1、藥研究概論1 第五章 新藥研究概論 Outline Of Drug research 藥研究概論2 新藥研究新藥研究 1 新藥研發 R OH SH SeH; NH2; CH3 v II: O S Se Te; NH; CH2 v III: N P As Sb Bi; CH v IV: C Si N+ P+ As+ Sb+ (S+) v V: -CH=CH- -S- -O- -NH- (in aromatic ring) 藥研究概論54 生物電子等排生物電子等排 biOisOsterisM biOisOsterisM v70 Burger classical isosteres nonclass

2、ical isosteres 藥研究概論55 1. Univalent atoms and groups a. CH3 NH2 OH F b. Cl PH2 SH c. Br i-Pr d. I t-Bu 2. Bivalent atoms and groups a. -CH2- -NH- -O- -S- -Se- -COCH2R -CONHR -CO2R -COSR 3. Trivalent atoms and groups a. -CH= -N= b. -P= -As= 4. Tetravalent atoms a. CSi b. =C= =N+= =P+= 5. Ring equival

3、ents a. -CH=CH- -S- b. -CH= -N= c. -O- -S- -CH2- -NH- Classical Isosteres 藥研究概論56 nOnclassical isOsteres 1. Hydroxy group OH NHCOR NHSO2R CH2OH NHCONH2 NHCN CH(CN)2 2. Halogen F Cl Br I CF3 CN N(CN)2 C(CN)3 3. Ether -O- -S- 4. Carbonyl group CN N C NC CN C OC C CN CN S OS O O SO2NRCONR CH CN 藥研究概論57

4、 nOnclassical isOsteres 5. Carboxylic acid group 6. Thiourea 7. Spacer group O O OHNH N O O O N N OH CH3 N O OH N NN N H COOH SO2NHR SO3H PO(OH)NH2 PO(OH)OC2H5 CONHCN NHCNH2 CHNO2 NHCNH2 NCN NHCNH2 S 藥研究概論58 nOnclassical isOsteres 8. Catechol 9. Pyridine 10. Hydrogen H N N N O HO NR O HO O O HO HO H

5、O N+R3 N+ R NO2 N H F 藥研究概論59 類似物變化的一般方法類似物變化的一般方法 v剖裂物 v同系物 v引入烯鍵 v合環和開環 v大基團的引入、去除或置換 v改變基團的電性 v生物電子等排 v孿藥 A-(CH2)n-B 彼此互為同系物彼此互為同系物 同系物的理化性質及生物活性的同系物的理化性質及生物活性的 變化無統一規律變化無統一規律 遞變遞變 gradation 交替交替 alternation 翻轉翻轉 inversion 同系物變換同系物變換 藥研究概論60 a b c d e a. 溶解度溶解度 mol 106/l b. 對傷寒桿菌的毒性對傷寒桿菌的毒性 濃度倒數濃

6、度倒數 l/mol 106 c. 降低水表面張力降低水表面張力 至至50達因達因/cm2的的 濃度濃度 mol 106/l d. 25 C時蒸汽壓時蒸汽壓 mm 104 e. 水水/棉子油中的棉子油中的 分配系數分配系數 103 正第一醇正第一醇 123 45678 7.0 6.6 6.2 5.8 5.4 5.0 4.6 4.2 3.8 3.4 3.0 2.6 logA number of carbon atoms 藥研究概論61 合環和開環 v合環使構象固定，影響藥效學性質 藥效不變 藥效增強 藥效降低 產生新藥效 活性構象的研究 v改變藥動學性質，可用于設計前藥 藥研究概論62 合環和開環

7、 氧氟沙星 Ofloxacin 培氟沙星 Pefloxacin N O COOHF N N H3C O CH3 N O COOHF N N H3C 作用增強作用增強 藥研究概論63 大基團的引入、去除或置換 v引入大基團往往造成生物活性很大變化, 甚至 造成作用翻轉 v在易變結構附近引入障礙基團，可穩定易變部 位 v將穩定基團換以易變基團，可使作用限于局部 或迅速代謝失活，減輕副作用 v引入極性或離子性基團，可限制藥物分布 藥研究概論64 改變基團的電性改變基團的電性v誘導效應: 由于元素電負性的不同， 分子內電荷沿著單鍵移動所產生的靜 電引力 v共軛效應: 分子中存在的 共軛或 p 共軛，由

