1、心房顫抖的藥物抗栓治療進展血管病學進展2021年第3l卷第2期AdvCardiovascDis,March2021,Vo1.31,No.21213l4151617(2):565-569.BlackshearJL,JohnsonWD,OdellJA,elalThllracoscllpicextracardiaeobliterationofthe1eftatria1appendagefi)rstrokeriskreductioninatrialfibrillationJ.JAmCollCardiol,2003,42(7):】249一】252.NakaiT,GerstenfeMEP.Intracar

2、diacechocardiographyguidedimplantationofanovelleftatrialappendageocclusiondeviceforpreventingthromboemlolismJ.PACE.2o01.24:639NakaiT.LeshMD.GerstenfehtEP,etalPercutaneousleftatrialappendageocclusion(PLA3TO)fiJrpreventingcardioembolism:firstexperienceincaninemodelJCirculation.2002,105(18):2217-2222.H

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6、21,360(25):260l-2603.MeierB,PalaeiosI,WindeckerS,eta1.Transcatheterleftatria1appendageocclusionwithAmplatzerdevicestoobviateanticoagulationinpatientswi出atrialfibrillationJ.CatheterCardiovaselnteiw,2003,60(3):41722.StollbergerC,ChnupaP,KmnikG,eta1.Transesophagealechocardiographytoassessembolicriskinp

7、atientswithatrialfibrillation.ELATStudyGroup.Em.bolisminLeftAtrialThrombiJ.AnnInternMed,1998,128(8):630638.21KatzES,TsiamtsiourisT,ApplebaumRM,eta1.Surgicalleftatrialligationisfrequentlyincomplete:atransesophagealechocardiogTahic22232425JAmCol1Cardiol,2000,36(2):46871RosenzweigBP,KatzE,KortS,etalThr

8、emboembolusfromaligatedleftatrialappendageJ.JAm$11cEchoeardiogr,20Ol,14(5):396398.StollbergerC,FinstererJ,ErnstG,eta1.1sleftatrialappendageocclusillnusefulfbpreventionofstrokeorembolisminatrialfibrillationJ17ZKardio1.2002,91(5):376379.YoshiharaF,NishikimiT,KosakaiY,eta1.Atrialnatriuretiepeptidesecre

9、tionandbodyfluidbalanceafterbilateralatrialappendectomybythemazeproeedureJ.JThoracCardiovaseSurg,1998,116(2):213-219ConnollySJ,EzekowitzMD,YusufS,etalDabigatranversuswarfarininpatientswithatrialfibrillationJ.NEnglJMed,2021,361(12):11391151.收稿日期:2021-07-01修回日期:202110-26心房顫抖的藥物抗栓治療進展盧業偉綜述徐健審校(1.安徽醫科大學

10、附屬省立醫院心內科,安徽合肥230023;2.安徽省立醫院心內科安徽省心研所,安徽合肥230001)AntithromboticTreatmentofAtrialFibrillationLUYe-wei,XUJian(1.CardiologyDepartment,ProvincialHospitalofAnhuiMedicalUniversity,HefeiProvincialHospital,AnhuiHeartInstitute,Hefei230001,China)文章編號:10043934(2021)02-0185-06中圖分類號:R541.7;R973.2DOI:10.3969/j.i

11、ssn.10043934.2021.02.012230023China;2.CardiologyDepartment,Anhui文獻標識碼:A摘要:心房顫抖是臨床常見的心律失常,血栓形成是其主要并發癥.目前臨床上常用的抗凝藥物主要有非甾體抗炎藥類,香豆素類,吡啶類和其他新型抗凝藥物.現將介紹目前臨床常用的幾類抗凝藥的藥理作用及在臨床上的應用.關鍵詞:心房顫抖;血栓;抗凝Abstract:Atrialfibrillationisacommonclinicalarrhythmts.theirpharmacologicaleffects,andtheirclinicalapplications.Ke

12、ywords:atrialfibrillation:anticoagulation;thrombosis心房顫抖(房顫)是常見的心律失常,房顫可使各年齡段患者腦卒中的危險增加45倍.房顫導致的最大危害是引起血流動力學的改變,從而導致血栓形盧業偉:7年制臨床醫學專業在讀成,最終引起腦卒中以及體循環栓塞,造成組織以及器官的功能損害,降低患者的生活質量.其年發生率隨年齡而增加,5059歲為1.5%,6069歲為2.8%,?186?血管病學進展2021年第31卷第2期dvCardi!望:rc!Q:7O一79歲為9.9%,8089歲為23.5%,平均為4.5%1.因此,對于房顫患者的抗血栓治療顯得尤其重

