1、目錄目錄第二十三章第二十三章 癌基因、腫瘤抑制癌基因、腫瘤抑制基因基因與生長因子與生長因子Oncogenes, Tumor suppressor gene and Growth Factors目錄目錄癌基因癌基因Oncogenes第一節第一節目錄目錄基因組內正常存在的基因，其編碼產物通基因組內正常存在的基因，其編碼產物通常作為正調控信號，促進細胞的增殖和生長。常作為正調控信號，促進細胞的增殖和生長。癌基因的突變或表達異常是細胞惡性轉化（癌癌基因的突變或表達異常是細胞惡性轉化（癌變）的重要原因。變）的重要原因。n癌基因癌基因( (oncogene) )目錄目錄癌基因最早在可導致腫瘤發生的病毒中被

2、癌基因最早在可導致腫瘤發生的病毒中被鑒定。后來的研究發現，這些基因原本就存在鑒定。后來的研究發現，這些基因原本就存在于大部分生物的正常基因組中，因而癌基因又于大部分生物的正常基因組中，因而癌基因又被稱為細胞癌基因（被稱為細胞癌基因（cellular oncogene，c-onc）或原癌基因（或原癌基因（proto-oncogenes，pro-onc）。存）。存在于病毒中的被稱為病毒癌基因（在于病毒中的被稱為病毒癌基因（virus oncogene，v-onc）。）。一、癌基因的基本概念一、癌基因的基本概念目錄目錄凡能編碼生長因子、生長因子受體、細胞凡能編碼生長因子、生長因子受體、細胞內生長信號

3、轉導分子以及與生長有關的轉錄調內生長信號轉導分子以及與生長有關的轉錄調節因子等的基因。節因子等的基因。n廣義的廣義的“癌基因癌基因”目錄目錄 廣泛存在于生物界廣泛存在于生物界 基因序列高度保守基因序列高度保守 表達產物對細胞正常生長、繁殖、發表達產物對細胞正常生長、繁殖、發育和分化起著精確的調控作用。育和分化起著精確的調控作用。 基因結構發生異常或表達失控，導致基因結構發生異常或表達失控，導致細胞生長增殖和分化異常細胞生長增殖和分化異常（一）細胞癌基因（一）細胞癌基因n特點特點:目錄目錄n功能上相關的癌基因家族分類功能上相關的癌基因家族分類1. src家族：家族：產物多具有酪氨酸蛋白激酶活性，

4、產物多具有酪氨酸蛋白激酶活性，能促進增殖信號的轉導。能促進增殖信號的轉導。 2. ras家族：家族：編碼小編碼小G 蛋白蛋白p21，參與，參與cAMP水平水平的調節。的調節。 3. myc家族家族：編碼核內編碼核內DNA結合蛋白，調節其結合蛋白，調節其他基因轉錄的作用。他基因轉錄的作用。4. sis家族：家族：編碼的編碼的p28，能刺激間葉組織的細胞，能刺激間葉組織的細胞分裂繁殖。分裂繁殖。5. myb家族：家族：核內轉錄因子核內轉錄因子目錄目錄癌基因最早發現于逆轉錄病毒中。癌基因最早發現于逆轉錄病毒中。1911年，年，F. Rous醫生首次提出病毒引起腫瘤，但直到上醫生首次提出病毒引起腫瘤，

5、但直到上一世紀一世紀50年代才得到實驗證實，命名為羅氏肉年代才得到實驗證實，命名為羅氏肉瘤病毒（瘤病毒（Rous Sarcoma Virus，RSV）。）。（二）病毒癌基因（二）病毒癌基因目錄目錄 調節和調節和啟動轉錄啟動轉錄 LTR gag pol env src LTR 長末端長末端重復序列重復序列癌基因癌基因正常的病毒基因正常的病毒基因產生病毒產生病毒核心蛋白核心蛋白產生逆轉錄產生逆轉錄酶和整合酶酶和整合酶 產生病毒產生病毒 外膜蛋白外膜蛋白產生酪氨酸產生酪氨酸 激酶激酶n病毒基因組結構病毒基因組結構目錄目錄病毒癌基因病毒癌基因v-src來源于宿主細胞的來源于宿主細胞的C-SRC基因基因

