1、指導原則編號：ZT 2010無源植入性醫療器械貨架壽命指導原則（征求意見稿）二一年二月目 錄一、概述1二、適用范圍2三、基本要求2（一）、貨架壽命影響因素2（二）貨架壽命驗證過程4（三）貨架壽命驗證內容4（四）參考標準8（五）注冊時應提交的技術文件8四、名詞解釋9五、參考文獻11六、起草單位11附件：貨架壽命驗證過程中涉及的部分標準12無源植入性醫療器械貨架壽命指導原則一、概述醫療器械貨架壽命具有保持醫療器械終產品正常發揮預期功能的重要作用，一旦超過醫療器械的貨架壽命，就意味著該器械可能不再具有已知的性能指標及預期功能，在使用中具有潛在的風險。為了進一步明確對無源植入性醫療器械產品注冊申報資料

2、的要求，指導申請人/制造商對無源植入性醫療器械貨架壽命有關注冊申報資料進行準備，特制訂本指導原則。其他無源類醫療器械產品可根據實際情況參照執行。本指導原則系對無源植入性醫療器械貨架壽命的一般要求，未涉及其他技術要求。對于其他技術要求的注冊申報資料的準備，還需申請人/制造商參考相關的法規和指導文件。如有其他法規和指導文件涉及某類醫療器械貨架壽命的具體規定，建議申請人/制造商結合本指導原則一并使用。本指導原則系對申請人/制造商和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行。如果有能夠滿足相關法規要求的其它方法，也可以采用，但是應提供詳細的研究資料和驗證資料。申請者/

3、制造商應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。二、適用范圍本指導原則主要適用于無源植入性醫療器械貨架壽命的研究及相關注冊申報資料的準備。三、基本要求（一）、貨架壽命影響因素影響醫療器械貨架壽命的因素很多，主要包括外部因素和內部因素。此處列舉了部分與無源植入性醫療器械密切相關的影響因素，但不僅限于以下內容。外部因素主要包括：1.儲存條件，例如：溫度、濕度、光照、通風情況、氣壓、放射物質污染等；2.運輸條件，例如：運輸過程中的震動、沖撞；3.生產方式，采

4、用不同方式生產的同一醫療器械產品可能具有不同的貨架壽命；4.生產環境，如無菌醫療器械生產場所的微生物負荷；5.包裝，例如：在不同尺寸容器中包裝的產品可能具有不同的貨架壽命。內部因素一般包括：1.醫療器械中各原材料/組件隨時間的推移而發生退化，導致其化學性能、物理性能或預期功能的改變，進而影響醫療器械整體性能。如某些高分子材料和組合產品中的藥物、生物活性因子等；2.醫療器械中各原材料/組件之間可能發生的相互作用；3.醫療器械中各原材料/組件與包裝材料（包括保存介質，如角膜接觸鏡的保存液等）之間可能發生的相互作用；4.生產工藝對醫療器械中各原材料/組件、包裝材料造成的影響，如生產過程中采用的滅菌工

5、藝等；5.如醫療器械中含有衰變周期較短的放射性物質，這些物質和其放射性衰變后的副產物對醫療器械中原材料/組件、包裝材料的影響；6.無菌包裝產品中微生物屏障的保持能力。內部因素和外部因素均可不同程度地影響醫療器械產品的技術性能指標，當超出允差之后便造成器械失效。由于影響因素很多，制造商不可能將全部影響醫療器械貨架壽命的因素均進行有效控制，但應盡可能將各因素對醫療器械技術性能指標造成的影響降至最低。需要強調的是，并不是所有的無源植入性醫療器械均需要有一個確定的貨架壽命。當某一醫療器械產品的原材料和包裝材料性能隨時間推移而不會發生顯著性改變時，則沒有必要確定一個嚴格的貨架壽命。另外，當某一醫療器械的

6、穩定性較差或臨床使用風險過高時，其貨架壽命則需要進行嚴格的驗證。對于以滅菌狀態供應的醫療器械產品，制造商應指定一個經過驗證的確定的貨架壽命。（二）貨架壽命驗證過程醫療器械貨架壽命貫穿該器械研發的整個過程，制造商應在醫療器械產品研發的最初階段考慮其貨架壽命，并在產品的驗證和改進過程中不斷進行確認。首先，制造商要為醫療器械產品設定保證運輸、儲存和使用需要的貨架壽命。其次，制造商需對用于生產和包裝醫療器械的材料、組件和相關生產工藝，以及涉及到的參考資料進行全面評估。如必要，還需進行實驗室驗證和調整生產工藝。制造商根據評估結果設計醫療器械產品的貨架壽命驗證方案，并按照方案確定該醫療器械產品的貨架壽命。

