1、第 43 章 人工合成抗菌藥,第一節 喹諾酮類抗菌藥,概述,喹諾酮是一類含有4-喹諾酮基本母核的合成抗菌藥。按抗菌譜、抗菌活性及藥物代謝動力學的差異，分為四代,第一代（1960年代）的萘啶酸等抗菌譜及臨床應用范圍均較窄，現已不使用； 第二代（1970年代）的吡哌酸等在抗菌譜方面有所擴大，但僅用于泌尿道和腸道感染，目前已少用。 第三代（1980年代）在主環6位引入氟原子，故亦被稱為氟喹諾酮類，抗菌譜進一步擴大，是目前臨床應用最多的一類喹諾酮類藥物，如諾氟沙星（氟哌酸）等。 第四代（1990年代）為莫西沙星等新氟喹諾酮類,藥理作用,奎諾酮類藥物為廣譜殺菌藥，殺菌濃度抑菌濃度的24倍。具有較長PAE

2、。對G菌作用強于對G菌作用。 第一代產品抗菌譜窄，已經淘汰。 第二代產品對產氣桿菌、陰溝桿菌、肺炎克雷伯菌、流感桿菌、沙雷菌屬、枸櫞酸桿菌屬、變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬等腸桿菌科細菌有強大抗菌活性，對不動桿菌屬和銅綠假單胞菌的作用雖較腸桿菌科細菌為弱，但仍強于第一代產品,第三代產品 除對G菌的作用進一步增強外，抗菌譜擴大到金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性鏈球菌、腸球菌等G球菌及結核桿菌。 第四代產品 除了保持第三代抗菌譜廣、抗菌活性強、組織滲透性好等優點外，抗菌譜進一步擴大到衣原體、支原體、軍團菌等病原體，且對G菌和厭氧菌的活性顯著強于第三代的氟哌酸、丙氟哌酸等,抗菌作用機制,1、喹諾酮類

3、藥物的抗菌機制主要是抑制DNA 回旋酶 細菌DNA分子的長度一般超過1000m，需要形成負超螺旋結構才能裝配到尺度更小（12m）的細菌細胞中去。但負超螺旋結構在細菌DNA復制和轉錄時必須先行解旋，導致過多的正超螺旋DNA形成。DNA回旋酶的功能則在于使其恢復負超螺旋結構,DNA回旋酶為2個A亞基和2個B亞基組成的四聚體，A亞基先將正超螺旋后鏈切開缺口，B亞基結合ATP并催化其水解，使DNA的前鏈經缺口后移，A亞基再將此切口封閉，形成DNA負超螺旋,喹諾酮類藥物作用于DNA回旋酶A亞基，通過 抑制其切口和封口功能，而阻礙DNA的合成， 最終導致細菌死亡,2、作用于DNA拓撲異構酶 近年發現，喹諾

4、酮類藥物的作用靶位除細菌DNA回旋酶外，也包括DNA拓撲異構酶。 拓撲異構酶為2個C亞基和2個E亞基組成的四聚體，在DNA復制后期姐妹染色體的分離過程中起重要作用。其中C亞基負責DNA斷裂和重接；E亞基催化ATP水解和DNA前鏈的后移,對于革蘭陽性菌，喹諾酮類主要作用于拓撲異構酶。對于大多數革蘭陰性菌，DNA回旋酶是喹諾酮類藥物的作用靶點。 真核細胞不含DNA回旋酶，但含有拓撲異構酶，喹諾酮類藥物在高濃度時對其有抑制作用,耐藥性,細菌對喹諾酮類先天性耐藥頻率極低，但后天獲得性耐藥卻發展很快。耐藥機制包括： 1.靶點突變 細菌DNA回旋酶A亞基變異，對喹諾酮類的親和力下降。 2. 細胞膜通透性降