13、要.抗凝和抗血小板治療可減少房顫患者左心房附壁血栓的形成,從而減少缺血性腦卒中的發生.目前,臨床上常用的抗栓藥主要有非甾體抗炎藥類藥物(以阿司匹林為代表),香豆素類(以華法林為代表),吡啶類及衍生物以及其他新型抗栓藥物(如希美加群,利伐沙班等).1心房顫抖抗栓的重要性抗栓治療是房顫臨床治療中不可缺少的一局部,在預防由房顫引起的腦卒中以及外周血管栓塞中占有重要地位.全球最著名的5個一級預防臨床試驗分別是房顫患者阿司匹林和抗凝血藥物試驗(atrialfibrillationaspirinandanticoagulation,AFASAK),房顫患者腦卒中預防試驗(strokepreventioni

14、natrialfibrillation,SPAF),波士頓地區房顫抗凝試驗(Bostonareaanticoagulationtrialforatrialfibrillation,BAATAF),非風濕性房顫患者腦卒中預防試驗(strokepreventioninnonrheumaticatrialfibrillation,SPINAF),加拿大房顫抗凝研究(Canadianatrialfibrillationanticoagulation,CAFA)2-6,還有1個二級臨床預防試驗是歐洲房顫試驗(Europeanatrialfibrillationtrial,EAFT),另一個是來自于臨床實

15、踐的房顫(anticoagulationandriskfactorinatrialfibrillation,ATRIA)研究,其結果均證實在房顫患者中抗栓治療對于降低缺血性腦卒中的發生率有明顯的作用.2心房顫抖抗栓治療的分層治療國外目前關于房顫抗栓治療的指南主要來源于:美國胸科醫師協會(ACCP)指南和美國心臟病學學會/美國心臟協會/歐洲心臟病學會(ACC/AHA/ESC)指南.ACC/AHA/ESC的最新版房顫治療指南中,根據血栓發生的危險程度的不同,把血栓栓塞的危險因素分為高,中,低危3層:(1)高危因素為既往存在血栓栓塞病史包括短暫性腦缺血(TIA)1,左房室瓣膜狹窄和人工瓣膜置換;(2

16、)中危因素為年齡75歲,高血壓,心力衰竭,左心室收縮功能減低(射血分數35%或縮短指數25%),糖尿病;(3)低危因素包括年齡6575歲,女性,冠心病.現在根據國外房顫患者抗栓治療的指南,排除房顫患者抗栓治療的禁忌證,如孤立性房顫等,以及其他類型的房顫患者,包括陣發型,持續型以及永久型房顫患者,均應行抗栓治療.治療的強度應控制凝血酶原時間國際標準化比值(PT.INR)在23之問.有任何一種高危因素或I>2種中度危險因素的房顫患者須選擇華法林,并且使國際標準化比值(INR)控制在2.03.0;1個中危因素或1種未證實的危險因素的患者可以選擇阿司匹林或華法林;對持續性或陣發性房顫患者

17、,年齡(<65歲)且無合并其他危險因素時,建議應用阿司匹林80325mg/d預防缺血性腦卒中的發生,不主張使用華法林;瓣膜性房顫且年齡<75歲,可以口服華法林,控制INR2.03.0之間,假設金屬瓣膜置換的房顫患者那么應維持INR在2.5之上;75歲以上,出血風險高的患者,建議口服華法林抗凝控制INR在1.62.5之間;假設在應用華法林維持INR在2.03.0時仍發生血栓栓塞事件(腦或者外周處),那么可謹慎增加華法林劑量,控制INR在3.03.5之間,但應密切關注出血等不良反響的發生.3心房顫抖抗栓治療的藥物目前,普遍使用的房顫抗栓藥物主要有阿司匹林,華法林以及吡啶

