1、視網膜缺血再灌注損傷藥物治療進展【關鍵詞】視網膜；缺血再灌注；進展缺血的組織器官在恢復血液灌注后，部分組織器官的原 有功能并沒得到改善，并且結構破壞的更加嚴重，甚至出現 不可逆的損傷，稱為缺血再灌注損傷1。對于缺血再灌注 損傷造成的心臟和大腦的研究開展的較早，取得了一定的成 就。視網膜作為大腦的延伸部分，結構精細復雜，新陳代謝 旺盛，對缺血更敏感。缺血再灌注后可以引發多種眼科疾病, 引起了眼科醫生的廣泛關注2。本文參考國內外文獻，將 目前視網膜缺血再灌注(retinal ischemia reperfusion, rir)損傷的藥物治療情況做一綜述，并期待對臨床工作提 供有益的參考。1拮抗氧自

2、由基及氧化應激自由基作為一個靶點，觸發后可以引起一系列的鏈式反 應，通過不同通路對細胞自身及視網膜組織帶來嚴重損害3。蛋白質、dna及脂質都可與自由基一起發生氧化反應， 帶來細胞結構和功能的破壞。自由基主要損害細胞膜的完整 性，造成細胞膜屏障功能的喪失4。同時也可以改變 na+-k+-atp泵的功能和部分細胞膜酶的活性。線粒體膜受到 損害后5, atp無法進入氧化磷酸化從而引起細胞能量供應 障礙。在細胞結構上引起嚴重損害。線粒體中的多聚核糖核 蛋白脫落6,蛋白質合成受到抑制。溶酶體膜受損后，釋 放出多種組織水解酶，進行自身溶解，嚴重者以致引起細胞 破裂凋亡。dna與自由基發生氧化反應后可直接導

3、致細胞死 亡或凋亡7。通過各種手段阻止氧自由基與氧化應激反應 的發生發展，成為治療rir損傷的一個重要途徑。目前研究已經明確，雌激素在體內通過結構活性轉化來 對抗氧化作用8。谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase, gpx)、超氧化物歧化酶、谷氨酰半胱氨酸連接 酶(glutamate-cysteine ligase, gclc)、二氧化牢孟歧化酶、 過氧化氫酶(catalase, cat)都能有效的抑制rir引發的 氧化應激反應9。隨著中醫藥技術的全面普及，國內外學 者對中藥進一步提取?，F在，如葛根、丹參、姜黃、?；撬?、 補陽還五湯、拳參和生姜等提取物、b-七葉皂昔鈉

4、、天麻 等10通過實驗證實具有改善視網膜厚度，穩定視網膜神經 節細胞的作用可以不同程度改善和抑制缺血再灌注后的氧 化損傷。2拮抗一氧化氮的作用rir的時候，視網膜內核層的無長途細胞激活一氧化氮 合酶(nitricoxide synthase, nos) 11。nos 分為三種 不同的亞型內皮細胞型(enos)、神經型(nnos)、誘導型 (inos)o其中以enos表達較多。分子氧與受到enos催化 l-精氨酸反應生成高濃度的n0, 氧化氮與氧氣反應生成過 氧亞硝酸離子(0n00-)o 0n00-化學性質很活躍，質子化生 成過氧亞硝酸(onooh)然后分解產生0h和n012o精氨酸 可以抑制一

5、氧化氮合酶的活性，抑制no的產生13 o氨基 肌作為一氧化氮合酶的高選擇性抑制劑，通過抑制inos的 合成阻斷化學反應的進行，更加高效的阻止no生成14 o 它延緩了由于缺血導致的視網膜變性損傷，效果較精氨酸強 7倍。沒食子酸作用于nos產生環節，對視網膜神經節細胞 產生保護作用。磺胺異惡呢作為內皮素受體的抑制劑，可以 減少nnos的生成，使視網膜電流圖的a波b波恢復15。3抑制鈣離子超載鈣離子超載在rir損傷中有著重要的作用，并作為一種 共同的損傷途徑廣泛地參與其他破壞機制16 o視網膜缺血 時，過量的鈣離子激活nmda受體通道，造成電壓門控性鈣 離子通道開放na+-ca2+交換異常進行等途

