1、抗高血壓藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則 （第二稿）二oo七年三月目錄一、概述1二、抗高血壓藥物臨床研究一般考慮1（一）、臨床藥理學(xué)研究11、耐受性研究12、藥代動(dòng)力學(xué)研究13、藥效動(dòng)力學(xué)研究1（二）、探索性和確證性臨床試驗(yàn)11、研究人群12、試驗(yàn)設(shè)計(jì)和研究周期23、和其他抗高血壓藥物的聯(lián)合應(yīng)用24、與其他藥物的相互作用2三、有效性評(píng)價(jià)2（一）、有效性評(píng)價(jià)的一般原則2（二）、有效性評(píng)價(jià)的指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)21、血壓22、靶器官保護(hù)33、心血管并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率3（三）、有效性的研究策略31、藥效動(dòng)力學(xué)研究32、量效關(guān)系33、抗高血壓絕對(duì)療效的研究34、抗高血壓相對(duì)療效的研究4四、安全性評(píng)價(jià)4（一）、低血壓

2、和血壓反跳4（二）、影響心率（律）的作用4（三）、對(duì)靶器官損傷的作用4（四）、對(duì)伴隨疾病的作用4（五）、對(duì)伴隨危險(xiǎn)因素的作用5五、固定劑量復(fù)方制劑5（一）、劑量探索（dose-finding）研究5（二）確證性臨床研究5六、參考文獻(xiàn)5抗高血壓藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則本文件提供了抗高血壓新藥臨床評(píng)價(jià)的一般原則。抗高血壓新藥臨床研究首先要遵循藥 品臨床研究的一般原則，同時(shí)也要遵循業(yè)已發(fā)布的其它相關(guān)臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則，如：化 學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技 術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則等。固定劑量復(fù)方抗高 血壓藥物制劑的詳

3、細(xì)內(nèi)容請(qǐng)參見復(fù)方抗高血壓藥物的臨床研究指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則從抗高血壓藥物臨床研究一般考慮、有效性評(píng)價(jià)、安全性評(píng)價(jià)、固定復(fù)方抗 高血壓制劑等方面進(jìn)行闡述。本文說(shuō)明了抗高血壓藥物臨床研究主要考慮的相關(guān)問題，在有 效性評(píng)價(jià)上主要涉及一般原則，評(píng)價(jià)指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)，證明有效性的研究策略，在安全性評(píng)價(jià)上 提出了除常規(guī)藥物的臨床安全性研究外，強(qiáng)調(diào)了高血壓藥物需要特別關(guān)注的主要安全性觀察 和評(píng)價(jià)內(nèi)容，最后介紹了復(fù)方抗高血壓制劑的有關(guān)內(nèi)容。本指導(dǎo)原則是建議性的，不是新藥上市注冊(cè)的強(qiáng)制性要求。二、抗髙血壓藥物臨床研究一般考慮（一）、臨床藥理學(xué)研究1、耐受性研究應(yīng)該進(jìn)行單次和多次給藥的人體耐受性研究，研究中可以同時(shí)觀察

4、試驗(yàn)藥物的降壓效應(yīng)、 主要不良反應(yīng)的類型和程度等，試驗(yàn)中需要制定明確的終止標(biāo)準(zhǔn)。2、藥代動(dòng)力學(xué)研究應(yīng)該進(jìn)行詳細(xì)的人體藥代研究，抗高血壓藥物常用于老年人，因此要對(duì)老年人進(jìn)行特 殊研究，對(duì)于不同程度的肝腎功能不全患者也應(yīng)進(jìn)行特殊研究。高血壓藥物常與其他藥物合 并使用，應(yīng)該進(jìn)行相關(guān)藥物的藥代相互作用研究。同時(shí)進(jìn)行藥代/藥效研究，可以提供額外 的信息。3、藥效動(dòng)力學(xué)研究應(yīng)描述抗高血壓藥物的藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。藥效動(dòng)力學(xué)研究一般應(yīng)包括下列內(nèi)容：作用時(shí) 間、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)（如血壓、心搏出量、體循環(huán)血管阻力）、心率和心律（心電圖、24小 時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖）、神經(jīng)體液參數(shù)（如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)