6、 目錄目錄目錄目錄（一）獲得啟動子與增強子（一）獲得啟動子與增強子二、癌基因活化的機制二、癌基因活化的機制逆轉錄病毒感染細胞后，病毒基因組所攜逆轉錄病毒感染細胞后，病毒基因組所攜帶的長末端重復序列（帶的長末端重復序列（LTR內含較強的啟動子內含較強的啟動子和增強子）插入到細胞原癌基因附近或內部和增強子）插入到細胞原癌基因附近或內部, , 啟啟動下游鄰近基因的轉錄和影響附近結構基因的動下游鄰近基因的轉錄和影響附近結構基因的轉錄水平，使原癌基因過度表達或由不表達變轉錄水平，使原癌基因過度表達或由不表達變為表達，從而導致細胞發生癌變。為表達，從而導致細胞發生癌變。 目錄目錄（二）染色體易位（二）染色

7、體易位在染色體易位的過程中發生了某些基因在染色體易位的過程中發生了某些基因的易位和重排，使原來無活性的原癌基因移的易位和重排，使原來無活性的原癌基因移至強的啟動子或增強子附近而被活化，原癌至強的啟動子或增強子附近而被活化，原癌基因表達增強，導致腫瘤的發生。基因表達增強，導致腫瘤的發生。 目錄目錄（三）基因擴增（三）基因擴增原癌基因可通過基因擴增（原癌基因可通過基因擴增（gene amplificationgene amplification）使基因拷貝數可升高幾十甚至上千倍不等，發生使基因拷貝數可升高幾十甚至上千倍不等，發生擴增的機制目前尚不清楚。基因擴增可致編碼產擴增的機制目前尚不清楚。基因

8、擴增可致編碼產物過量表達，細胞發生轉化。物過量表達，細胞發生轉化。目錄目錄（四）點突變（四）點突變原癌基因在射線或化學致癌劑作用下，原癌基因在射線或化學致癌劑作用下，發生單個堿基的替換發生單個堿基的替換點突變點突變(point mutation), , 從而改變了表達蛋白的氨基酸組從而改變了表達蛋白的氨基酸組成，造成蛋白質結構的變異。成，造成蛋白質結構的變異。 目錄目錄癌基因活化的癌基因活化的4 4種機制示意圖種機制示意圖 目錄目錄 出現新的表達產物出現新的表達產物 出現過量的正常表達產物出現過量的正常表達產物 出現異常、截短的表達產物出現異常、截短的表達產物n癌基因激活的結果：癌基因激活的結

9、果：目錄目錄三、原癌基因的產物與功能三、原癌基因的產物與功能sis表達蛋白表達蛋白P28P28和和PDGFPDGF一樣能促進血一樣能促進血管的生長。管的生長。（一）細胞外生長因子（一）細胞外生長因子（二）跨膜的生長因子受體：（二）跨膜的生長因子受體：c-src、c-abl有酪氨酸特異的蛋白激酶活性。有酪氨酸特異的蛋白激酶活性。c-mos和和raf所編碼的激酶使絲氨酸和蘇氨酸殘所編碼的激酶使絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化。基磷酸化。 目錄目錄非受體酪氨酸激酶非受體酪氨酸激酶(src)、絲氨酸、絲氨酸/ /蘇氨酸激蘇氨酸激酶酶(raf) 。（三）細胞內信號傳導分子（三）細胞內信號傳導分子（四）核內轉錄因

