1、TOC進行清潔驗證的局限性 x&r fR G&t|aY- 1、進行測定的成分必須含有碳 PIdGis5G 2、進行測定的成分必須溶于水 V Fb 3、不是專門針對碳的含量測定 l?YO!$ 第3條應該說成含碳檢測不具有專屬性，即檢測到的物質(zhì)不完全是目標C物質(zhì)，而是全部有機物的含碳量。雖然如此，按照此法進行清潔驗證，應該說比專屬性檢測方法更苛刻，因為按照此法測得的殘留值如果符合殘留限度標準，那么使用專屬性檢測方法測得的殘留值就更能符合殘留限度標準。此時TOC測得的值可以理解為“最差狀況。5mg/L時，水質(zhì)已開始變差。chemical oxygen demand.國際上一般還是用BOD，因為要考慮

2、cost的問題。但是由于BOD tests的局限性，所以COD與TOC作為correlation系數(shù)，來修正approximate quantity of oxygen。COD能確定水樣中懸浮物或不溶物的飽和程度。清潔驗證方案建立的關鍵步驟和實施程序 作者: 劉華本 所屬類別: 工作交流/ 單位: 浙江佐力藥業(yè)股份 關 鍵 字: 清潔驗證驗證方案關鍵步驟最低殘留限度 摘要: 通過對清潔驗證現(xiàn)狀分析，尋找制藥企業(yè)清潔驗證方案建立的關鍵步驟和實施程序，保證清潔驗證的可靠性、合理性。 正 文: 藥品生產(chǎn)中生產(chǎn)設備的清潔驗證是關系藥品平安有效的關鍵措施之一，清潔驗證在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標準有明確要求，是

3、GMP檢查認證不可或缺的局部。但目前清潔驗證由于驗證過程繁重，技術要求高，驗證程序和要領難以把握，實施起來有一定困難，重視程度不夠等客觀因素。筆者結合多年驗證經(jīng)驗和參與清潔驗證親身體會，就清潔驗證實施過程的難點和實施程序加以整理和明晰，以期能為廣闊制藥企業(yè)清潔驗證工作提供參考。清潔指經(jīng)過清洗后的設備中的殘留物包括微生物量不影響下批產(chǎn)品規(guī)定的療效、質(zhì)量和平安性的狀態(tài)。清潔驗證是針對清潔規(guī)程進行驗證，通過科學的方法采集足夠的數(shù)據(jù)，證明按清潔規(guī)程清潔的設備，能始終如一地到達預定的清潔標準。從清潔和清潔驗證的概念和要求可以看出，首先要清楚清潔驗證是針對特定的產(chǎn)品所使用的設備清潔規(guī)程是否適用該產(chǎn)品的清洗

4、方法和程序進行驗證，其次多個產(chǎn)品共用設備時，本次生產(chǎn)的產(chǎn)品殘留是否帶入下一批次另一不同產(chǎn)品中，從而影響另一產(chǎn)品的平安和療效。明確清潔驗證的目的，才能有針對性對清潔設備和設施進行考察，對產(chǎn)品特性進行比照分析研究，制訂合理的、可靠的清潔驗證方案。清潔驗證方案制訂和實施有以下關鍵步驟和程序：一、考察條線生產(chǎn)的品種和可能生產(chǎn)的品種，對這些品種的處方成分列表，主要根據(jù)其溶解性、清洗難度，以及活性、毒性和穩(wěn)定性進行分析，首先要關注毒性、活性成分的平安性，其次溶解度及其它。列出條線產(chǎn)品共用的制造設備和器具，計算外表積，當設備管管路形狀不規(guī)那么無法準確計算外表積時，應盡量使計算偏小，增加平安系數(shù)。理論計算出來