5、等）及 腎功能。根據(jù)藥物作用機(jī)制，對(duì)以下參數(shù)可能有影響的需要進(jìn)行進(jìn)一步研究：心臟收縮及舒 張功能、沖動(dòng)形成及傳導(dǎo)、心肌耗氧量等。通常這些研究采用安慰劑對(duì)照。（二）、探索性和確證性臨床試驗(yàn)應(yīng)該進(jìn)行探索性試驗(yàn)，探索藥物的療效強(qiáng)度和劑量范圍等，隨后對(duì)藥物的療效和不良反 應(yīng)在確證性臨床研究中進(jìn)行確認(rèn)，并進(jìn)行獲益/風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。在探索性和確證性臨床試驗(yàn)中 需要特別注意以下問題：1、研究人群參加抗高血壓新藥研究的應(yīng)為各種程度的原發(fā)性高血壓患者。早期試驗(yàn)中大多數(shù)應(yīng)為輕 中度高血壓患者，參與研究的患者最好同時(shí)患有收縮期高血壓和舒張期高血壓。在后期的試 驗(yàn)中，患有伴隨疾病（糖尿病和冠心病等）的患者應(yīng)參與研究，除非

6、他們所服用的藥物干擾 療效的評(píng)價(jià)（如：心衰患者的標(biāo)準(zhǔn)治療需服用一或幾種能影響血壓，產(chǎn)生能與研究藥物相似 藥理效應(yīng)的藥物）。重度高血壓患者在有些情況下也可參與研究。通常，患有高血壓所引起的繼發(fā)性靶器官損害者不入選以安慰劑為對(duì)照的試驗(yàn)，除非是 極短期的試驗(yàn)；但是這些患者可入選陽(yáng)性藥對(duì)照試驗(yàn)。應(yīng)在不同的人群中進(jìn)行研究，包括不同性別、年齡、人種或種族等。也可選擇高齡患者 （75歲）進(jìn)行研究。為了方便在相同的環(huán)境下進(jìn)行人群亞組的比較，通常在同一試驗(yàn)中應(yīng) 盡可能涵蓋全部的亞組人群，而不是僅在亞組中進(jìn)行研究。如果要了解藥物對(duì)繼發(fā)性高血壓，單純收縮期高血壓，妊娠高血壓和兒童高血壓患者的 作用，則應(yīng)分別進(jìn)行相應(yīng)

7、單獨(dú)研究。2、試驗(yàn)設(shè)計(jì)和研究周期在療效的探索性試驗(yàn)中，常在兩周至四周的淸洗期后，采用隨機(jī)、雙盲和對(duì)照藥進(jìn)行 比較研究。試驗(yàn)的時(shí)間應(yīng)該根據(jù)各自藥物的特點(diǎn)決定，一般降血壓的作用在4-8周發(fā)揮。在 劑量遞增試驗(yàn)中，對(duì)于每一個(gè)劑量水平，治療時(shí)間都要足夠長(zhǎng)，每種劑量至少持續(xù)四周。以 估計(jì)出此劑量的效果。研究可采用新藥單一治療，也可與基礎(chǔ)治療相結(jié)合。在確證性臨床研究中，藥物治療至少應(yīng)持續(xù)兩至三個(gè)月，以確認(rèn)抗高血壓的療效，在以 比較藥物的長(zhǎng)期不良反應(yīng)為目的的試驗(yàn)中，使用對(duì)照藥進(jìn)行研究應(yīng)持續(xù)至少六個(gè)月。3、和其他抗高血壓藥物的聯(lián)合應(yīng)用由于抗高血壓治療常需聯(lián)合用藥，所以研究抗高血壓新藥在此情況下的療效和安全性也