10、子（四）核內轉錄因子c-fos是一種傳遞信息的第三信使，可是一種傳遞信息的第三信使，可發揮轉錄調節的作用。發揮轉錄調節的作用。目錄目錄原癌基因原癌基因BRAFBRAF所編碼的蛋白質屬于絲所編碼的蛋白質屬于絲/ /蘇氨蘇氨酸激酶，是酸激酶，是MAPKMAPK信號通路的重要組成分子，在信號通路的重要組成分子，在調控細胞增殖、分化等方面發揮重要作用。調控細胞增殖、分化等方面發揮重要作用。四、癌基因表達產物促進腫瘤發生發展四、癌基因表達產物促進腫瘤發生發展約約60%的黑素瘤中的黑素瘤中BRAF發生突變，其第發生突變，其第600位氨基酸從纈氨酸突變為谷氨酸（位氨基酸從纈氨酸突變為谷氨酸（V600E）最為

11、常見，導致最為常見，導致B-Raf的持續激活。的持續激活。（一）（一）BRAF目錄目錄HER2HER2是表皮生長因子受體家族成員，具有是表皮生長因子受體家族成員，具有蛋白酪氨酸激酶活性，能激活下游信號通路，促蛋白酪氨酸激酶活性，能激活下游信號通路，促進細胞增殖和抑制細胞凋亡。進細胞增殖和抑制細胞凋亡。在在30%的乳腺癌中的乳腺癌中HER2基因發生擴增或者基因發生擴增或者過度表達。過度表達。（二）（二）HER2目錄目錄腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因tumor suppressor gene第二節第二節目錄目錄n腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因(tumor suppressor gene) 腫瘤抑制基因的概念腫

12、瘤抑制基因的概念也稱抗癌基因（也稱抗癌基因（anticancer gene）或抑癌基）或抑癌基因，是調節細胞正常生長和增殖的基因。當這些基因，是調節細胞正常生長和增殖的基因。當這些基因不能表達，或者當它們的產物失去活性時，細胞因不能表達，或者當它們的產物失去活性時，細胞就會異常生長和增殖，最終導致細胞癌變。反之，就會異常生長和增殖，最終導致細胞癌變。反之，若導入或激活它則可抑制細胞的惡性表型。若導入或激活它則可抑制細胞的惡性表型。目錄目錄正常細胞正常細胞腫瘤細胞腫瘤細胞非腫瘤型雜交細胞非腫瘤型雜交細胞雜交融合雜交融合腫瘤細胞腫瘤細胞1 1腫瘤細胞腫瘤細胞2 2雜交融合雜交融合非腫瘤型雜交細胞非

13、腫瘤型雜交細胞正常細胞正常細胞失去某些基因失去某些基因腫瘤細胞腫瘤細胞n2020世紀世紀6060年代，年代，H. HarrisH. Harris開創了雜合細胞的致癌開創了雜合細胞的致癌性研究性研究 目錄目錄二、腫瘤抑制基因的功能二、腫瘤抑制基因的功能名稱名稱染色體定位染色體定位相關腫瘤相關腫瘤編碼產物及功能編碼產物及功能TP53TP5317p13.117p13.1多種腫瘤多種腫瘤轉錄因子轉錄因子p53 p53 ，細胞周期負調節，細胞周期負調節和和DNADNA損傷后凋亡損傷后凋亡RBRB13q14.213q14.2RbRb、骨肉瘤、骨肉瘤轉錄因子轉錄因子p105 Rbp105 RbPTENPTE

14、N10q23.310q23.3膠質瘤、膀胱癌、前列腺癌、子宮內膠質瘤、膀胱癌、前列腺癌、子宮內膜癌膜癌磷脂類信使的去磷酸化，抑制磷脂類信使的去磷酸化，抑制PI3K-AktPI3K-Akt通路通路P16P169p219p21肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌、黑肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌、黑素瘤素瘤p16p16蛋白，細胞周期檢查點負調蛋白，細胞周期檢查點負調節節P21P216p216p21前列腺癌前列腺癌抑制抑制Cdk1Cdk1、2 2、4 4和和6 6APCAPC5q22.25q22.2結腸癌、胃癌等結腸癌、胃癌等G G蛋白，細胞粘附與信號轉導蛋白，細胞粘附與信號轉導 DCCDCC18q21 18