7、如驗證結果不能被制造商所接受，則需對產品進行改進后，并于改進后進行重新驗證。最后，制造商需要制定一個嚴格的質量管理文件以確保生產、運輸和銷售的產品在貨架壽命內。醫療器械制造商應認真保存貨架壽命驗證過程中涉及的各種文件，以便在申請注冊時和對貨架壽命進行重新評價時可提供詳細的支持性資料。（三）貨架壽命驗證內容1.驗證試驗類型醫療器械貨架壽命的驗證試驗通常可分為加速穩定性試驗和實時穩定性試驗兩類。（1）加速穩定性試驗加速穩定性試驗是指將某一產品放置在外部應力狀態下，通過考察應力狀態下的材料退化情況，利用已知的加速因子與退化速率關系，推斷產品在正常儲存條件下的材料退化情況的試驗。加速穩定性試驗設計是建

8、立在假設材料變質所涉及的化學反應遵循阿列紐斯（Arrhenius）反應速率函數基礎上的。該函數以碰撞理論為基礎，確認化學反應產生變化的反應速率的增加或降低按照以下公式進行：r：反應進行的速率；A：材料的常數（頻率因子）；：表觀活化能（eV）；k：波爾茲曼常數（0.8617×10-4eV/K）；t：絕對溫度。大量化學反應的研究結果表明溫度升高或降低10會導致化學反應速率增加一倍或減半。則可根據阿列紐斯反應速率函數建立加速老化簡化公式：AAT：加速老化時間；RT：實時老化時間；Q10：溫度升高或降低10的老化系數；TAA：加速老化溫度；TRT：正常儲存條件下溫度。上述公式反應了加速穩定性

9、試驗中加速老化時間與對應的貨架壽命的關系。其中，Q10一般設定為2。當制造商對產品和包裝的材料的評估資料不齊備時，Q10可保守設定為1.8。如制造商在加速穩定性試驗中設定的Q10大于2，則應同時提供詳細的相關研究資料。另一方面，設定較高的加速老化溫度可減少加速穩定性試驗的時間。但是，由于較高的溫度可能導致醫療器械原材料/組件和包裝材料的性質發生改變或引發多級或多種化學反應，造成試驗結果的偏差。因此，加速老化溫度一般不應超過60。如制造商在加速穩定性試驗中設定了更高的加速老化溫度，亦應提供詳細的相關研究資料。此外，當醫療器械的原材料和/或組件在高溫狀態下易發生退化和損壞時，則不應采用加速穩定性試

10、驗驗證其貨架壽命。（2）實時穩定性試驗實時穩定性試驗是指將某一產品在預定的儲存條件下放置，直至監測到其性能指標不能符合既定要求為止。實時穩定性試驗中，制造商應根據產品的實際生產、運輸和儲存情況確定適當的溫度、濕度、光照等條件，在設定的時間間隔內對產品進行測試。由于中國大部分地區為亞熱帶氣候，推薦驗證試驗中設定的溫度、濕度條件為：25±2，60%RH±10%RH。醫療器械產品的實時穩定性試驗和加速穩定性試驗應同時進行。實時穩定性試驗結果是驗證產品貨架壽命的直接證據。當加速穩定性試驗結果與其不一致時，應以實時穩定性試驗結果為準。2.驗證試驗項目無論加速穩定性試驗還是實時穩定性試

11、驗，制造商均需在試驗方案中設定測試項目、測試方法及測試結果判定標準。測試內容包括產品自身性能測試和包裝系統性能測試兩方面。前者需包括所有與醫療器械貨架壽命密切相關的物理、化學、生物相容性測試項目，如適用，可采用包裝封口完整性測試用于替代無菌測試。后者則包括包裝完整性、包裝強度和微生物屏障性能的評價項目。其中，包裝完整性測試項目包括染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗、目力檢測和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗等；包裝強度測試項目包括軟性屏障材料密封強度試驗、無約束包裝抗內壓破壞試驗和模擬運輸試驗等。制造商應在試驗過程中應設立多個測試時間點（一般不少于3個）對醫療器械產品進行測試?？刹捎昧泓c時間性能

12、數據作為測試項目的參照指標。3.進行驗證試驗的產品醫療器械貨架壽命驗證試驗應采用與常規生產相同的終產品進行。驗證的醫療器械應包括連續生產的三個批次的產品。制造商可對試驗產品進行設計最差條件下的驗證試驗以保證試驗產品可代表最惡劣的常規生產情況，如進行一個標準的滅菌周期后，附加一個或多個滅菌周期，或采用幾種不同的滅菌方法。4.驗證試驗中采用的統計處理方法制造商應在設計驗證試驗方案時設定每一測試項目的檢測樣品數量以確保測試結果具有統計學意義，并在試驗報告中提供相關信息。（四）參考標準建議醫療器械制造商盡可能采用國家標準、行業標準和公認的國際標準中規定的方法/措施對其醫療器械產品貨架壽命進行驗證，以減