8、 是很重要的。聯(lián)合用藥的信息可通過正規(guī)的析因研究或在長(zhǎng)期或短期的臨床研究中聯(lián)合用藥 來(lái)獲得。對(duì)使用其他藥物未能很好控制血壓的患者，加入（add on ）試驗(yàn)可提供試驗(yàn)藥物作用的 信息。使用試驗(yàn)藥時(shí)加入其他的藥物以達(dá)到治療目的也是有用的。4、與其他藥物的相互作用應(yīng)注意新藥與治療中可能合并應(yīng)用的其他藥物之間潛在的相互作用。如在非臨床研究 中提示藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)特征上存在可能相互作用，或臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)了可疑的相互 作用問題，就應(yīng)進(jìn)行藥代和藥效動(dòng)力學(xué)上有關(guān)相互作用的特殊研究。三、有效性評(píng)價(jià)（一）、有效性評(píng)價(jià)的一般原則抗高血壓治療旨在降低由血壓升高引起的心血管并發(fā)癥的發(fā)病率和死亡率升高。通常 將降

9、壓作用作為抗高血壓藥物有效性的主要療效指標(biāo)，有效性評(píng)價(jià)的基本內(nèi)容是藥物對(duì)收縮 壓和舒張壓的作用。同時(shí)，靶器官的保護(hù)作用是抗高血壓藥物重要的評(píng)價(jià)內(nèi)容，而對(duì)包括死 亡率、心腦血管并發(fā)癥、終末期腎病等臨床終點(diǎn)的研究和評(píng)價(jià)對(duì)于新的抗高血壓藥物有著十 分重要的意義。（二）、有效性評(píng)價(jià)的指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)1、血壓血壓增高會(huì)導(dǎo)致心血管疾病的危險(xiǎn)性增加。收縮壓增高和舒張壓增高都會(huì)增加非致命 性或致命性冠心病、中風(fēng)、充血性心力衰竭等心血管疾病的危險(xiǎn)性，還會(huì)導(dǎo)致腎臟疾病發(fā)病 率和死亡率升高。過去大多數(shù)藥物研究的主要終點(diǎn)是舒張壓，但近年的研究認(rèn)為單一的收縮 壓增高或以收縮壓增高為主的高血壓是重要的危險(xiǎn)因素，因此需要在評(píng)價(jià)舒

10、張壓的同時(shí)，明 確評(píng)價(jià)藥物對(duì)收縮壓的作用。評(píng)價(jià)降壓作用的主要指標(biāo)是與基礎(chǔ)血壓相比，給藥間隔末（谷值時(shí)）血壓的降低幅度， 血壓的降低幅度與對(duì)照組進(jìn)行比較，必須具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義。通常，研究結(jié)束時(shí)血 壓的降低幅度是最主要的終點(diǎn)指標(biāo)，但研究過程中降壓作用的時(shí)程變化也很有意義，這可以 通過檢查每周或每?jī)芍艿难獕鹤兓瘉?lái)獲知。評(píng)價(jià)降壓作用的次要指標(biāo)包括有效率、谷峰比等，這些指標(biāo)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)可以事先定義。 一般認(rèn)為，有效病例是指血壓達(dá)到正常（收縮壓/舒張壓140/90mmhg）或收縮壓降低大于 20 mmhg和/或舒張壓降低大于10 mmhg的病人。血壓的測(cè)量存在一定的系統(tǒng)誤差，因此除采用嚴(yán)格的隨機(jī)、盲