8、于電子的離域化而導致 電荷的流動 負誘導效應的吸電子性強弱順序負誘導效應的吸電子性強弱順序 -NH3+, -NR3+, -NO2, -CN, -COOH, -COOR, -CHO, - COR, -F, -Cl, -Br, -OH, -OR, -SH, -SR, -CH=CH2, -CR=CR2, -C CH 正誘導效應的推電子性強弱順序正誘導效應的推電子性強弱順序 -CH3, -CH2R, -CHR2, -CR3, -COO- 誘導效應（誘導效應（+I/-I）Inductive effect 藥研究概論65 共軛效應（共軛效應（+r/-r+r/-r）resOnance effectresOn

9、ance effect v同時具有-R和-I的基團 -NO2, -CN, -CHO, -COR, -COOH, -COOR, -CONH2, -CF3 v同時具有+R和+I的基團 -O-, -S-, -CH3, -CR3 v同時具有+R和-I的基團 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR, -OCOR, -SH, -SR, -NH2, -NR2, - NHCOR 藥研究概論66 孿藥孿藥 twin Drugs twin Drugs v拼合原理 Association principle 藥理作用的類型 拼合結構的專屬性 有效劑量 拼合的方式 v孿藥 兩個相同的或不同的先導物或藥物

10、經共價鍵連接，綴合成新的分子，稱作孿藥。 藥研究概論67 雙分子孿藥 BDHP Nitrendipine NO2 H N COO(CH2)4OOC H3C COOC2H5 CH3 H3C C2H5OOC CH3N H NO2 NO2 N H COOCH3 CH3 C2H5OOC H3C 藥研究概論68 基于生物轉化發現先導物 v磺胺的發現 百浪多息 Prontosil H2NNNSO2NH2 NH2 磺胺 Sulfonilamide H2NSO2NH2 磺酰胺類藥物 藥研究概論69 前藥的概念 v前藥（prodrug）泛指一類體外活性較小或無活性， 在體內經酶或非酶作用，釋出活性物質而發揮藥

11、理作用的化合物。 生物前體（bioprecursor） 載體連接前藥（carrier-linked prodrug） v前藥特指將活性藥物（原藥）與某種化學基團、 片段或分子（或稱暫時轉運基團）經共價鍵連接， 生成的新化學實體。 藥研究概論70 前藥概念的提出 vAlbert, A. (1958) Chemical aspects of selective toxicity. Nature (London) 1958; 182: 421-423. 提出前藥概念，描述經過生物轉化后才顯示出藥 理作用的任何化合物 vHarper, N. J. Drug latentiation. J. Med.

12、Pharm. Chem. 1959; 1: 467-500. 提出藥效潛伏化概念，通過對生物活性化合物的 化學修飾形成新的化合物，后者在體內酶的作用 下釋放出母體化合物而發揮作用。 藥研究概論71 生物前體（biOprecursOr） S H3C O H CH3 COOH F in vivo S H3C H CH3 COOH F 非甾抗炎藥舒林酸（非甾抗炎藥舒林酸（sulindac）的還原性生物活化）的還原性生物活化 藥研究概論72 載體連接前藥 NH2 O H N N O S O OO O NH2 O H N N O S O OO O O NH2 O H N N O S OH O OH O

13、+ H C H O + in vivoin vivo CO2 H3C C H O CH3CH2OH + + + 匹氨西林 Pivampicillin 巴氨西林 Bacampicillin 氨芐西林 Ampicillin 藥研究概論73 口服氨芐西林前藥 v氨芐西林的口服吸收率為40，其前藥幾乎可以定量吸收 （9899%） v前藥在血液中釋放氨芐西林的速度快（不 超過15 min） v巴氨西林釋放出的載體是體內存在的物質，所以巴氨西林 的耐受性比匹氨西林更好 v口服巴氨西林后與肌注等摩爾氨芐西林的血藥濃度相當 v前藥用量（0.8-1.0g/d）比氨芐西林用量（2.0g/d）少得多 v匹氨西林和巴