18、類及衍生物等.無論藥物種類如何,其根本目的是對抗血小板聚集,防治附壁血栓的形成.隨著藥物的開展,可以嘗試使用單一或者聯合方案來減少血栓形成,從而減少栓塞事件的發生.每個房顫患者的病情以及性質是不同的,因此,口服抗栓藥物就要適合于房顫患者的危險程度.3.1阿司匹林阿司匹林作為經典的對抗血小板聚集的藥物,在房顫患者的抗栓治療中已經普遍開始應用.阿司匹林主要通過在體內抑制環氧酶(COX)的生物合成.COX有2種形式,即COX一1和COX-2兩種同工酶.前者為結構型,主要存在于血管,胃,腎等組織中,參與血管收縮,血小板聚集等調節,可以調節血小板聚集,調節外周血管阻力等有關.口服后可以在胃腸道內迅速吸收

19、,絕大局部在小腸中吸收,12h可達頂峰.低濃度阿司匹林能使前列腺素合成酶活性中心位點的絲氨酸乙酰化失活,不可逆的抑制血小板COX,減少血小板中血栓素A的生成,從而影響血小板的聚集以及抗血栓形成,到達抗凝的作用.重復使用阿司匹林后對血小板的影響可產生蓄積作用,每日服用約160mg即可使血小板COX完全失活,故阿司匹林在比產生其他作用小得多的劑量時即可引起抗血小板聚集作用.進一步加大劑量并不能使效能進一步增強,還可能減低效應,增加毒副反響.抗血小板治療已證明對大多數血管事件高危患者的腦卒中預防是有效的,Aguilar等¨.的研究說明,阿司匹林對非瓣膜病房顫患者減少腦卒中的發生率與對其他高

20、危患者的作用相似(即減少約25%),對于每年平均腦卒中率為4%的房顫人群進行一級預防,每年每1000人可預防約10次腦卒中.所以對于不愿意或者不能口服抗凝劑的患者,服用阿司匹林是較為理心血管病學進展2021年第31卷第2期AdvCardiovascD,March2021,Vo1.31,No.2想的選擇.匯總研究說明,標準劑量華法林,低劑量華法林,阿司匹林這3種治療均比撫慰劑缺血性腦卒中發生率低,即口服華法林和阿司匹林均可減少腦卒中發生率,但是口服抗凝劑比阿司匹林有更低的缺血性腦卒中發生率和較高的主要出血發生率¨.所以,口服阿司匹林對于血栓栓塞的高危人群尚不適用.長期服用阿司匹林的不良

21、反響也是顯而易見的,常見的有消化道不良反響,長期大劑量的服用易引起消化道潰瘍(特別是胃潰瘍),消化道出血等.而消化道潰瘍這樣的不良反響往往使很多患者對于服用阿司匹林望而卻步.新型腸溶制劑可以在一定程度上減輕這種不良反響.3.2華法林屬香豆素類口服抗凝藥.其抗凝機制是阻止維生素K環氧化物轉變為氫醌形式,使維生素K依賴性凝血因子,X和抗凝血因子蛋白C和蛋白S的谷氨酸殘基的夠拮抗華法林的抗凝藥效,從而降低抗凝作用.此外,某些藥物可誘導某些肝臟細胞色素P450酶表達,經該酶代謝的藥物可以使華法林滅活增加,致使華法林的濃度降低.因此,為了保持華法林穩定的血藥濃度,病人應注意保持飲食平衡,尤其是富含維生素

22、K的綠色蔬菜攝入量的平衡,并注意其他通過P450代謝的藥物會影響華法林抗凝效果.美國ACCP房顫治療指南及AHA/ACC華法林使用指南均指出,凡使用華法林抗凝治療的房顫患者,無論是否合并有栓塞高危因素,也無論年齡大小,INR的目標均定為2.03.0.目前國人應在此范圍,適宜劑量是多少仍無定論,目前主要仍參考該標?l88?血管病學進展2021年第31卷第2期AdvCardiovascDis,March2!.準.3.3聯合用藥現在一般臨床上對于房顫患者的抗栓聯合用藥采用阿司匹林+華法林或者阿司匹林+氯吡格雷的方案.曾經有人假設聯合應用阿司匹林和低劑量華法林可能到達既有效預防腦卒中又能夠減少使用華法