5、的允許殘留量最低限度是與共用設備的總表積息息相關。二、所有產(chǎn)品中主成分允許殘留量最低的限度worst case)確實定。最低殘留限度確定是清潔驗證方案制訂的難點之一，通常確定方法主要有三種：1肉眼觀察限度約10g/cm2)。2最低日治療劑量MTDD(以DDTdaily dose intake 日投與量最小值的1/100作為無毒性量，以1/1000作為平安系數(shù)。對于生理活性強的物質(zhì)其平安系數(shù)為1/10000。3以分析方法的能力確定的殘留濃度限度10ppm十萬分之一，或10mg/kg)。其中以MTDD最常用，有關文獻已有詳細確定方法1。將MTDD法計算出來的最小殘留量除以共用設備和器具的總面積假設

6、殘留物均勻地分布在設備外表，算出單位面積上的最低限度殘留，再與12限度進行比擬，取較小者為最終最低殘留限度。三、清潔方法優(yōu)化，確定最難清潔產(chǎn)品，制訂清洗規(guī)程。考察各品種的清洗方法和清潔劑是否相同。針對清洗規(guī)程建立清潔驗證方案，原那么上不同的清潔規(guī)程應分別建立清潔驗證方案。但考慮實際情況，為一臺組設備制訂多個不同產(chǎn)品的清潔規(guī)程并不可取，因為每個清潔規(guī)程進行驗證的工作量過于龐大，并容易在使用過程中造成過失。可行做法有兩條：一是在所有涉及產(chǎn)品中選擇最難清潔的產(chǎn)品為參照產(chǎn)品，以所有產(chǎn)品中允許殘留量最低的限度為標準worst case),優(yōu)化設計足以去除該產(chǎn)品以到達殘留量限度的清潔規(guī)程。驗證以該程序為對

7、象，只要證明能到達要求，那么該程序適用于所有產(chǎn)品的清潔。二是從環(huán)保和節(jié)約考慮，可選擇一個典型的產(chǎn)品進行清潔規(guī)程的制定及驗證。但必須在規(guī)程中指明該清潔方法適于用哪些產(chǎn)品，及為防止過失所采取的必要措施。最難清潔產(chǎn)品主要根據(jù)產(chǎn)品活性成分溶解性，適用的清潔劑和允許殘留限度進行優(yōu)化選擇，優(yōu)選原那么在藥品生產(chǎn)驗證指南2已有表達。四、殘留物檢驗方法確實立和驗證。方法驗證應有足夠的專屬性和靈敏度。包括精密度、線性范圍和回收率試驗。一般要求線性范圍應達殘留物限度的50%150%，精密度RSD小于10%，回收率不低于50%。在尋找檢驗方法的時候，盡量使用藥典或國家標準已有的方法，最低檢測限和最低最測量能滿足實驗要

8、求，檢驗方法的驗證藥品生產(chǎn)驗證指南和各種參考書中都有詳細闡述，華瑞制藥在“清潔驗證中的方法驗證3闡述較為全面。在使用棉簽擦拭取樣，采用UV方法檢測時，應有用空白棉簽配制的空白液做空白對照，以扣除棉簽中可能含有的熒光物質(zhì)對實驗的干擾。五、設備取樣回收試驗。此試驗容易被忽略，當我們使用擦拭法取樣時，由于設備材質(zhì)不同，設備外表的平滑程度不同以及擦拭力度的差異，對采樣結果會有不同程度的影響。雖然檢驗方法驗證中已有回收率試驗，但那是理想化的回收試驗，不能反映實際設備擦拭取樣的狀況。要對不同設備外表，甚至是不同部位進行取樣回收率試驗，試驗的方法可參照檢驗方法驗證時回收率試驗的程序，配制一定濃度的待物質(zhì)噴灑