15、q21 結腸癌結腸癌表面糖蛋白（細胞黏附分子）表面糖蛋白（細胞黏附分子）NF1NF17q12.27q12.2神經纖維瘤神經纖維瘤GTPGTP酶激活劑酶激活劑NF2NF222q12.2 22q12.2 神經鞘膜瘤、腦膜瘤神經鞘膜瘤、腦膜瘤連接膜與細胞骨架的蛋白連接膜與細胞骨架的蛋白VHLVHL3p25.33p25.3小細胞肺癌、宮頸癌、腎癌小細胞肺癌、宮頸癌、腎癌轉錄調節蛋白轉錄調節蛋白WT1WT111p13 11p13 腎母細胞瘤腎母細胞瘤轉錄因子轉錄因子常見的某些腫瘤抑制基因及其功能常見的某些腫瘤抑制基因及其功能 目錄目錄三、腫瘤抑制基因失活促進腫瘤發生發展三、腫瘤抑制基因失活促進腫瘤發生發

16、展 （一）視網膜母細胞瘤基因（一）視網膜母細胞瘤基因（Rb基因）基因）目錄目錄（二）（二）TP53P53蛋白蛋白解鏈酶解鏈酶復制因子復制因子A AP21蛋白蛋白細胞停滯于細胞停滯于G G1 1期期細胞凋亡細胞凋亡轉錄激活結構域序列特異性DNA結合結構域非特異性DNA結合結構域P53蛋白蛋白 DNA損傷損傷P21基因基因P53蛋白蛋白抑抑 制制P53蛋白蛋白成功修復成功修復修復失敗修復失敗關卡點前關卡點前關卡點后關卡點后目錄目錄P53基因突變基因突變不僅失去野生型不僅失去野生型p53抑制腫瘤增抑制腫瘤增殖的作用，而且突變本身又使該基因具備癌殖的作用，而且突變本身又使該基因具備癌基因功能。基因功能

17、。突變的突變的P53蛋白與野生型蛋白與野生型P53蛋白相結合，形蛋白相結合，形成的這種寡聚蛋白不能結合成的這種寡聚蛋白不能結合DNA，使得一些，使得一些癌變基因轉錄失控導致腫瘤發生。癌變基因轉錄失控導致腫瘤發生。目錄目錄（三）（三）PTEN （phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，第，第10號染色體缺失號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因）的磷酸酶及張力蛋白同源基因） 目錄目錄四、癌基因與腫瘤抑制基因在腫瘤發四、癌基因與腫瘤抑制基因在腫瘤發生中的作用特點生中的作用特點n外界致癌因素或細胞內環境的惡化導致突變基因數目外

18、界致癌因素或細胞內環境的惡化導致突變基因數目增多，基因組變異逐步擴大；增多，基因組變異逐步擴大；（一）細胞癌變的多基因協同（一）細胞癌變的多基因協同 n細胞癌變要經過永生化、分化逆轉、轉化等多個階段。細胞癌變要經過永生化、分化逆轉、轉化等多個階段。組織從增生、異型變、良性腫瘤、原位癌發展到浸潤癌組織從增生、異型變、良性腫瘤、原位癌發展到浸潤癌和轉移癌。和轉移癌。目錄目錄（二）細胞周期和細胞凋亡的分子調控是腫瘤進（二）細胞周期和細胞凋亡的分子調控是腫瘤進展的關鍵展的關鍵 n癌基因和腫瘤抑制基因與細胞周期癌基因和腫瘤抑制基因與細胞周期n細胞周期調控體現在細胞周期驅動和細胞周期監控兩個方面，細胞周期