23、林的危險性和復雜性.為此目的設計的SPAF(StrokePreventioninAtrialFibrillation)試驗,將1044名房顫和一個至少有腦卒中危險因素的患者隨機分為華法林劑量調節組(目標INR值2.03.0)和阿司匹林(325mg)配伍華法林固定劑量組(目標INR值1.21.5).但是這一試驗被提前終止,因為缺血性腦卒中事件和體循環栓塞事件在聯合治療組中明顯增高(年發生率為7.9%V81.9%),但是該聯合方案并不能有效防止腦卒中事件_l.氯吡格雷屬于噻吩并吡啶類衍生物,在化學結構上與噻氯吡定屬于一類.其藥理作用是通過抑制二磷酸腺苷(ADP)所介導血小板聚集而起到抗血小板的作用

24、.此外,氯吡格雷可降低血小板選擇蛋白的表達,說明可以抑制血小板的活化.氯吡格雷可輕至中度地抑制凝血酶和膠原誘導的血小板聚集,這可能是由于血小板受誘導活化后脫顆粒產生的ADP引發的放大效應被氯吡格雷所阻斷.由于阿司匹林和氯吡格雷作用發揮在抑制血小板聚集的兩個相互獨立的重要環節,同時抑制這兩個環節,同單獨抑制其中一個環節比較,具有更好的抗血小板作用.阿司匹林并不增強氯吡格雷抑制ADP誘導的血小板聚集作用,但兩藥合用在抑制膠原和凝血酶誘導的血小板聚集,活化方面較各自單用均明顯增強¨.在EuropeanStrokePreventionStudy2(ESPS2)研究中發現,單獨使用阿司匹林可使

25、腦卒中危險減少18%,單獨使用抗血小板藥雙密達莫可使腦卒中減少16%,而兩者聯合使用可使腦卒中危險減少37%,而且出血的危險沒有明顯增加.在ESPS2研究的亞組分析顯示,在房顫的患者中,抗血小板藥物聯合應用其抗栓作用增強,但出血的危險沒有增加.3.4其他新型抗栓藥物3.4.1希美加群:希美加群是一種前體藥,在體內經過代謝后形成美拉加群后,其抗凝作用才得以發揮.希美加群通過直接抑制凝血酶來發揮抗凝作用1.其對于凝血酶的抑制是一種競爭性的抑制,同原先的抗凝藥物相比,希美加群的抑制作用強,治療窗較寬,為可逆的抑制作用,對于游離的以及與血栓結合的凝血酶原均有作用,起效較快¨.房顫時直接凝血酶

26、抑制藥預防腦卒中(StokePre.ventionwithanOralThrombinInhibitorinAtrialFibrilla-tion,SPORTIF)llI和V試驗是近年來有關希美加群在房顫中預防血栓栓塞事件的2項重要試驗.SPORTIF.m試驗在歐洲,亞洲和澳大利亞的259個中心進行,而SPORTIF.V試驗在北美洲的409個中心進行.2個試驗總人數超過7000人.結果顯示在SPORTIF.1U試驗中服用希美加群和華法林的患者中,總體死亡率無明顯差異,出血的相對危險性希美加群較華法林降低14%;在SPORTIF.V中死亡率及主要事件都沒有明顯變化,出血事件的發生率降低10%.A

27、kins等進行的一項合并SP0RrrIF一和V的研究說明,對照組確定服用華法林的目標INR為2.03.0的前提下,同時實驗組予以希美加群36mg,每日2次口服,結果說明在先前有腦卒中/TIA病史的患者中,使用希美加群治療組的腦出血發生率比使用華法林治療組降低了7.5%,但是在單獨危險因素相同時,兩者無統計學的差異.研究還發現,加用阿司匹林并不增加腦出血的風險,但是在嚴重出血上,使用希美加群的腦出血率為0.17%,而使用華法林的腦出血率為0.45%.經歷了長期廣泛的f臨床試驗后,希美加群在外科手術后防止靜脈血栓形成以及預防房顫患者血栓并發癥的作用得到了認同,雖然說希美加群在各方面優于華法林,但是

28、希美加群的不良反響仍然不能無視.其不良反響主要是肝功能損害,ESTEEM試驗的結果提示服用希美加群的肝臟損害主要表現在黃疸以及轉氨酶的升高.轉氨酶的升高一般在正常值的3倍以上,但停藥后根本上恢復到正常值或者正常值的2倍以上.同時研究說明,使用華法林引起的轉氨酶升高只有1%左右_22J.ESTEEM試驗還提示希美加群的不良反響一般出現在服藥后2個月左右.所以在使用希美加群時務必要檢測肝功能.3.4.2利伐沙班:利伐沙班是一種新型的,口服的Xa因子抑制劑,在臨床上用于預防血栓的形成與治療.生物利用度較高(60%80%),與其他類似的絲氨酸蛋白酶類藥物相比,它結合Xa因子的活性部位較為緊密但又是可逆