9、在一定區(qū)域的設備外表上，按規(guī)定程序擦拭，采用驗證過的檢驗方法檢測，其回收率亦不低于50%。六、清潔驗證方案獲得批準后，應嚴格按方案執(zhí)行。驗證實施前要首先確定取樣工具、取樣溶劑、取樣位置和取樣方案。特別要關注最難清潔部位的取樣，要求最難清潔部位要取到樣。生產(chǎn)結束時，按制訂的清洗規(guī)程草案實施清洗，清洗完成后待設備外表涼干前方可取樣。取樣完成后要有預防取樣溶劑對設備污染的措施。取樣人員應經(jīng)過專門培訓合格。取完樣應盡快送實驗室按驗證的檢驗方法進行檢測，及時記錄數(shù)據(jù)。七、驗證結果分析。當檢測結果出來時應計算出單位面積的殘留，其單位面積的殘留應小于最低殘留限度的標準。為證明清潔規(guī)程的可靠性，驗證試驗必須重

10、復屢次，一般連續(xù)進行3次試驗，所有數(shù)據(jù)都符合限度標準方可。假設驗證結果超出規(guī)定限度范圍，在排除取樣和檢驗干擾因素外，應對清洗規(guī)程重新修訂，分析原因，再驗證直至符合要求。只有經(jīng)過驗證并符合要求的清洗規(guī)程才可批準使用，并嚴格按規(guī)程清洗設備。有以下情況之一的應進行再驗證：1.清潔劑改變或清潔程序作重要修改；2.增加生產(chǎn)相對更難清潔的產(chǎn)品；3.設備有重大變更；4.清潔規(guī)程有定期再驗證的要求。本文清潔驗證主要是針對制劑設備外表用擦拭法取樣的驗證程序，對于化學原料藥不再表達之列，除擦拭法外，還有采用取最終淋洗液檢測最低殘留限度，本程序根本適用，取最終淋洗液方法一般有兩種，一種是按清洗規(guī)程清洗后，取最后一次

11、的淋洗液，檢測出淋洗中被確定殘留物的濃度，根據(jù)最后一次淋洗液的量計算出殘留量，再除以共用設備總表積，計算出單位最低殘留限度。另一種是清洗完成后，取定量的純化水或蒸餾水參加共用設備之中使其充分接觸設備外表，取樣檢測，根據(jù)參加量和總外表積計算出單位面積最低殘留限度。只不過最終淋洗液殘留物濃度通常很低，一般很難檢出，要通過對淋洗液進行濃縮后才能檢測到，對結果有一定影響。有文獻報道采用總有機碳法TOC4和電導率法進行清潔驗證，此法存在一定局限性，只有當殘留物含有炭元素或在溶液中存離子態(tài)才能反映出真實殘留情況。 參考文獻：2國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品平安監(jiān)管司藥品認證管理中心組織編寫.藥品生產(chǎn)驗證指南2

12、021.化學工業(yè)出版社. 清潔驗證清潔, 驗證方案名稱：清洗取樣方法驗證方案- K- X/ ?7 b1 I/ Z3 V- O$ r& & g: s+ R6 a0 9 L4 / r2 o4 XQ+ 6 w/ F: B3 z9 t- d# W7 w8 n8 s( K0 Cm+ u1 N2 ?& g3 B! i3 Q ; 8 8 Q; A8 A$ yY1 3 O2 E2 D. D% U3 i l. e& u6 D) b( 0 G: t0 9 w G: PQ% U0 h& r7 C+ 2 R4 W. l/ z- _1 m6 M. E/ z/ i6 U- V, |/ O: E0 s% Z& W T ,

13、A8 _3 W) C! P7 x. 5 f2 H* 5 s8 % f2 Q- _$ I# z# Q6 L: x$ Y6 i, M A& Y: U# ?# k+ u0 B3 |2 g7 e/ O2 6 h3 b. N f5 Q( uV! v o$ d$ Z3 c! S; g- f# f) n7 v9 I/ j0 U& O- X4 g / s) y8 g目 錄# F, * e5 M+ $ L0 M* k1 4 |. o- h1 k( f3 R4 R1.概述/ F2 Q9 4 B; i8 g, z( q2.目的 O# z. w0 2 . ?1 w3.范圍3 XW$ _7 l! - x3 e, x r