19、調控體現在細胞周期驅動和細胞周期監控兩個方面，后者的失控與腫瘤發生發展的關系最為密切。細胞周期監測后者的失控與腫瘤發生發展的關系最為密切。細胞周期監測機制由機制由DNA損傷感應機制、細胞生長停滯機制、損傷感應機制、細胞生長停滯機制、DNA修復機修復機制和細胞命運決定機制等構成。制和細胞命運決定機制等構成。 n癌基因、腫瘤抑制基因與細胞凋亡癌基因、腫瘤抑制基因與細胞凋亡n有些腫瘤抑制基因的過量表達可誘導細胞發生凋亡，而與細有些腫瘤抑制基因的過量表達可誘導細胞發生凋亡，而與細胞生存相關的癌基因的激活則可抑制凋亡，細胞凋亡異常與胞生存相關的癌基因的激活則可抑制凋亡，細胞凋亡異常與腫瘤的發生發展的密切

20、相關。腫瘤的發生發展的密切相關。 目錄目錄促進正常細胞向腫瘤細胞轉化的因素促進正常細胞向腫瘤細胞轉化的因素 目錄目錄生長因子生長因子Growth factors第三節第三節目錄目錄n生長因子生長因子(growth factor)一類由細胞分泌的、類似于激素的信號分一類由細胞分泌的、類似于激素的信號分子，多數為肽類（含蛋白類）物質，具有調節子，多數為肽類（含蛋白類）物質，具有調節細胞生長與分化細胞生長與分化的作用。的作用。n作用模式作用模式 ： 內分泌內分泌 (endocrine)旁分泌旁分泌 (paracrine)自分泌自分泌 (autocrine)目錄目錄（一）生長因子的功能（一）生長因子的

21、功能n生長因子的生物學效應主要表現在促進細胞生長、分生長因子的生物學效應主要表現在促進細胞生長、分化、促進個體發育等方面。但是有些生長因子具有雙化、促進個體發育等方面。但是有些生長因子具有雙重調節作用或負調節作用。重調節作用或負調節作用。 n同一生長因子對不同細胞的作用有所不同同一生長因子對不同細胞的作用有所不同 n一種細胞也可受不同生長因子調節一種細胞也可受不同生長因子調節 n具有負調節作用的生長因子比較少，人們通常把這種具有負調節作用的生長因子比較少，人們通常把這種負調節因子（負調節因子（negative growth factor）稱為細胞生長抑）稱為細胞生長抑制因子。制因子。 一、生長

22、因子的分類和功能一、生長因子的分類和功能目錄目錄（二）生長因子的分（二）生長因子的分類類生長因子名稱生長因子名稱組織來源組織來源功能功能表皮生長因子（表皮生長因子（EGF）唾液腺、巨噬細胞、唾液腺、巨噬細胞、血小板等血小板等促進表皮與上皮細胞的生長，尤其是促進表皮與上皮細胞的生長，尤其是消化道上皮細胞的增殖消化道上皮細胞的增殖肝細胞生長因子（肝細胞生長因子（HGF）間質細胞間質細胞促進細胞分化和細胞遷移促進細胞分化和細胞遷移促紅細胞生成素（促紅細胞生成素（EPO）腎腎調節成紅細胞的發育調節成紅細胞的發育類胰島素生長因子（類胰島素生長因子（IGF）血清血清促進硫酸鹽參入到軟骨組織促進軟骨促進硫酸鹽參入到軟骨組織促進軟骨細胞的分裂、對多種組織細胞起胰島細胞的分裂、對多種組織細胞起胰島素樣作用素樣作用神經生長因子（神經生長因子（NGF）頜下腺含量高頜下腺含量高營養交感和某些感覺神經元、防止神營養交感和某些感覺神經元、防止神經元退化經元退化血小板源生長因子（血小板源生長因子（PDGF）血小板、平滑肌細胞血小板、平滑肌細胞促進間質及膠質細胞的生長、促進血促進間質及膠