14、氨西林在體外無抗菌活性，只有在體內釋放 出氨芐西林后才表現出活性 藥研究概論74 前藥的特征 v原藥與載體一般以共價鍵連接 v前藥可在體內斷裂形成原藥，為可逆性或生物可逆性藥物 v前藥應無活性或活性低于原藥 v前藥與載體分子應無毒性 v前藥在體內產生原藥的速率應是快速動力學過程，以保障原藥在 作用部位快速釋放，有足夠的藥物濃度，并應盡量減低前藥的直 接代謝。 藥研究概論75 制備前藥的一般方法 v 醇類：酯、縮醛或縮酮 v 羧酸類：酯、伯酰胺、酸酐 v 胺類：酰胺、亞胺、偶氮 v 脒類：氨基甲酸酯 v 羰基類：縮醛或縮酮、噁唑啉、噻唑啉、亞胺、肟 N O OH O 藥研究概論76 前藥的應用

15、v 增加脂溶性以改善吸收和分布 v 提高作用部位特異性 v 提高化學穩定性 v 消除不適宜的制劑性質 v 延長作用時間 v 增加水溶性 藥研究概論77 提高作用部位特異性 v部位指向性藥物輸送 Site-directed drug delivery 能增加或選擇性轉運原藥到達作用部位的前藥 v部位特異性藥物釋放 Site-specific drug release 雖然全身分布，但只在靶器官才產生作用的前藥 藥研究概論78 site-DirecteD Drug Delivery 異丙酰肼中酰基對選擇性轉運的影響 異丙酰肼 單胺的增加率（） 心臟 大腦 比率 異煙肼100 1001.0 L-谷氨

16、酰異丙肼75 2503.3 棕櫚酰異丙肼145 600.4 N N H O H N N H O H N NH2 HO O CH3-(CH2)14N H O H N 藥研究概論79 site-DirecteD Drug Delivery 由于膽酸藥物復合體可被膽酸轉運系統識別，故膽酸可 用于肝臟特異性靶向給藥 N H O (CH2)n-OOH OH CO2H Drug 藥研究概論80 site-specific Drug release O O O OH OH O OH O O O HO HO OH O OH Cortisone 可的松葡糖苷 糖苷酶 大腸 HOCC C2H5 C2H5 OHNa

17、O3POCC C2H5 C2H5 OPO3Na Diethylstilbestrol 己烯雌酚 磷酸酯酶 前列腺 細菌細菌 大腸抗炎大腸抗炎 藥研究概論81 site-specific Drug release H N CO2H O HO HO COOH NH2 NH2HO HO Dopamine 多巴胺 谷胺酰左旋多巴 腎臟 谷胺酰轉肽酶 脫羧酶 H N(CH3)3CCOO (CH3)3CCOO N CH3 O N+ CH3 (CH3)3CCOO (CH3)3CCOO H N O 酶促氧化 中樞 酶促水解中樞 BBB 藥研究概論82 三節前藥 tripartate prODrug Carri

18、erLinkerDrug enzyme CarrierLinkerDrug+ spontaneously LinkerDrug+ 藥研究概論83 協同前藥 Mutual prODrug Sultamicillin 舒他西林 N S O H N O NH2 O OO O S N O OO 藥研究概論84 大分子藥物載體系統聚合物前藥 Polymer chain SolubilizerSpacer Drug Homing device 藥研究概論85 大分子藥物載體系統聚合物前藥 Ig zyx NHCHC O NHCHCNHCHC OO O-NHNH OOO N ClCl 藥研究概論86 抗體導向酶催化前藥 antibODy-DirecteD enzyMe prODrug therapy, aDept Target 表面抗原表面抗原單克隆抗體單克隆抗體 酶酶 前藥前藥原藥原藥 藥研究概論87 軟藥 sOft Drug v軟藥是指一類本身有治療效用或生物活性的化學實體，當在體內起 作用后，經預料的和可控的、通常為一步反應的代謝作用，轉變成 無活性和無毒性的化合物。 v硬藥的軟性類似物 v以無活性代謝物為線索設計軟藥 藥研究概論88 軟藥 sOft Drug v與已知硬藥的結構