14、+ ?4.職責2 |! r$ J, M6 R/ S5.驗證合格標準! a$ w% r. a, qH* g* d! C- i+ A X7 L6.化學殘留取樣7 K; K3 Q( x) q9 ( vG7.檢驗方法的驗證v# U; P6 C1 O8 3 A0 o8.結論及評價* 5 W- S& H f$ p- N& B2 k2 O9.附錄4 e; P. Q* T3 X0 D. B( M/ X7 s8 r# % ?, D- R7 ( c- n: A. T( P& O- v. 9 N+ Z- l9 SJ m/ T! M: s R1.概述：( r, g. H3 w; I) Q: e/ O( r1.1 本公

15、司原料藥生產(chǎn)車間主要產(chǎn)品:，枯燥、混合設備作為通用設備使用。因此須通過清潔驗證確定清潔方法，消除藥品交叉污染及微生物污染。5 t9 t V5 L; f 4 y6 r+ 1 $ m1.2 設備清洗取樣方法有洗液法和棉簽取樣法。洗液法是取清洗過程中最終洗出液作為被檢樣品的方法，適用于反響釜等設備內(nèi)部殘留物的測試，在試驗方面必須根據(jù)檢出的靈敏度規(guī)定洗液量，易被固體殘留物、液體沾污的地方作為清潔驗證的關鍵點。棉簽取樣是用含有生理鹽水或其它溶劑的棉簽等擦拭指定的區(qū)域面積，適用于混合機、枯燥機、生產(chǎn)周轉(zhuǎn)容器等外表殘留物的測試，取樣部位必須選擇生產(chǎn)設備難擦拭地方，即最容易被固體殘留物、液體沾污的地方作為清潔

16、驗證的關鍵點。X+ M7 ?+ n5 E! O2 m, E0 t1.3 精干包車間所用的主要設備大體分二類：* q+ a0 r5 o& T- M?1.3.1 易拆洗設備：如濾筒式單機除塵凈化機組、混合機等。! - J- ?/ R9 g+ m/ w r1.3.2 不能拆洗的固定設備： 結晶釜、離心機等。其中離心機不同品種使用專用離心袋，產(chǎn)品不直接與離心機相接觸。結晶釜不同品種使用專用結晶釜，以確保產(chǎn)品之間不發(fā)生交叉污染。+ z9 P4 % r6 _; * S! d g1.4 根據(jù)工藝要求設備清潔方法不同分為二組分別制訂驗證方案& T( S3 O% i1 q$ z# H! z1.4.1產(chǎn)品A精制使

17、用水為溶媒，取正常批量，將更換的B品種取最小批次量，以使A品種在下一品種B中的殘留量具代表性、驗證后的清潔方法具有效的平安性。 f9 A6 W, 3 H9 Q1.4.2使用有機溶媒精制的品種使用專用結晶、離心設備。此類設備清潔驗證或停車較長時間后重新開車時的清潔、消毒方法驗證根據(jù)具體情況進行補充驗證取樣檢驗。8 L0 7 # J- R: Y1.4.3對于專用設備指用于同一品種生產(chǎn)至少做連續(xù)3次的清潔驗證，對于一臺非專用設備指用于多品種生產(chǎn)每種產(chǎn)品必須作驗證且至少作連續(xù)3次的清潔驗證，如清洗方法完全相同包括清潔劑，那么可選擇最難清洗的產(chǎn)品進行。, H: m6 C7 o- n% T: W4 ! c

18、1.4.4對使用清潔劑的清潔SOP應驗證被除去后可到達一個平安標準。* ov n$ / y( |. ? V b2.驗證目的：B9 Q, X* mC& g/ O( 通過對清洗取樣方法的回收率試驗，評價取樣方法的有效性、代表性和科學性，并為證明清洗方法有效性提供根本依據(jù)。! a! H8 J/ y9 |- k2 p3.驗證范圍：淋洗法取樣和棉簽法取樣。1 y W, ( e. f x; x0 X4.職責：& xs8 # ( 0 f, J4.驗證職責：G: t4 j8 E; f4.1.驗證委員會：負責驗證方案及報告的批準并組織協(xié)調(diào)驗證工作，簽發(fā)驗證證書。$ s- i1 b o& V8 u7 Z s) Y