5、低 外膜孔蛋白OmpF的基因失活，特異孔道蛋白表達減少，細菌細胞膜通透性降低， 喹諾酮類在菌體內積蓄量減少 3. 主動泵出增強 norA基因高表達，其介導的主動泵蛋白表達增多， 促使藥物泵出菌體，導致奎諾酮類在菌體內積蓄減少,喹諾酮類耐藥性在本質上是由于染色體突變引起， 進來發現也可由質粒介導,如果細菌長時間暴露在藥物次抑菌濃度下，則耐 喹諾酮類藥物菌株增多，且耐藥性穩定，不易恢復敏感性，并同時出現對泰能(亞胺培南西司他丁）的交叉耐藥，但對頭孢他定、頭孢哌酮、阿米卡星、哌拉西林則不出現交叉耐藥,體內過程,吸收： 大部分品種口服吸收迅速而完全，12 h內達到血藥峰濃度，除諾氟沙星和環丙沙星外，其

6、余藥物的吸收均達給藥量的80%100%。喹諾酮類也可絡合二價和三價陽離子，如鈣、鎂、鋅等，因而不能與含有這些離子的食品和藥物同服,喹諾酮類口服吸收良好，生物利用度高，體內 組織濃度高于血藥濃度,分布： 血漿蛋白結合率低，在組織和體液分布廣泛。培氟沙星、諾氟沙星和環丙沙星可通過正常或炎癥腦膜進入腦脊液并達到有效治療濃度。左氟沙星具有較強組織穿透性，可在細胞內達到有效治療濃度,消除： 大多數主要是以原形經腎臟排出，培氟沙星、諾氟沙星和環丙沙星尿中排出量約在11%44%，其余藥物則約為50%90%。氧氟沙星和環丙沙星在膽汁中的濃度可遠遠超過血藥濃度。蘆氟沙星的t1/2最長，可達30 h，而諾氟沙星和

7、環丙沙星則較短,臨床應用,目前臨床主要應用抗菌活性強、毒性低的第三代氟喹諾酮類和第四代喹諾酮類藥物。可用于,對單純性膀胱炎療效近100，慢性復雜性尿路感染有 效率達7090，對前列腺炎有效率在5070,1泌尿生殖道感染 尿中藥物濃度足以抑制泌尿生殖系統常見致病菌，如大腸桿菌、淋球菌、腸球菌及其他G腸桿菌科致病菌，可用于治療膀胱炎、尿道炎、急慢性腎盂腎炎、淋病、陰道炎、宮頸炎和前列腺炎等,環丙沙星、氧氟沙星為首選,2腸道感染與傷寒 喹諾酮類對所有感染性腹瀉的病原菌均有強大的殺滅作用，且對腸道常見感染菌不易產生耐藥性，亦不易發生腸道菌群紊亂。 為治療感染性腹瀉的首選藥，對細菌性痢疾、沙門菌腸炎、旅

8、游者腹瀉、彎球菌腸炎療效良好。 治療傷寒尤其突出，單獨口服不需聯用其他藥物，是治療多重耐藥傷寒和慢性帶菌者的首選藥物,3呼吸道感染 對呼吸道常見致病菌如流感桿菌、肺炎桿菌、卡他莫拉菌、支原體均有較好抗菌活性，對肺炎鏈球菌和綠膿桿菌活性較差，但仍有中等度作用。 治療咽炎、扁桃體炎、支氣管炎、支氣管擴張感染及肺炎有效率為6591。嚴重感染宜靜脈給藥。 對肺膿腫、吸入性肺炎等可能合并厭氧菌感染者療效較差，應合用抗厭氧菌藥物,4其他： G桿菌所致骨髓炎和骨關節感染。 G桿菌所致五官科和皮膚軟組織傷口感染。 治療立克次體、衣原體以及鉤端螺旋體引起的感染。 治療軍團菌病、結核病、麻風等,不良反應,喹諾酮類

9、藥物一般不良反應均較輕微，特別是氟喹諾酮類的不良反應發生率平均僅為5%，能被大多數患者所接受。 1胃腸道反應 最為多見，與劑量大小有關。平均發生率3.8. 主要表現為中上腹不適，食欲減退，腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉等，停藥后即可恢復,2神經系統反應 平均發生率1.8，僅次于胃腸道反應。一般出現在服藥后23d，停藥后癥狀可消失。 表現為頭暈、頭痛、失眠、焦慮、煩躁、幻 視。較嚴重而少見者為有震顫、驚厥和癲癇,3變態反應 平均發生率0.6，出現神經血管性水腫、皮膚瘙癢、皮疹、眼瞼及球結膜充血、光過敏。偶見過敏性休克,4軟骨組織損害 可對幼齡實驗動物造成主要負重關節損害。臨床上可引發關節腫脹、肌腱炎、關