29、性的,它對于Xa因子的選擇性抑制作用強10000倍(Ki0.4nM),并且其除了抑制游離Xa因子活性外,還可抑制V因子活性和凝血相關的Xa因子活性,同時對于游離的以及在血凝快中被凝血酶原激活的Xa因子均有作用.其在動脈以及靜脈中的抗凝作用現已經在動物模型中被證實.在臨床前的I期試驗已經支持予以利伐沙班在成年健康單次最大劑量80mg1次/d或者30mg2次/d,在口服后約2.54h后到達最大血藥濃度,半衰期血管病學進展2021年第31卷第2期AdvCardiovascDis,March2021,Vo1.31,No.2約59h,口服的生物利用度約80%,并且在血藥濃度與Xa因子活性抑制或延長凝血酶

30、原時間上有良好的相關性.上述的半衰期只是在臨床的健康受試者中得出的數據,而在老年人,特別是腎臟去除率減低的老年患者,其半衰期可能會進一步延長.在體內通過肝臟或者腎臟雙重途徑排泄,局部以原體的形式從尿液中排泄.目前在骨科的膝關節,髖關節置換術后對于深靜脈血栓形成的預防研究結果顯示25-27,患者在術后接受口服利伐沙班(分別為5,10,20,40mg以及60mg,2次/d,術后68h開始服用)或者依諾肝素皮下注射(手術前夜40mg皮下注射,術后12,24h分別30mg皮下注射),59d后行靜脈造影檢查,同時臨床觀察不良反響,結果發現兩組療效與不良反響相當,而使用利伐沙班組不良反響更少些.同時研究還

31、說明,使用藥物的時間越長,發生血栓栓塞的可能性就越小,但是引起出血的相對風險就會增大,目前雖無證據說明劑量與藥效的關系,但是增加服用劑量會導致出血率的升高(5.0%11.6%),而使用依諾肝素,維生素K組的出血率只有6.3%.在一個臨床期隨機試驗中,選擇20mg/d作為靜脈血栓形成的治療,并用于房顫血栓形成的預防.試驗中利伐沙班劑量從2060mg不等,發現小劑量的利伐沙班也有較好的抗凝作用.同時試驗中還發現,在整形手術后予以每日10mg不僅可以預防血栓形成,同時還可以有效地降低出血的發生率.在使用利伐沙班時,還應當注意與其他藥物,如非甾體抗炎藥(阿司匹林等)以及強心藥(如地高辛等)的相互作用.

32、在服用抗凝劑預防和治療血栓的患者中可能伴隨有潛在的藥物不良反響.在藥物代謝動力學方面,利伐沙班與其他抗凝藥物(如依諾肝素等)無明顯的相互作用,提示可以兩藥聯合序貫使用.目前,利伐沙班主要用于外科,特別是骨科以及整形外科術后血栓形成的預防,在房顫的抗凝治療方面尚未有較廣泛的應用.基于目前的臨床試驗結果,利伐沙班在抗凝的效果以及并發癥的發生情況上來看,與其他抗凝藥物相比擬,具有相同的效果以及更少的不良反響.綜上所述,房顫對患者的危害不僅只是單純的心臟一個臟器的危害,而是房顫引起的血流動力學的改變,使血液處于高凝狀態,并且引起血管內皮的變化,從而引起血栓形成,發生血栓栓塞事件,降低患者的生活質量.因

33、此,房顫的抗栓治療在提高房顫患者的生活質量以及延長其生存時問有著重要的地位.基于目前抗血栓的藥物局限,不良反響較多,患者的依從性?189?差,故研制新型的效果好,不良反響少,血藥濃度穩定的藥物就顯得迫在眉睫.參考文獻1W0lfPA,AbbottRD,KannelWBAtrialfibrillationasanindependentriskfactorforstroke:TheFramingh&07StudyJ.Stroke,1991,22(8):98388.2PetemenP,BoysenG,GoqtfredsenJ,eta1.Randomisedtrialofwarfarin

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