19、4.2.驗證組長：1 $ 7 _; 3 ) x1 A) e4 p4.2.1.負責驗證方案的起草。: ( Z5 M( h) r6 l- O l2 f4.2.2.負責驗證的協(xié)調(diào)工作，以保證本驗證方案的順利實施。4 n1 P* B/ w 4 # u6 K( V# 4.2.3.負責驗證報告的審批。1 x P. q* v* Y0 c: E4.2.4.負責發(fā)放驗證證書。$ t& X S/ J0 & k# F C/ u4.2.5.負責再驗證周期確實認。* s. - T$ a1 ; W/ J4.3.設備部：/ f$ o& , a4 ! : r2 e4.3.1.負責組織所需儀器、設備的驗證。9 I- D1 $

20、f: l. g4.3.2.負責儀器、儀表、量具等的校正。9 v/ Z9 H; v( 4.4.3.負責設備的維護保養(yǎng)。$ Z* b0 9 5 9 D$ F4.4.質(zhì)保部：* A8 J5 e: K+ z4.4.1.負責驗證方案審核。5 / m# f$ y4.4.2.負責取樣及對樣品的檢驗。 o) O1 C9 IN3 x& 4.4.3.負責收集驗證記錄，并加以分析后，起草驗證報告。6 N, s4 J+ J5 F$ w3 | Q! 4.4.4.負責驗證數(shù)據(jù)及結果的審核。6 w& m0 X- e& f5 + 0 J4.5.生產(chǎn)部：負責組織驗證方案的實施。4.4化驗室：5 N: w! U4 b4 ?+ 9

21、 q6 i8 ) K4.6負責完成驗證中的相關檢測任務，確保檢驗結論正確可靠。: W a6 q( Z* _e3 b5 d5.驗證合格標準：) Q& j w7 X7 _6 ; K5.1目檢無殘留物目檢可到達g/cm2殘留水平；4 W ?! P3 e. W2 q, W0 m: z, J5.2本批產(chǎn)品總殘留在更換品種的第一批產(chǎn)品中的比例0.1%；- F9 p# s1 f9 i1 E4 g5.3接觸產(chǎn)品設備的微生物殘留$ b y6 q, W+ y: im8 n 取樣方法 細菌總數(shù) 大腸桿菌5 s0 P/ T! W% B6 o% x洗液法 100 CFU/ml 不得檢出 k7 1 z3 F/ I, m擦

22、拭法 50 CFU/棉簽 不得檢出2 i1 U% Q1 P# B+ 7 I- t: c5.4清潔劑殘留：- A/ z; O7 I8 p5 p! A最終淋洗液吸收度 ，波長范圍 。4 h7 C$ s% U9 c# p2 O9 O6.化學殘留取樣方法驗證：$ j8 I, N4 3 o, F8 % N7 P6.1取樣部位：( b( x7 d0 wD/ x$ k6 q2 z6.1.1直接接觸藥品的部位。: E( B& z, T& N6.1.2最難清洗的部位。! I* ) F4 Z* |# F+ A3 v6.1.3設備中不同材質(zhì)其具有代表性的部位。! 9 I& f2 R& t, L9 _2 E6.2取樣

23、方法6 p4 o4 U6 w; S% K: _s9 J1 v6.2.1淋洗法：6 u ) f( l ) ! t生產(chǎn)制造部按清洗程序清洗合格后，向質(zhì)量保證部提出請驗申請。化驗員取樣前，首先應目視設備內(nèi)外表，如無可見殘留物。依據(jù)淋洗液流經(jīng)設備的路線，選擇淋洗路線的排水口為取樣口采集，最后一次沖洗后，取最終沖洗水作為檢測樣品。0 k) F! N7 s6.2.2棉簽取樣法：. U3 JS* P1 5 r是用含有純化水的棉簽等擦拭指定的區(qū)域面積，適用于各種生產(chǎn)工具和容器外表殘留物的測試，取樣部位必須選擇生產(chǎn)設備的邊角，即最容易被固體殘留物、液體沾污的地方作為清潔驗證的關鍵點。/ z: u9 x, r.