13、少驗證試驗結果的偏差，提高驗證試驗結論的準確性。附件中列舉了可能在貨架壽命驗證過程中涉及的部分標準，但不僅限于所列內容。（五）注冊時應提交的技術文件醫療器械制造商在產品首次注冊時需提供詳細的貨架壽命驗證資料，一般包括以下內容：（1）申請注冊醫療器械產品的描述性文件。提供該器械原材料、包裝材料、生產工藝流程、滅菌方法（如涉及）、貨架壽命的詳細信息；（2）制造商在該醫療器械貨架壽命驗證過程中對相關影響因素的評估報告。包括包裝材料與采用的滅菌方法適用性的評價資料，包裝材料的生物相容性評價資料等；（3）提供醫療器械說明書、標簽及包裝標識中與滅菌方法及貨架壽命有關的內容；（4）實時穩定性試驗的試驗方案及

14、試驗報告，同時提供試驗方案中測試項目、測試結果及其判定標準、測試時間點及測試樣本量的確定依據和相關研究資料；（5）由于實時穩定性試驗的測試周期較長，如制造商未能提供充分的實時穩定性試驗資料，且已完成了該醫療器械的加速穩定性試驗，試驗結果可初步證明其具有預期的貨架壽命，則在該器械首次注冊時可提供實時穩定性試驗的方案和中期的驗證報告，以及加速穩定性試驗的試驗方案和試驗報告，制造商應承諾在醫療器械上市后繼續開展并完成實時穩定性試驗，并在重新注冊時補充提交該試驗報告。加速穩定性試驗的試驗方案及試驗報告中應提供試驗方案中測試項目、測試結果及其判定標準、加速老化參數、測試時間點及測試樣本量的確定依據和相關

15、研究資料；（6）包裝工藝驗證報告及包裝、密封設備的詳述；（7）制造商認為應在注冊時提交的其他相關支持性資料。四、名詞解釋1.醫療器械（Medical Device）制造商的預期用途是為下列一個或多個特定目的用于人類的，不論單獨使用或組合使用的儀器、設備、器具、機器、用具、植入物、體外試劑或校準物、軟件、材料或者其它相似或相關物品。這些目的是： 疾病的診斷、預防、監護、治療、或者緩解； 損傷的診斷、監護、治療、緩解或者補償； 解剖或生理過程的研究、替代、調節或者支持； 支持或維持生命； 妊娠控制； 醫療器械的消毒； 通過對取自人體的樣本進行體外檢查的方式提供醫療信息。其作用于人體體表或體內的主設

16、計作用不是用藥理學、免疫學或代謝的手段獲得，但可能有這些手段參與并起一定輔助作用。（全球協調工作組織，Global Harmonization Task Force）。2植入性醫療器械（Implantable Medical Device）是指任何通過外科手術達到下列目的的醫療器械：全部或部分插入人體或自然腔道中，或為替代上表皮或眼表面;此類醫療器械，通過外科手段在術后置留體內30天以上，并只能通過內科或外科手段取出。注：該定義不適用于有源植入性醫療器械。（全球協調工作組織，Global Harmonization Task Force）。3.貨架壽命（Shelf Life）是指醫療器械形成終

17、產品后能夠發揮擬定作用的時間段。貨架壽命的終點是產品有效期限。超過此期限后，醫療器械產品將可能不再具有預期的性能參數及功能。（Shelf Life of Medical Devices, FDA）。五、參考文獻1 Clark GS, Shelf Life of Medical Devices, FDA, April 19912 Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Produc

18、ts, FDA, February 20083 Guidance Technical Files and Design Dossiers forNon Active Medical Devices, TÜV SÜD Product Service GmbH, July 20084 化學藥物穩定性研究技術指導原則 2005.35 王春仁，許偉，醫療器械加速老化實驗確定有效期的基本原理和方法，中國醫療器械信息2008年第14卷第5期六、起草單位國家食品藥品監督管理局醫療器械技術審評中心附件：貨架壽命驗證過程中涉及的部分標準一、基本要求和質量體系標準1.ISO 11607-1 最

19、終滅菌醫療器械的包裝第1部分:材料、無菌屏障系統和包裝系統要求2.ISO 11607-2 最終滅菌醫療器械的包裝 第2部分 成形、密封和裝配過程的確認要求二、包裝系統試驗方法標準1.YY/T 0681.1-2009無菌醫療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南；（ASTM F 1980）2.YY/T 0681.2無菌醫療器械包裝試驗方法 第2部分：軟性屏障材料的密封強度；（ASTM F 88）3.YY/T 0681.3無菌醫療器械包裝試驗方法 第3部分：無約束包裝抗內壓破壞；（ASTM F 1140）4.YY/T 0681.4無菌醫療器械包裝試驗方法 第4部分：染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏；（ASTM F 1929）5.YY/T 0681.5無菌醫療器械包裝試驗方法 第5部分：內壓法檢測粗大泄漏(氣泡法)；（ASTM F 2096）6.ASTM D 4169 運輸集裝箱和系統性能測試7.ASTM F 1608 透氣包裝材料阻微生物穿透等級試驗三、包裝材料標準1.YY/T 06