10、節痛、肌肉痙攣及腱破裂，停藥后癥狀均可減退。 除非有嚴格指征，一般不在孕婦及兒童中使用喹諾酮類藥物,5其他： 個別出現早搏、心律紊亂等。快速給藥，偶可發生高血壓或低血壓。實驗室檢查可有白細胞減少、轉氨酶升高以及血清尿素氮/肌酐升高,喹諾酮類藥物應用注意事項,1、對喹諾酮類過敏，嚴重肝、腎功能不全，CNS 原有病變（驚厥、癲癇史）者禁用。 2、孕婦及骨骼未發育完成的小兒不宜應用；乳婦 應用該類藥物時，應停止哺乳。 3、喹諾酮類藥物能抑制咖啡因、華法林和茶堿等 在肝臟的代謝，同服時可增加這些藥物的血藥濃 度而引起不良反應,4喹諾酮類藥物可與一些金屬離子絡合而減少其腸道吸收，故應避免與抗酸藥及抗貧血

11、藥等同服。 5喹諾酮類藥物吸收受H2受體阻滯藥影響，不宜合用。與甾體避孕藥合用，可降低避孕效果,6尿堿化藥可減少喹諾酮類藥物在尿中的溶解 度，導致結晶尿和腎毒性。 7呋喃妥因可拮抗喹諾酮類藥物對泌尿道感染 的作用,和以往品種比較，喹諾酮類具有以下優點,1、抗菌譜廣，對G、G菌均有作用。 2、抗菌活性強，屬殺菌劑，可與第三代頭孢菌素 媲美。 3、細胞內趨化作用強，對臨床重要性日益增加的 胞內菌如軍團菌、支原體、衣原體、分枝桿菌、 沙門菌屬（特別是傷寒桿菌）的作用好,4、口服吸收好，生物利用度高，半衰期長，蛋 白結合率低，服藥次數減少，使用方便。 5、不良反應少，耐受性好,由于以上特點，喹諾酮類藥

12、物成為抗感染藥物中發展最為迅速的一類藥物，其增長速度已經大大超過青霉素類和頭孢菌素類，在抗感染藥物中已經占有相當重要的地位,喹諾酮類藥物具有廣闊的臨床應用前景。但在長期用藥過程中，同樣存在一些問題： 細菌耐藥問題，尤其是金葡菌和綠膿桿菌的耐 藥性在較短時間內較快上升。 對G菌的作用一般不及G菌。 存在中樞神經系統毒性,喹諾酮類藥物的主要不足,由于可造成關節軟骨組織損害，不主張在兒科 感染中廣泛使用，目前兒科用藥嚴格控制在 以下適應證,囊性纖維性病變兒童的肺、支氣管感染; 中性粒細胞減少癥患兒的預防感染; 預防鼻咽部腦膜炎球菌帶菌者; 耐藥菌的尿路感染; 對常用抗菌藥物耐藥菌所致感染,代表藥物及

13、其應用,諾氟沙星（又稱氟哌酸） 是第三代中第一個氟喹諾酮類藥物，具廣譜抗菌作用，體外對多重耐藥菌亦具抗菌活性。對青霉素耐藥的淋病奈瑟菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。大多數厭氧菌對其耐藥,口服吸收率僅35%45%，糞便排出量最高可達給藥量的53%，在腎臟和前列腺中的藥物濃度可分別高達血藥濃度的6.6倍和7.7倍，在膽汁中的濃度也明顯高于血藥濃度,臨床主要用于腸道和泌尿生殖道敏感菌的感染，效果良好；也可用于治療呼吸道感染、皮膚及軟組織感染和眼部感染等,環丙沙星（丙氟哌酸，環丙氟哌酸,抗菌譜與諾氟沙星相似。口服吸收較快但不完全，可廣泛分布于許多組織或體液中并達有效治療濃度，在膽汁中的濃