24、G7 A: U6.3取樣方法的驗證) j- E8 o# G8 j7 * E, H3 6.3.1驗證依據(jù)：( C4 L* _! C+ M6.3.1.1ICHQ7a12.8Validation of Analysitical proctdure& J$ 3 V, e0 ! Q Q1 M( x6.3.1.2 ?藥品生產(chǎn)驗證指南?2021年$ |% p7 |: U j4 * B% F8 ! 6.4取樣回收率試驗：X, 7 W/ w9 c/ |8 M6.4.1計算回收率供清潔驗證中計算殘留量用，即將實測結果除以回收率。+ v) s; K& W& VZ3 m, B, k, ! 8 S6.4.2最大允許殘留

25、量確實定舉例：# v4 N; 2 O9 j% S, Z7 R6.4.2.1根據(jù)結晶釜清洗驗證可接受的標準，清洗后罐內(nèi)殘留的總量下批最小投料量的0.1%。如下批最小產(chǎn)料量為 80 Kg，罐內(nèi)外表積為 cm2。一塊20cm20cm不銹鋼板的面積為400cm2。2 K8 N- k# t- M2 |. j8 s設備允許殘留總量：80Kg0.1%=80g* $ m6 RJ7 E- 0 E% L( # F, A% p每cm2允許殘留物的量： 9 t7 T2 T0 5 9 J4 e, ?9 k板上最大允許殘留量： 1 G) ?; D4 R$ c3 K% |6.4.2.2制板方法：$ e. b6 i0 F8

26、S, * R精密稱取總混后藥粉191mg于噴瓶中，再用100ml乙醇溶解后，將其均勻地噴在1塊20cm20cm平整光潔的編號的不銹鋼板上材質(zhì)和設備材質(zhì)相同，板上應預先編好序號，晾干，再用10ml乙醇洗瓶后噴于板上，用烘箱烘干備用。按上法重復4次試驗。/ 0 a8 j0 k K8 f( M8 P6.4.2.3清洗溶劑：/ Y: Y. r/ S7 b! S0 L7 z. r; Z+ 純化水： 。 t2 Z9 1 H( |6 h: / u! _乙醇： 。- R, l Y c5 J2 l- L6 Q H9 U6.4.2.4淋洗取樣法：8 p( R- 1 ? c9 P7 K- % g取上述制好的不銹鋼板

27、一塊，置于一個150ml的潔凈燒杯上方，用25.0ml精密量取的純化水乙醇從左向右向下沖洗含有總混后藥粉的一面, 保持不銹鋼板的上下方向不變，同法再用淋洗液反復4次，然后使不銹鋼板的上下方向顛倒一下，同法再用淋洗液反復5次后，將收集的淋洗液保存?zhèn)錂z。同法處理其余四塊不銹鋼板，將分別收集的淋洗液保存?zhèn)錂z收集各淋洗液的燒杯應預先編好序號。4 H K( z0 N% B3 d3 z% S8 k, 6.4.2.5棉簽取樣法：( i9 q, m/ A. g7 QE7 V精密稱取總混后藥粉約191mg于噴瓶中，依上述方法制備不銹鋼樣板一塊，劃成四等份，每份面積100cm2，用浸過純化水乙醇的棉簽擦拭鋼板的外

