但未針對各種細菌性感染制定不同臨床適應證治療藥物臨床試驗技術指導。為針對擬用于復雜性腹腔感染抗菌藥物臨床試驗提供更加精準的技術指導，解決臨床試驗中的重點問題，規(guī)范其臨床試驗，保證數(shù)據(jù)完整性，在遵循抗菌藥物臨床試驗技術指導原則基本要求的基礎上，制定了復雜性尿路感染抗菌藥

3、物研發(fā)臨床試驗技術指導原則，為注冊申請人、臨床試驗研究者在規(guī)劃、設計、實施臨床試驗中提供技術指導。（二）目的及應用范圍本指導原則適用于在細菌所致的復雜性尿路感染（包括急性腎盂腎炎）（complicated urinary tract infection, cUTI）患者人群中開展的治療用抗菌藥物臨床試驗。本指導原則適用于全身給藥（口服或靜脈注射給藥）的抗菌藥物的臨床試驗，包括作為單藥使用的抗菌藥物，也包括與其他活性藥物聯(lián)合使用的抗菌藥物。本指導原則并不具有強制性，而僅作為技術層面的建議和推薦，供申辦者及研究者參考。（三）臨床試驗前提研發(fā)藥物已經(jīng)完成基本的藥學研究，制備工藝、穩(wěn)定性研究、質(zhì)量控制

4、等基本符合開展臨床試驗的基本要求。研發(fā)藥物已經(jīng)完成基本的藥理毒理學研究，包括基本的毒理及毒代研究，且體外藥效學和動物體內(nèi)藥效學數(shù)據(jù)足夠，能基本闡明研究藥物的抗菌作用特點，如抗菌譜、作用機制、抗菌活性（抑菌及殺菌活性）、抗生素后效應、耐藥性及其形成機制等等，特別是對cUTI 的常見病原微生物的作用特點。此外，研發(fā)藥物已經(jīng)完成基本的藥代動力學/藥效學研究，能夠通過體外藥效學研究、體外PK/PD研究和感染動物PD研究以及感染動物PK/PD研究初步闡明研究藥物的藥效學特征，確定研究藥物PK/PD特性屬濃度依賴性抑或時間依賴性、PK/PD指數(shù)和非臨床PK/PD靶值。同時，也已經(jīng)完成基本的流行病學界值（E

5、pidemiological Cutoff, Ecoff ）、非臨床PK/PD界值（體外PK/PD及動物PK/PD界值）研究。研發(fā)藥物的申請人已經(jīng)獲得國家藥品監(jiān)管機構同意開展臨床試驗的許可，并在臨床試驗機構內(nèi)組織實施臨床試驗。二. 臨床試驗規(guī)劃和方案（一）總則1復雜性尿路感染定義復雜性尿路感染是指以膿尿和經(jīng)尿或血培養(yǎng)證實有微生物病原為特征的臨床綜合征，其伴有局部和全身癥狀及體征，包括發(fā)熱（口腔或鼓室溫度38）、寒戰(zhàn)、全身不適、脅腹痛、背痛和/或肋脊角疼痛或觸痛，同時存在尿路功能或解剖異常或?qū)蚬苤萌氲葟碗s因素。通常具有下列復雜因素一項或一項以上者增長了復雜性尿路感染發(fā)病的危險性：留置導尿管；排

6、空后殘余尿100ml(神經(jīng)源性膀胱)；尿路梗阻（腎石癥、纖維化）；內(nèi)源性腎病所致氮質(zhì)血癥；尿潴留，包括良性前列腺肥大引起的尿潴留。腎盂腎炎者診斷定義同復雜性尿路感染，但可伴有或不伴有復雜因素。2目標病原菌復雜性尿路感染的病原菌主要為大腸埃希菌等腸桿菌科細菌、腸球菌以及銅綠假單胞菌等。3目標人群臨床試驗人群為復雜性尿路感染，包括腎盂腎炎患者（約占試驗人群的30%），其具有前文所述復雜性尿路感染臨床表現(xiàn)，且可自抗菌治療中獲益者。4有效性評估臨床適應證為cUTI的臨床試驗，可采用非劣效試驗設計評估其有效性；如為優(yōu)效性試驗設計，則僅在采用活性藥物作對照時可被接受。對cUTI治療藥物有效性評估建議以臨床