11、法等試驗(yàn)方法外，血壓測(cè) 量方法學(xué)和儀器設(shè)備的標(biāo)準(zhǔn)化也非常重要。一般推薦使用經(jīng)過校準(zhǔn)的汞柱血壓計(jì)測(cè)量血壓， 可以采取仰臥或/和坐位，體位變換而引起的血壓變化可以通過比較站位和仰臥或/和坐位的 血壓變化來(lái)評(píng)估。動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)（abpm）對(duì)于日常活動(dòng)中血壓的變化提供更全面的結(jié)果，重 點(diǎn)關(guān)注在較長(zhǎng)的給藥間隔內(nèi)，給藥間隔末期是否對(duì)血壓仍有足夠的控制，而在峰值時(shí)沒有對(duì) 血壓產(chǎn)生過度的降低，同時(shí)可以對(duì)谷/峰比值進(jìn)行評(píng)價(jià)，抗高血壓新藥的臨床試驗(yàn)中必須在 一定病例數(shù)的患者中開展abpm的研究。自測(cè)血壓是血壓測(cè)量的輔助手段，但所應(yīng)用的設(shè)備必 須是校準(zhǔn)過的。2、靶器官保護(hù)觀察藥物對(duì)心、腦、腎、血管等靶器官的損傷是否具

12、有保護(hù)作用，監(jiān)測(cè)主要臟器和組織 損傷的進(jìn)展和恢復(fù)程度，可提供該藥物療效的更多信息，提倡在高血壓藥物的長(zhǎng)期臨床研究 中應(yīng)該進(jìn)行靶器官保護(hù)的考察。心臟超聲、胸部放射性檢查、血管多普勒超聲法和血管造影、 心肌核素顯像（ect）、肌肝清除率和尿蛋白（微量白蛋白）排泄，眼底檢查等均成為靶器宮 保護(hù)的重要評(píng)價(jià)方法。靶器官保護(hù)的評(píng)價(jià)手段正在不斷地發(fā)展，藥物研究中所采用的新的手 段和方法要能被臨床所認(rèn)可和接受，并具有可評(píng)價(jià)性。3、心血管并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率即使試驗(yàn)藥物的降血壓效應(yīng)已經(jīng)證實(shí)，對(duì)心血管并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率方面的益處仍 然需要進(jìn)一步研究。目前以心血管并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率為臨床終點(diǎn)的臨床研究對(duì)抗高

13、血 壓藥物在上市前不是常規(guī)要求，但隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，這種技術(shù)要求可能會(huì)隨之調(diào)整。需 要注意的是，若藥物有可能對(duì)死亡率和/或心血管并發(fā)癥的發(fā)生率有不利影響，則需在上市 前完成這種研究。（三）、有效性的研究策略1、藥效動(dòng)力學(xué)研究參見本文第二部分“臨床藥理學(xué)研究”內(nèi)容。2、量效關(guān)系量效關(guān)系可以通過平行的固定劑量組設(shè)計(jì)，也可采用劑量調(diào)整（滴定）的方法。在試驗(yàn) 中經(jīng)常采用隨機(jī)、平行組、固定劑量設(shè)計(jì)以很好地描述抗高血壓藥物有益作用（降壓）和不 利作用的量效關(guān)系（d/r）。一般至少應(yīng)采用三個(gè)劑量分組（除安慰劑組外）。通過量效關(guān)系研 究應(yīng)明確量效關(guān)系曲線的關(guān)鍵部分，以此了解無(wú)效劑量、產(chǎn)生療效的最小劑量、量效

14、關(guān)系曲 線斜坡部分的劑量、最大作用劑量。如果量效關(guān)系存在正相關(guān)，則即使未使用安慰劑，該量 效關(guān)系研究也能有力地證明藥物的降壓效應(yīng)，只是對(duì)較低劑量提供的信息較少（需要進(jìn)一步 的研究）。如果所有劑量的作用都相同，則該量效關(guān)系研究不能提供有用的信息。3、抗高血壓絕對(duì)療效的研究觀察抗高血壓的絕對(duì)療效，通常通過安慰劑對(duì)照的短期研究（4-12周）來(lái)了解，在這些 觀察絕對(duì)療效的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中如果同時(shí)采用陽(yáng)性對(duì)照藥進(jìn)行比較，可以提供更多的信息 如果研究藥物的降壓作用比較弱（與安慰劑相比），這種研究有助于了解發(fā)生這種現(xiàn)象的原 因，是與研究人群，或其他的試驗(yàn)因素有關(guān)（試驗(yàn)藥和陽(yáng)性對(duì)照藥與安慰劑相比，作用均很 弱