28、表面積100cm2，將棉簽用力使其彎曲，平穩(wěn)而緩慢擦拭取樣外表。在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊。擦拭過程應覆蓋整個取樣外表。翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進行擦拭；但與前次擦拭移動方向垂直如以下圖。將蘸有樣品的棉簽置于一個裝有純化水的100ml潔凈錐形瓶中，擺動數(shù)次，待棉簽上肉眼觀察無明顯殘留物后用純化水再沖洗三次，合并洗液，依上法處理保存?zhèn)錂z。同法在其余部位制備樣液四份備檢收集各樣液的錐形瓶應預先編好序號。v7 f3 J1 % C* 7 u# L: A ! Z% d8 r8 |4 L8 q% x( Q3 z* M0 - $ 8 P* y# v+ o1 X/ j3 F3 W 4 E# O:

29、I, s! p7 B) z# H$ h& B9 q0 F7 c6.4.2.6取樣回收率可用二甲苯溶解制板，淋洗時先用25.0ml二甲苯1次，同法再用乙醇淋洗5次，收集淋洗液備檢；如用棉簽擦拭應用乙醇浸潤再按上述同法操作。. w( z9 c. o* J% c3 p7.檢驗方法的驗證4 3 ?4 Z; O5 fH2 d, f I7.1分析方法：采用紫外分光光度法。用對照品比擬法計算。$ X2 q |o. I F7 7.2方法驗證包括檢測限度、精密度、線性范圍和回收率試驗。其中線性范圍應到達殘留物限度50150%，精密度RSD10%，回收率不低于50%，屢次取樣回收率RSD不大于20%。8 g: o

30、$ q% % z! n% U7.3取樣方法驗證結果統(tǒng)計6 U+ O j2 A* o4 D( h* _7.3.1淋洗法& Y( M+ p; Z; | G3 y) q樣品名稱： 表1: W q/ z4 u0 N# ( L# J6 v板號 錐形瓶號 稱樣量g 測量值g 回收率 B. b2 m4 t* P1 c; , F4 s2 f w1 1 7 E0 I/ _3 S7 h% Q4 , Y4 ?2 2 & x+ H, S/ h5 R* j: t9 L+ o2 u3 3 I2 q) e8 W7 - J* l/ o4 4 7 P* n6 E# UP; Q i6 s5 5 5 b: / Y6 k+ i0 i

31、0 i! Q( l7 t平均回收率 # b7 X8 u$ b* S回收率RSD Q. T( z: D$ t3 g0 v6 j: U; a7 NR0 WF6 U+ A樣品名稱： 表2% h2 F# Z8 g C3 _ W+ p板號 錐形瓶號 稱樣量g 測量值g 回收率+ p+ b# y5 $ d, ; J) a6 t1 1 * i, : F6 P8 9 F1 w% C2 2 ; V1 H8 & K( I7 N3 3 W; e; Q3 e4 O. ?1 G2 a4 4 $ L8 F7 C9 / T5 5 & B$ q8 P2 p# H7 X# Y平均回收率 , ?3 k- k x% J- t$ #

32、 p2 L; y* z回收率RSD , l* |! Q) z7 k D+ B1 Z2 G) C0 k, t Y! P y$ _) - AJ樣品名稱： 表3 ) e9 T# Q. V5 _板號 錐形瓶號 稱樣量g 測量值g 回收率9 Z0 i) z; U6 J6 X& G) M& m1 1 ( G: S# R% p! s9 Z: t2 w$ P2 2 ( n) h# F, a8 x8 ) R% R5 H# 3 3 J& G. B- Y$ O3 O0 P+ 4 4 9 I/ E/ z+ s4 W7 |2 M+ a7 n! R9 |5 5 4 C: M4 D. L8 g2 L* m V平均回收率 9

