1、第一章 解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥,解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥是全球用量最大的藥物之一，解熱鎮痛藥以解熱、鎮痛作用為主，多數兼有抗炎和抗風濕的作用。非甾體抗炎藥以抗炎作用為主。多數具有解熱、鎮痛作用,解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥,作用機制,解熱作用,作用于下丘腦體溫調節中樞，同時還可抑制前列腺素的合成與釋放, 使升高的體溫調節降至正常,使發熱病人的體溫恢復正常 對正常人體溫無明顯影響,共同作用,鎮痛作用,該類藥物的鎮痛作用與中樞鎮痛藥嗎啡類不同，其作用部位在外周，它僅對頭痛、牙痛、肌肉痛、關節痛和神經痛等慢性鈍痛有較好作用，而對創傷性劇痛和內臟平滑肌痙攣引起的絞痛無效，這類藥物一般也不易出現嗎啡類藥物

2、的所引起的耐受性和成癮性,抗炎作用,大多數有抗炎作用，除乙酰苯胺類藥物外。 對風濕病、通風能減輕其疼痛癥狀。 不能根治,不能阻止疾病發展,解熱鎮痛藥的分類,1.1 水楊酸類解熱鎮痛藥,發展史,植物來源的水楊酸是人類最早使用的藥物之一。 早在15世紀就有記載咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛。1838年，人們從植物中提取得到水楊酸，1860年Kolbe首次用苯酚鈉和二氧化碳成功地合成得到水楊酸，從而開辟了一條大量且廉價合成水楊酸的途徑,解熱鎮痛藥,水楊酸鈉,阿司匹林,水楊酸類解熱鎮痛藥的代表藥物,結構和命名,2（乙酰氧基）苯甲酸,2-(acetyloxy)benzoic acid,1,2,理化性質,本品為白

3、色結晶或結晶性粉末，無臭或微帶醋酸臭，味微酸；易溶于乙醇，可溶于氯仿和乙醚，微溶于水。 本品遇濕、酸、堿、受熱及微量金屬離子催化易水解成水楊酸和乙酸；前者在空氣中見光或遇氧氣可自動氧化生成醌型化合物，由淡黃色、紅棕色最后變成黑色，故本品應密封、防潮、避光保存,aspirin的水溶液加熱放冷后，與三氯化鐵溶液反應，呈紫堇色,此法可區別阿司匹林和水楊酸。（水楊酸與三氯化鐵溶液反應，即呈紫堇色,臨床應用,具有較強的解熱、鎮痛和消炎抗風濕作用,臨床上用于：感冒發燒； 頭痛、牙痛、神經痛、肌肉痛和痛經等； 是風濕熱及活動型風濕性關節炎的首選藥物。 有抑制血小板聚集作用，可預防和治療血栓形成和心肌梗死；

4、有促進尿酸排泄作用，可用于治療痛風,大劑量（0.3g）時，抑制血管壁內 環氧酶的活性 PGI2， PGI2是TXA2 的生理性對抗物，PGI2可促進凝血和血栓形成,小劑量（4080mg）阿司匹林可最大限度的抑制血小板聚集。 抑制環氧酶 PG合成，TXA2 TXA2 （血栓素A2）是強大的血小板釋放及聚集的誘導劑 抗血小板聚集,1.胃腸道反應 惡心、嘔吐、加重誘發潰瘍 1)酸性較強直接刺激胃粘膜引起； 2)長期使用引起胃粘膜損傷誘發和 加重潰瘍 潰瘍者禁用。 2.凝血障礙 有出血傾向、肝功能障礙、血友病、低凝血酶原血癥、VK缺乏者禁用。 3.過敏反應 偶見皮疹、蕁麻疹、血管神經性水腫、過敏性休克

5、,不良反應,阿斯匹林哮喘” 某些哮喘患者服 用后可產生。原因與抑制PG合成有關。 花生四烯酸有二條代謝途徑：一是通過 環氧酶合成PG，另一是通過脂氧化酶生 成白三烯，具有收縮支氣管平滑肌的作 用，當PG時，內源性支氣管收縮物質 占優勢哮喘,4.水楊酸反應 劑量過大（5g/日）出現，有頭痛、旋暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力障礙，是中毒的表現，嚴重者有過度換氣、酸堿平衡障礙、高熱、精神錯亂，應立即停藥。 5.瑞夷（Reye）綜合征 在有病毒感 染發熱的小兒或青年服用易發生，表現 為驚厥、嘔吐、譫妄及昏迷等，少見但可致 死,1.2 乙酰苯胺類解熱鎮痛藥,發展史,苯胺,乙酰苯胺 （1886,俗稱“退熱冰”