15、），還是與藥物本身有關(guān)（與安慰劑相比，陽(yáng)性對(duì)照藥的作用比試驗(yàn)藥的作用強(qiáng)很多）。4、抗髙血壓相對(duì)療效的研究對(duì)新藥與現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)治療藥之間的比較研究，可以觀察到與現(xiàn)有藥物相比，新藥的相對(duì) 療效和特點(diǎn)，這種研究一定要采用合適的方法分析試驗(yàn)的敏感性。有多種辦法可以幫助分析試驗(yàn)的敏感性，如在用于觀察有效性的長(zhǎng)期研究（也可了解 長(zhǎng)期用藥的安全性）中，在給藥末期可釆用安慰劑對(duì)照的隨機(jī)撤藥研究以了解試驗(yàn)的敏感性, 并評(píng)價(jià)可能的撤藥反應(yīng)。另一種辦法為陽(yáng)性藥對(duì)照的長(zhǎng)時(shí)間試驗(yàn)在開始時(shí)即將患者隨機(jī)分為 三組進(jìn)行治療（試驗(yàn)藥、陽(yáng)性對(duì)照藥和安慰劑），這種有安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)也可支持試驗(yàn)敏 感性，但安慰劑通常只使用較短時(shí)間（如一

16、個(gè)月）。為了明確長(zhǎng)期用藥是否有效及藥物的撤藥效應(yīng)，一般應(yīng)該進(jìn)行長(zhǎng)期研究（6筋）, 長(zhǎng)期研究中常采用陽(yáng)性對(duì)照藥。長(zhǎng)時(shí)間的開放研究接著進(jìn)行安慰劑對(duì)照的隨機(jī)撤藥試驗(yàn)也有 助于觀察藥物的長(zhǎng)期療效。四、安全性評(píng)價(jià)一般而言，對(duì)于長(zhǎng)期用藥，通常至少需要500 - 1500名受試者（其中應(yīng)該包括300-600 個(gè)患者6個(gè)月，100個(gè)患者1年）的安全性數(shù)據(jù)，但是對(duì)于大量無(wú)癥狀的高血壓人群長(zhǎng)期用 藥，則該數(shù)據(jù)量可能太小。除了常用的安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)外，還應(yīng)特別關(guān)注血壓的過度下降（低 血壓）及反彈現(xiàn)象，對(duì)于某些藥物，還應(yīng)研究其對(duì)心臟的節(jié)律、心臟傳導(dǎo)、冠脈竊血效應(yīng)、 心血管疾病的危險(xiǎn)因子（如血糖、血脂、尿酸）及靶器官損傷

17、的作用。對(duì)新發(fā)糖尿病、新發(fā) 房顫、男性性功能的影響也受到越來(lái)越多的關(guān)注。應(yīng)特別著重研究該藥物由于作用機(jī)制而可 能發(fā)生的潛在副作用或不良反應(yīng)。對(duì)于危險(xiǎn)性高的病人組，如老年病人、腎功能不全、心力衰竭和冠心病患者，應(yīng)特別關(guān) 注安全性的問題。（一）、低血壓和血壓反跳低血壓，尤其是體位性低血壓是抗高血壓藥物較為常見的不良反應(yīng)。應(yīng)對(duì)血壓反跳的 情況進(jìn)行專門研究。（二）、影響心率（律）的作用觀察藥物對(duì)于正常心率/律和心律失常的影響。根據(jù)藥效學(xué)特征，在研究中應(yīng)定期監(jiān) 測(cè)心率、記錄心電圖（包括24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖），注意觀察藥物對(duì)心肌復(fù)極的影響，評(píng)價(jià)藥 物是否有延長(zhǎng)qt及致心律失常作用。（三）、對(duì)靶器官損傷的作用