33、 x1 Z. C2 / l0 YN- t; 回收率RSD |6 o) % p0 l& % x& I, Bp- h0 l. p# G! h7.3.2棉簽取樣法6 Q$ C, D. + k* w! J4 F樣品名稱： 表1+ N% G. H+ Z/ c2 L/ d% z3 板號 錐形瓶號 稱樣量g 測量值g 回收率$ g! 0 F8 t4 B b% I$ r9 d1 6 ! D6 T3 Q2 m* v2 B1 i* a. 5 I2 7 ) H; j& s1 1 C- 2 j6 |. O3 8 * D+ O0 s- L; M5 , r4 9 5 6 O! A! i! X; A. ?5 10 9 A-

34、 M% n1 E3 h- Z9 A g+ n平均回收率 6 4 A; I m; A j1 N; W0 D3 P回收率RSD . r% y; s6 t3 r( I% R8 l$ y& k9 _- % J! y# B5 8 7 m4 7 D8 o) R& c樣品名稱： 表23 m ( b# sW7 o3 4 e板號 錐形瓶號 稱樣量g 測量值g 回收率$ R) A- ! g! X2 M3 y& L1 6 ) ?5 D9 Z$ x* w5 P2 7 R$ i7 a# y4 q/ L3 8 9 e3 k1 d/ W: R8 c8 d$ D# C) f4 9 8 , V1 - m9 5 10 $ 5 I

35、4 g8 h+ k平均回收率 ( X( ) F: ) B( I9 p. b回收率RSD ) $ q7 e6 V5 X$ . l4 d% - Y0 B3 w樣品名稱： 表3- R4 c0 V$ r0 z0 Y9 t& x板號 錐形瓶號 稱樣量g 測量值g 回收率$ fV* Y; j2 O7 f1 6 9 yS* p* dI: n& Q5 A+ S+ m. l2 7 p1 D- |8 c$ Y3 8 k( p( j: F: _8 d1 3 |4 9 + B1 * 7 e- B# N. w; Z/ T5 10 2 T y! u- c* H, ! u: ?平均回收率 3 d1 n; S$ R8 W/

36、Z/ T3 a回收率RSD * |* J1 v8 X- 3 n& I$ F+ ; O w6 n& m! |( c) ud8 f, L7 0 c7 m8.結果結論及評價! C) E& b3 f7 g. D8 F: Q8.1驗證小組對上述各項的檢查與確認結果進行綜合評價，確認該取樣方法是否到達驗證可接受標準，并應做出該取樣方法能否用于設備清洗后物料殘留量測定的計算。7 H% e: O6 k5 p 8.2結論：由驗證小組負責收集各項驗證、試驗結果記錄，根據(jù)驗證、試驗結果起草驗證報告并擬定再驗證周期，報質(zhì)量保證部審核。6 ?. M9 L/ r1 b6 m* X ; l) x$ M& L2 m9.附錄&

37、 N7 M, j3 I) o( G8 H1 s8 I) w: X# w% E4 o& i+ t. 0 K序號 文件資料名稱 頁數(shù)華瑞支招藥廠清潔驗證 窗體頂端【來源：?中國醫(yī)藥報?】 在藥品生產(chǎn)結束后，必須采用有效的清潔劑和清潔方法將制藥設備中的殘留物和微生物去除，而清潔驗證是檢驗清潔措施是否有效的重要手段，也是我國GMP規(guī)定執(zhí)行的內(nèi)容。無錫華瑞制藥通過20年的生產(chǎn)實踐，在實施清潔和清潔驗證方面總結出了一套經(jīng)驗。 即：選擇適宜的清潔劑和清潔方法是清潔驗證中最關鍵的第一步。在實施清潔和清潔驗證中，首先要考慮選用何種清潔劑，然后應制定相關的清潔程序、取樣和檢驗方法、合格標準等。分析殘留物性質(zhì)清潔效果受多種因素影響，如殘留物的性質(zhì)、待清潔設備外表的材質(zhì)、清潔劑的使用方法等等。殘留物，即設備外表存在的任何不應有的物質(zhì)或潛在污染物，通常是最終產(chǎn)品、活性成分或在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生