7、和微生物學應答結果作為主要療效終點在固定時間點進行評估。一般設定在完成研究藥物治療后至少5天（治愈檢驗）時進行主要療效評估。臨床癥狀緩解及基線病原菌被清除（定義為尿培養(yǎng)基線病原菌103CFU/ml）者，視作為臨床和微生物學應答（成功）；臨床癥狀未緩解或進展，尿培養(yǎng)基線病原菌103CFU/ml者為臨床和微生物學失敗。對于有靜脈制劑又有口服制劑的研究藥物，可采用初始靜脈給藥，繼以口服給藥的序貫治療，完成抗菌藥物治療的總療程至少7天。前提是經(jīng)過對靜脈和口服制劑的藥代動力學進行的充分評估，確保藥物暴露量的可比性以制定合適的給藥方案。對于僅有靜脈注射劑的研究藥物可全程靜脈輸注給藥，也可治初靜脈給藥，繼而

8、轉(zhuǎn)為口服給藥（需為藥政部門批準的口服藥）以完成全療程。靜脈給藥在轉(zhuǎn)口服前應維持約5天，以對靜脈注射劑的安全性和有效性進行評估。cUTI主要癥狀的持續(xù)緩解和微生物學清除情況應在隨機后固定點進行評估。例如研究藥物靜脈給藥5天后轉(zhuǎn)口服給藥2天，總療程共7天，在隨機后14天，即完成藥物治療后7天評估治療反應。在非劣效（或優(yōu)效）設計的靜脈用研究藥物臨床試驗中應在兩個終點進行評估：研究藥物靜脈給藥約5天時作為主要療效終點評估；在完成研究藥物靜脈給藥以及口服抗菌藥總療程后增加觀察期作療效評估。此評估時間點按隨機后時間計。5安全性評估在臨床試驗過程中應收集所有不良事件信息及安全性實驗室數(shù)據(jù)，無論患者是否在使用

9、藥物，均應在每次訪視時予以評估，所有不良事件需隨訪至消失或穩(wěn)定或緩解。研發(fā)藥物的安全性數(shù)據(jù)主要來源于cUTI臨床試驗，但在其他臨床適應證的臨床試驗中，如使用藥物劑量和療程相同或更高時，其安全性數(shù)據(jù)亦可納入總體安全性數(shù)據(jù)庫以支持cUTI臨床試驗的安全性評估。6藥代動力學/藥效學研究藥代動力學/藥效學（pharmacokinetics/pharmacodynamics, PK/PD）研究始于非臨床研究階段，在此階段通過體外藥效學研究、體外PK/PD研究和感染動物PD研究以及感染動物PK/PD研究闡明研究藥物的藥效學特征，確定研究藥物PK/PD特性屬濃度依賴性抑或時間依賴性、PK/PD指數(shù)和非臨床P

10、K/PD靶值。在臨床試驗階段，需要在臨床研究早期，即I期臨床試驗中設計藥代動力學方案時，除血藥濃度測定外，尚應包括研究藥物尿排出測定，需對研究藥物在尿液中是否可達到有效藥物濃度進行評估，即測定尿液濃度是否足以達到或超過對目標病原菌MIC90值的水平，并可維持一定的時間。由于cUTI可累及腎實質(zhì)和伴有菌血癥，因此測定血藥濃度同等重要。基于血、尿藥物濃度與藥物對目標病原菌最低抑菌濃度（MIC）的相關性分析的PK/PD特征可用于研究藥物給藥方案中劑量和給藥間期的選擇。此外由于腎功能減退時可能影響藥物濃度，在臨床研究早期就應評估腎功能減退對血、尿藥物濃度的影響。此后，綜合非臨床PK/PD研究和期臨床試

11、驗PK研究結果確定期臨床試驗適宜的給藥劑量與給藥方案。在推薦進行II期劑量探索研究時，也應包括血、尿藥物濃度測定，以探索藥物暴露量與安全性和療效之間的關系。在期和期臨床試驗中應考慮開展群體藥代動力學（Population Pharmacokinetics, PPK）研究，建立PPK模型，定量描述研究藥物在患者體內(nèi)PK特點，以及患者個體間存在的PK 差異，確定主要影響PK的生理或者病理因素。回顧性分析患者體內(nèi)藥物暴露量與所觀察到的臨床療效和微生物療效之間以及與藥物相關不良事件的定量關系，從而為不同患者群體（如老年人、肝腎功能減退者）給藥方案的制定提供依據(jù)。7藥物敏感試驗折點抗菌藥物對目標病原菌藥