18、須提供參加研究前后與靶器官損傷有關(guān)的血液生化分析、尿樣分析和其它主要實(shí)驗(yàn)室檢 驗(yàn)的資料。特別要重視研究腎功能，左心室肥厚和對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的影響，尤其是老年 人。若懷疑有眼部副作用，則應(yīng)在整個(gè)研究過程中作眼科檢查。必要時(shí)需要研究藥物對(duì)主要 器官系統(tǒng)，特別是心、腎、腦的局部灌流的影響。（四）、對(duì)伴隨疾病的作用常見的伴隨疾病包括糖尿病、腎病、缺血性心臟病、心力衰蝎、腦血管病及少見的周圍 動(dòng)脈閉塞性疾病。臨床試驗(yàn)中入選合并上述伴隨疾病的高血壓病人，有利于觀察藥物對(duì)于并 發(fā)癥的作用，必要時(shí)，應(yīng)該開展合并癥患者的專門研究。（五）、對(duì)伴隨危險(xiǎn)因素的作用由于伴隨而來(lái)的危險(xiǎn)因素往往是同時(shí)出現(xiàn)的，應(yīng)對(duì)葡萄糖代

19、謝、脂質(zhì)代謝、尿酸代謝 及水電解質(zhì)平衡進(jìn)行特別研究。五、固定劑量復(fù)方制劑此部分內(nèi)容請(qǐng)參見復(fù)方抗高血壓藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）、劑量探索（dose-finding）研究為確定組成各成分的最適比例和劑量，一般應(yīng)按照析因分析設(shè)計(jì)方案進(jìn)行臨床研究, 以同時(shí)比較不同劑量單藥、不同比例組成的復(fù)方和各自單藥、安慰劑的療效和安全性。應(yīng)根 據(jù)析因研究結(jié)果，選擇合理配比制成復(fù)方。本指導(dǎo)原則中的劑量探索研究既包括單藥不同比 例的探索，同時(shí)也包括單藥不同劑量的探索。可以通過療效不明顯的病人的反應(yīng)來(lái)驗(yàn)證復(fù)方 逐漸增加的劑量。（二）確證性臨床研究對(duì)適應(yīng)癥的描述必須十分清楚，要明確該復(fù)方是用于高血壓一線治療還是二線治

20、療， 應(yīng)該根據(jù)劑量摸索研究的結(jié)果，確定復(fù)方合適的目標(biāo)治療人群。復(fù)方是用于高血壓治療 的初始治療還是單藥治療效果不滿意或出現(xiàn)不良反應(yīng)的病人的治療，必須在擬申報(bào)適應(yīng)癥中 進(jìn)行清楚的闡述，依據(jù)所申報(bào)的適應(yīng)癥來(lái)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)。對(duì)于適用人群為“單藥治療不能滿意控制的高血壓患者或單藥治療出現(xiàn)了不良反應(yīng)而復(fù) 方可以降低該種不良反應(yīng)的高血壓患者”的常規(guī)治療劑量復(fù)方，臨床研究中至少必須包括一 個(gè)在單藥不能滿意控制血壓或者出現(xiàn)不良反應(yīng)的病人中進(jìn)行復(fù)方治療的核心臨床試驗(yàn)。對(duì)于適用人群為“起始治療的高血壓患者“的亞臨床治療劑量組成的復(fù)方，臨床研究中 必須證明復(fù)方的血壓降低程度優(yōu)于安慰劑且非劣效于每一單藥成分的最低治療劑量，而且與 單藥最小治療劑量相比，復(fù)方應(yīng)該顯示具有更好的安全性和反應(yīng)控制率的趨勢(shì)。六、參考文獻(xiàn)ich： principles for clinical evaluation of new antihypertensive