6、。但后來發現其毒性太大，特別是高劑量，可導致出現高鐵血紅蛋白和黃疸，故在臨床上已不用,解熱鎮痛藥,非那西丁 （1887,它對頭痛、發熱、風濕痛、神經痛及痛經等效果顯著，曾廣泛用于臨床。但后來發現對腎有持續性的毒性并可導致胃癌及對視網膜產生毒性，而被各國陸續廢棄使用,對乙酰氨基酚 （1948,是非那西丁的體內代謝產物。它的解熱鎮痛作用優良，其毒性小,解熱鎮痛藥,代表藥物,解熱鎮痛藥,結構和命名,N-（4-羥基苯基）乙酰胺,N-(4-hydroxyphenyl)acetamide,解熱鎮痛藥,理化性質,本品為白色結晶或結晶性粉末，無臭，味微苦；易溶于熱水或乙醇，略溶于水,室溫下在干燥空氣中很穩定，

7、暴露在潮濕環境中會發生水解，生成對氨基酚，毒性較大，進一步氧化成醌亞胺類化合物，顏色由黃色、紅棕色變成暗棕色，故應避光保存,本品遇酸、堿會加速水解，水解產物為對氨基酚,鑒別反應,1、paracetamol水溶液+三氯化鐵,藍紫色,1.3 吡唑酮類解熱鎮痛藥,發展史,氨替比林 （1884,氨基比林,安乃近,在安替比林分子中引入次甲磺酸鈉基得到。其解熱鎮痛作用顯著而迅速，可制成水溶性制劑如注射劑、滴鼻劑等，后因發現使用中仍可引起粒細胞減少，且對造血系統毒性較大，目前在不少國家已停用,新合成5-吡唑酮類化合物，如異丙基安替比林、煙酰胺基安替比林，解熱鎮痛作用較好，且毒性小，常在解熱鎮痛藥復方制劑中配

8、伍使用,第二節 非甾體抗炎藥 nonsteroidal anti-inflammatory agents,非甾體抗炎藥的分類,芳基丙酸類：布洛芬、萘普生,5,吡唑酮類：羥布宗,1,2,鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸,3,苯乙酸類：雙氯芬酸鈉,4,6,1，2-苯并噻嗪類：吡羅昔康,吲哚乙酸類：吲哚美辛,在5-吡唑酮的吡唑烷環上引入一個酮基可形成3，5-吡唑烷二酮，抗炎作用明顯增高,1949年瑞士科學家合成了具有吡唑烷二酮結構的藥物保泰松，其抗炎作用強，但解熱鎮痛作用弱，被視為治療關節炎的一大突破，但長期用藥會對肝、腎及造血系統有不良反應，應用日益減少,1961年其代謝產物羥布宗和Y-酮保泰松問世,2.

9、1 吡唑酮類非甾體抗炎藥,代表藥物,結構和命名,4-butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione,4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮,1,2,3,4,5,2.2 鄰氨基苯甲酸類非甾體抗炎藥,生物電子等排原理,水楊酸,甲芬那酸,代表藥物,臨床應用,用于風濕性和類風濕性關節炎，這類藥物抗炎鎮痛作用較強，但毒副作用較大,2.3 吲哚乙酸類非甾體抗炎藥,結構和命名,1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基- 2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸,1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl

10、-1H-indole-3-acetic acid,理化性質,1、酸性,2、水解反應,5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸,對氯苯甲酸,5-甲氧基-2，3-二甲基-1H-吲哚,所得到水解產物均可以被氧化成有色物質,CH3,3、鑒別反應,A、indomethacin的NaOH溶液+重鉻酸鉀+硫酸,紫色,B、indomethacin + 亞硝酸鈉 + HCl,綠色,黃色,臨床應用,indomethacin是一個強力的鎮痛消炎藥，臨床上用于治療風濕性和類風濕性關節炎、強直性脊椎炎、骨關節炎。 也可用于治療急性痛風和炎癥發熱,2.4 芳基丙酸類非甾體抗炎藥,4-異丁基苯乙酸,布 洛 芬,是這類藥物