12、物敏感試驗折點（Antibacterial Susceptibility Testing Breakpoints）研究始于非臨床研究階段，在臨床試驗階段，需根據(jù)抗菌藥物折點研究的需要，在綜合前期非臨床研究的基礎上，主要研究為從確證性期臨床試驗中獲取臨床PK/PD靶值，如尚不能獲得該靶值時，則可采用先前建立的動物PK/PD靶值及體外PK/PD靶值作為初步的PK/PD界值。在上市后臨床研究中繼續(xù)累積資料以獲取該藥的敏感性折點，并酌情根據(jù)細菌耐藥性變遷進行更新。8. 批準后的藥物敏感性和耐藥性研究在研究藥物獲批上市后初35年應對細菌耐藥性進行監(jiān)測，如在此期間出現(xiàn)耐藥菌，則需繼續(xù)延長監(jiān)測時間。對在監(jiān)測

13、中發(fā)現(xiàn)的最低抑菌濃度（MIC）超過藥敏折點或流行病學界值細菌的耐藥性、耐藥模式和耐藥機制進行跟蹤研究。（二）臨床試驗方案1試驗設計cUTI試驗設計應為隨機、雙盲、陽性藥物對照的多中心臨床試驗，非劣效或優(yōu)效設計，本適應證不宜進行安慰劑對照試驗，除非是加載（add-on）優(yōu)效設計，即兩組患者在接受標準抗菌治療基礎上，分別接受試驗藥或安慰劑。如果有充足的理由該試驗需單盲或開放設計，申辦者應與藥政管理部門討論其潛在的偏倚以及這些偏倚如何處理。2試驗人群試驗人群為臨床診斷復雜性尿路感染的18歲及以上患者，其中至少有30的患者為腎盂腎炎。在臨床試驗早期，兒童、妊娠期及哺乳期婦女不作為受試人群，65歲以上老

14、年患者應占一定比例。3入選標準和排除標準復雜性尿路感染入選標準（1）具有尿路功能或解剖異常等復雜因素至少一項（參見復雜性尿路感染定義）（2）具有下列癥狀或體征中的至少2項： *畏寒、寒戰(zhàn)或發(fā)熱（口腔溫度38） *脅腹痛或下腹痛 *惡心或嘔吐 *尿頻、尿急、尿痛或排尿困難 *肋脊角觸痛或腎區(qū)叩痛（3）尿液檢查顯示膿尿 非離心尿液檢查白細胞10/ml或試紙條測定白細胞酯酶陽性排除標準 （1）在入組前72小時內(nèi)接受過有效抗菌藥治療24小時者 （2）同時使用非研究抗菌藥治療，此將對復雜性尿路感染患者結局評價有潛在影響者 （3）懷疑或證實有前列腺炎的患者 （4）腎移植患者 （5）回腸襻患者 （6）在臨床

15、試驗期間有可能繼續(xù)接受抗菌藥預防性治療者，如膀胱-輸尿管返流患者 （7）任何近期的骨盆或尿路創(chuàng)傷 （8）單純性尿路感染患者 急性腎盂腎炎 入選及排除標準同復雜性尿路感染，但可不伴有尿路功能或解剖異常等復雜因素。4臨床微生物學評估在接受臨床試驗藥物治療之前，所有患者都應留取清潔中段尿液標本進行培養(yǎng)和體外抗菌藥物敏感性試驗。有留置導尿管的患者應在放置新導管后采集尿液樣本，如果留置導管不能被移除，可以通過對收集尿液的導管端口進行消毒后采取無菌技術留取尿培養(yǎng)標本。尿液標本的微生物學檢測應進行尿液顯微鏡下革蘭染色涂片或試紙條檢測白細胞脂酶、亞硝酸鹽或過氧化氫檢測。尿液培養(yǎng)應遵循標準化微生物學實驗室操作規(guī)