6、徑，繼而引發細胞 內的鈣離子游離出儲存庫向胞漿內釋放17。線粒體的功能 障礙，無法生成足夠的atp進行細胞生理活動鈣泵功能首先 受到影響無法正常運行18 o游離的鈣離子無法及時的排出 和再攝取，導致細胞內游離的鈣離子增加、引起細胞內鈣離 子級聯反應。一系列的酶異常激活、大量自由基產生、血小 板聚集、細胞膜降解。嚴重時可導致細胞的變性壞死或激活 細胞的凋亡進程。在動物缺血再灌注模型中，ns-7作為 na+-ca2+通道阻滯劑可以阻滯b波振幅，保護神經19。雌 激素通過改變靜息電位，抑制細胞外鈣離子的流入和自身細 胞內儲存鈣的釋放，減輕鈣超載引發的遲發型神經元細胞壞 死。另外各種鈣通道阻滯劑如美托

7、洛爾和鈣蛋白酶抑制劑等 都可以減少細胞內鈣離子的升髙，拮抗nmdahang的視網膜 毒性，減輕rir的鈣離子超載引起的損害20 o4干預白細胞作用及炎癥反應再灌注損傷時，各種炎癥細胞因子最早出現21,并逐 漸增多引起白細胞聚集，白細胞在各種細胞因子的趨化作用 下大量進入了視網膜組織。白細胞在聚集過程中自身也產生 大量的炎癥介質，正反饋的造成微循環中的白細胞數量劇增22o缺血再灌注的早期，白細胞粘附于內皮細胞處，形成 無復流現象，阻礙了有效的微循環23 o產生的各種氧自由 基，激發細胞膜的脂質過氧化，在缺血再灌注損傷區，白細 胞釋放出酶性顆粒，導致視網膜受到進一步損害。目前動物 實驗表明，缺血后

8、產生的大量氧自由基被b -七葉皂昔鈉中 和，阻止了 il-6的表達，對視網膜起到保護作用24。從 銀杏葉中提取的黃酮和銀杏內酯，具有清除自由基抑制血小 板活化因子，促進血液循環改善阻止缺氧和細胞水腫抗氧化 等作用25 o下調icam-1表達，減輕炎癥因子的損傷。阿 片受體激動劑可以抑制tnf-a的產生，減少早期rir的損 傷26。人血紅素合酶抑制nf-kb表達，也可以起到保護視 網膜的作用27 o5炎性基因調控aqp-4在視網膜muller細胞中表達28。k離子通道功 能主要依靠muller細胞和aqp-4的調節。在rir損傷的老 鼠模型中發現，aqp-4基因缺失的老鼠視網膜細胞和功能都 有明

9、顯的改善29。cddd-me作為反轉錄因子nrf2的激活劑 在動物實驗中可以明顯的增加抗氧化劑相關基因的表達，在 rir損傷中起到保護細胞的作用30 o另外，在rir模型中 注射脂質體atp能明顯降低神經節細胞層中細胞的死亡，通 過降低前炎性基因表達，減少了白介素ib (il-1b)、細胞 間粘附分子1 (icam-1)、一氧化氮合酶2 (nos-2)、趨化因 子配體2、5、10、白介素6 (il-6)及腫瘤壞死因子(tnf) 等的產生31-32 o6阻止細胞凋亡早期實驗研究發現在rir模型中視網膜神經節細胞層和 內核層存在著凋亡細胞33 o最近的研究進一步明確了缺血 再灌注損傷與細胞凋亡有著

10、密切的關系34。rir后立刻將 色素上皮原性因子注入玻璃體腔，可以觀察到視網膜神經節 細胞的損害得到明顯的減弱35 o中藥川弓嗪可以阻斷缺血 再灌注動物模型的視網膜細胞dna凋亡樣斷裂。雌激素上調 bcl-加rna的表達，促紅細胞生成素抑制caspase-3基因蛋 白表達等不同途徑起到抑制細胞凋亡的作用36。吸入一氧 化碳在抑制caspase-3、tnf- a表達的同時還可以增強 hsp-70蛋白的表達。保護了缺血再灌注中損傷的神經節細胞37-38o總之，rir損傷是一系列的損傷機制共同作用的結果。 各種機制的具體通路和作用方式目前還不是非常清楚，通過 大量的基礎實驗對各種機制的進一步深入研究

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