11、中首先應用于臨床的，但大劑量服用可使谷草轉氨酶增高,抗炎作用，毒性,代表藥物,又名異丁苯丙酸,methyl-4-(2-methylpropyl)benzeneacetic acid,結構與命名,2-(4-異丁基苯基)丙酸,布洛芬（ibuprofen,甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸,2,1,3,理化性質,含有羧基，顯酸性。可溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液,本品口服后很快吸收，消炎、鎮痛和解熱作用均大于阿司匹林，胃腸道副作用小，臨床上廣泛用于類風濕性關節炎、神經炎、咽喉炎及支氣管炎等，并可緩解術后疼痛、壓痛、軟組織疼痛等,萘普生(naproxen,結構與命名,S）-6-methoxy-methyl-2

12、-naphthaleneacetic acid,甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸,2,1,3,4,5,6,7,8,臨床應用,本品適用于治療風濕性及類風濕性關節炎、強直性脊椎炎等,本品光照可緩慢變色，需避光保存,雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium,結構與命名,2-(2,6-二氯苯基)氨基苯乙酸鈉,sodium 2-(2,6-dichlorophenyl)aminobenzeneacetic acid,2.5 苯乙酸類非甾體抗炎藥,本品是第三代非甾體抗炎藥。臨床用于各類類風濕性關節炎、神經炎、術后疼痛及各種原因引起的發熱。其解熱鎮痛作用強于吲哚美辛和阿司匹林。口服吸收迅速，2h可達血藥濃度

13、峰值，排泄快，長期服用無積蓄作用，個體差異小，副作用小,吡羅昔康(piroxicam,結構與命名,又名炎痛喜康，是長效抗風濕藥,2-甲基-4-羥基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪 -3-甲酰胺-1,1-二氧化物,4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2- benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide,2.6 1，2-苯并噻嗪類非甾體消炎藥,理化性質,1、酸性； 2、piroxicam的氯仿溶液與三氯化鐵反應，顯玫瑰紅色,臨床應用及特點,是1，2-苯并噻嗪類藥物中第一個在臨床上使用的長效抗風濕藥；具有療效顯著

14、、作用持久、耐受性好、不良反應少等特點,解熱鎮痛藥的分類,解熱鎮痛藥,炎癥的發生相當復雜，一般認為是當細胞膜受到某種炎性刺激時，導致細胞膜功能紊亂，磷酸脂酶A2（PLA2)被激活，催化水解細胞內膜磷脂上的花生四烯酸（AA）部分轉化成為游離狀態的AA，釋放出的AA經過環氧化酶（COX）和脂氧化酶（LOX）兩條途徑進行代謝。產出大量的前列腺素（PGS）和白三烯（LTs）等炎癥介質，從而導致炎癥的發生,phospholipids,PLA2,Arachidonic Acid,LOX,COX,PGs,LTs,炎癥的發生與抗炎藥的作用機制,AA（花生四烯酸）經兩條途徑代謝,目前使用的解熱鎮痛藥和非甾體抗炎

15、藥都是通過抑制COX和LOX兩種酶，阻斷PGs和LTs的合成，從而達到解熱、鎮痛和抗炎的作用,解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥作用機制,第三節 抗痛風藥物,痛風是由于體內嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄減少而引起的一種疾病,主要表現為血中尿酸過多，反復發作性關節炎及腎臟損害等,當尿酸鹽濃度超過其飽和溶解度時便可沉積于關節、滑囊、軟骨、腎臟、結締組織中，刺激組織引起痛風性關節炎、痛風性腎病和腎尿酸鹽結石等,痛風病因,原發性 遺傳因素：多基因，方式多樣，10%-25% 環境因素：肥胖、高血壓、血脂異常等。 繼發性 藥物：利尿劑 食物：高嘌呤食物 其他：劇烈運動、酗酒等,臨床抗痛風藥分類,1）用藥物控制尿酸鹽對關節造成的炎癥，如秋水仙堿,2）增加尿酸排泄速率的藥物，如丙磺舒,3）通過抑制黃嘌呤氧化酶來抑制尿酸生成的藥物，如別嘌醇,秋水仙堿（ Colchicine,秋水仙堿為淡黃色結晶性粉末。遇光顏色變深，需避光密閉保存,典型藥物,臨床應用,丙