16、程進行。申辦者應描述尿液收集及培養(yǎng)方法，并提供給臨床試驗各中心的微生物學實驗室對培養(yǎng)結果最終報告的解讀標準 。一般而言，清潔中段尿培養(yǎng)結果為單一細菌純培養(yǎng)，菌量105CFU/ml者，應視作為真正的病原菌，經(jīng)研究藥物治療后，尿培養(yǎng)結果細菌未生長或細菌生長菌量103CFU/ml者應視作為微生物學成功。對試驗中的臨床分離菌應采用標準化方法進行研究藥物和推薦用于cUTI的其他抗菌藥物的體外藥物敏感性測定。推薦在開始研究藥物治療前分別在兩個不同部位無菌靜脈穿刺留取血培養(yǎng)標本，培養(yǎng)獲病原菌者亦需進行體外藥物敏感性測定。5特殊人群該臨床試驗受試人群應包括男、女兩種性別以及老年患者。對于腎功能減退和肝功能減退

17、患者，如已在上述人群中進行了研究藥物的藥代動力學研究并確定了適宜的給藥方案，則也可在、期臨床試驗中入選腎或肝功能減退患者。如果有意向在兒童中實施cUTI臨床試驗，則應與藥政管理部門先期討論研發(fā)計劃。6藥代動力學/藥效學評價在I期臨床試驗中設計藥代動力學方案時，除血藥濃度測定外，尚應包括研究藥物尿排出測定，需對研究藥物在尿液中是否可達到有效藥物濃度進行評估，即測定尿液濃度是否足以達到或超過對目標病原菌MIC90值的水平，并可維持一定的時間，結合藥效學資料分析研究藥物尿藥濃度是否可以達到殺菌水平，此為制定給藥方案的重要依據(jù)。由于cUTI可累及腎實質(zhì)和伴有菌血癥，因此測定血藥濃度同等重要。基于血、尿

18、藥物濃度與藥物對目標病原菌最低抑菌濃度（MIC）的相關性分析的PK/PD特征可用于研究藥物給藥方案中劑量和給藥間期的選擇。此外由于腎功能減退時可能影響藥物濃度，在臨床研究早期就應評估腎功能減退對血、尿藥物濃度的影響。此后，綜合非臨床PK/PD研究和期臨床試驗PK研究結果確定期臨床試驗適宜的給藥劑量與給藥方案。在推薦進行II期劑量探索研究時，也應包括血、尿藥物濃度測定，以探索藥物暴露量與安全性和療效之間的關系。根據(jù)劑量-反應試驗設計，在、期uUTI臨床試驗中應考慮開展群體藥代動力學研究，通過測定患者血藥濃度（稀疏采樣法），以評估患者個體的藥物暴露情況，構建PPK模型，回顧性分析在感染患者接受不同

19、給藥劑量時藥物暴露量-反應，以評價藥物暴露量與所觀察到的臨床療效及微生物療效之間的相關性，并應探索藥物暴露量與藥物相關不良事件之間的相關性，以確定不同的給藥方案和在不同生理（如老年人）和病理情況下（肝腎功能減退）患者人群中可能出現(xiàn)的風險。有關研究藥物在uUTI患者中期和期PPK及PK/PD研究設計、分析及結果評價可參見抗菌藥物藥代動力學/藥效學研究技術指導原則中相關章節(jié)。7劑量選擇和劑型為確定III期臨床試驗的藥物劑量，申辦者應整合臨床前毒理學研究，體外動物研究，動物感染模型，藥代動力學，I期臨床試驗的安全性和耐受性信息以及來自劑量探索的II期臨床試驗的安全性和有效性信息。對動物試驗中組織穿透

20、性的評估以及I期和II期臨床試驗中是否能夠達到足夠的血液和尿液藥物濃度作為劑量選擇的支持依據(jù)，所選劑量可以達到足以發(fā)揮抗菌和臨床效應的藥物濃度。另外，應在開始III期臨床試驗之前評估藥物在特定人群（例如；肝腎功能減退患者）中的藥代動力學，以確定是否需要調(diào)整劑量。這種評估可能有助于避免將這些患者排除在III期臨床試驗之外。cUTI臨床試驗抗菌藥物治療通常先予靜脈給藥，繼以口服給藥，完成抗菌藥物治療的整個過程至少7天。對于同時有靜脈和口服制劑的藥物，可以在試驗期間從靜脈給藥轉(zhuǎn)為口服給藥，前提是基于對靜脈和口服制劑的藥代動力學的充分評估，已確定了合適的給藥方案。對于只有靜脈制劑的藥物，可從試驗藥物轉(zhuǎn)

21、換為其他的口服藥物，但靜脈給藥至少5天（46天），以評估靜脈制劑在治療cUTI的安全性和有效性，轉(zhuǎn)口服藥物后至少完成7天的總療程。8對照藥選擇臨床試驗中的活性對照藥應選擇已獲得國家藥政管理部門批準的臨床用于復雜性尿路感染和/或腎盂腎炎的治療藥物。9合并用藥在研究期間不允許合并使用抗菌譜覆蓋cUTI目標病原菌的其他抗菌藥,直至判斷為治愈訪視為止。對合并使用其他抗菌藥的患者，依據(jù)其使用情況及使用時間不納入有效性評估人群或視作治療無效。在研究期間可以合并使用不會影響研究藥物抗菌活性的對癥治療藥物，并應詳細注明用藥情況。10有效性評估（1）療效評估標準 臨床療效 臨床應答（成功）：在治療結束后訪視（T

22、OC）時入組時呈現(xiàn)的cUTI或腎盂腎炎的癥狀體征緩解或消失，或恢復至感染前狀態(tài)，無新的癥狀出現(xiàn)，尿液膿細胞和其他非微生物學實驗室檢查指標恢復正常。 臨床失敗：在接受研究藥物治療后，患者cUTI或腎盂腎炎的癥狀體征未緩解或有新的癥狀出現(xiàn)，尿液膿細胞和其他非微生物學實驗室檢查指標仍異常。 不確定：因缺少數(shù)據(jù)，無法確定臨床成功或失敗。 微生物學療效 微生物學成功：在治療結束后訪視（TOC）時入組時尿培養(yǎng)病原菌（基線病原菌）被清除或菌量減少至10%的非劣效界值，應與藥政部門討論，獲得同意后方可開展試驗。（3）樣本量抗菌藥物一般都采用陽性對照，宜采用等比例分組以提高功效。非劣效性界值取為10%,，對照組

23、在micro-ITT人群的臨床成功率為80，假定試驗組的預期臨床有效率與對照組的相同,取單側(cè)=0.025，檢驗效能85%，micro-ITT人群的樣本量為每組288例患者。假如有80%的患者入組后能培養(yǎng)出細菌病原體，據(jù)此每組應隨機入組約288/0.8=360例，合計720例患者。如果病原體培養(yǎng)率低于80%，則要相應的擴大樣本量。如采用優(yōu)效性試驗（常用安慰劑加載對照），假定micro-ITT人群的臨床成功率試驗組為80，對照組為65，采用1:1隨機分組，取雙側(cè)=0.05，檢驗效能85%，micro-ITT人群的樣本量為每組155例名患者，假如有80%的受試者入組后能培養(yǎng)出細菌病原體，據(jù)此每組應隨

24、機入組約155/0.8=194例，合計388例患者。如果病原體培養(yǎng)率低于80%，則要相應的擴大樣本量。14. 說明書藥品說明書中適應證用法用量不良反應等各項內(nèi)容撰寫均基于臨床試驗結果。以說明書中的適應證為例，在cUTI適應證中需列出由何種病原菌所致者，可列入適應證的細菌種類必須是cUTI的目標病原菌，其所致感染臨床療效為治愈和微生物學療效為細菌清除。有關說明書撰寫詳見抗菌藥物說明書技術指導原則中相關內(nèi)容。三、主要參考文獻1. 國家藥品食品監(jiān)督管理局: 抗菌藥物臨床試驗技術指導原則，2015年。2. U.S. Department of Health and Human Services, Fo

25、od and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance For Industry: Complicated Urinary Tract Infections: Developing Drugs for Treatment. August 2019.3. European association of urology. G. Bonkat (Chair), R.R. Bartoletti, F. Bruyre, T. Cai, S.E. Geerlings, B. Kves, S.

26、Schubert, F. Wagenlehner Guidelines Associates: T. Mezei, A. Pilatz, B. Pradere, R. Veeratterapilla. Guideline of urological infection. 20194. European Medicine Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP): Guideline on the evaluation of medicinal products indicated for treatment of

27、 bacterial infections. January 2012.5. European Medicine Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP): Addendum to the note for guidance on evaluation of medicinal products indicated for treatment of bacterial infections (CPMP/EWP/558/95 REV 2) to address indication-specific clinical data. January 2013.6. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research