14、度可超過血藥濃度，用于腦膜炎時腦脊液中濃度可達血藥濃度的37%。t1/2為3.34.9 h,對革蘭陰性 桿菌的體外抗菌活性很高，其對銅綠假單胞菌、腸球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、鏈球菌、軍團菌、淋球菌及流感桿菌的抗菌活性也比較高，對某些耐氨基糖苷類及第三代頭孢菌素類的耐藥菌株仍有抗菌活性,臨床主要用于治療敏感菌引起的泌尿道、胃腸道、呼吸道、骨關節、腹腔及皮膚軟組織等感染。常見胃腸道反應，也出現神經系統癥狀，偶見變態反應、關節痛及一過性轉氨酶升高。靜脈滴注時血管局部有刺激反應,第二節 磺胺類抗菌藥一、 磺胺類抗菌藥的共性,概述,磺胺類用于臨床已經60余年，由于抗菌譜廣、 療效確切、性質穩定、價格低廉

15、、使用方便， 尤其是TMP用于臨床后，明顯增強磺胺類藥 物療效，其應用重新受到重視,磺胺類藥物為廣譜抑菌劑。對G和G菌均有良好抗菌活性，較敏感的菌株有化膿性鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌、淋球菌、嗜血流感桿菌、鼠疫桿菌、大腸桿菌、奇異變形桿菌、奴卡菌屬、沙眼衣原體、性病性淋巴肉芽腫衣原體、放線菌、肺囊蟲、瘧原蟲等,藥理作用,由于葉酸不能透過細菌細胞膜，許多細菌不能利用現成的葉酸，必須依賴自身二氫葉酸合成酶催化蝶啶和對氨基苯甲酸（ PABA ）合成二氫蝶啶，再與谷氨酸鹽生成二氫葉酸，并在二氫葉酸還原酶作用下轉變成四氫葉酸,作用機制,磺胺類藥物與PABA的結構相似，可與PABA競爭二氫葉酸合成酶，因

16、而阻止了細菌二氫葉酸的合成，繼之四氫葉酸合成減少，從而抑制細菌的生長繁殖,宿主細胞利用從食物中得到的葉酸還原為四氫葉酸，不需要二氫葉酸合成酶，因此磺胺類藥物不影響人體細胞的葉酸代謝,細菌對磺胺類的耐藥性可通過質粒轉移或隨機突變產生。耐藥性通常是不可逆的，其原因可能在于： 細菌二氫葉酸合成酶經突變或質粒轉移導致對磺胺類親和力降低，使之不能有效地與PABA競爭。 某些耐藥菌株降低對磺胺類的通透性。 細菌通過選擇或突變而產生更多的PABA，削弱磺胺類對二氫葉酸合成酶的抑制作用,耐藥性,1吸收： 大多數全身應用的磺胺類藥物口服易吸收，吸收率通常在90%以上，各藥僅表現為吸收速度不同。 2分布： 磺胺類

17、血漿蛋白結合率不同，除磺胺嘧啶為20%25%外，其余大多在80%90%。可廣泛滲入全身組織及胸膜液、腹膜液、滑膜液、房水、唾液、汗液、尿液、膽汁等各種細胞外液，但不能進入細胞內液。能透過血腦屏障進入腦脊液。也能進入乳汁和通過胎盤屏障,體內過程,3代謝： 主要在肝臟經乙酰化代謝，代謝產物無抗菌活性。柳氮磺吡啶可被腸道菌叢分解成磺胺吡啶和5-氨基水楊酸鹽，前者有抗菌活性，而后者有抗炎作用，被用于治療炎癥性腸道疾病。 4排泄： 原形藥及乙酰化代謝產物主要經腎小球濾過而排泄，部分藥物可自腎小管重吸收,1腎臟損害,不良反應,磺胺及其乙酰化產物溶解度在尿液中低，可 形成結晶沉淀，出現結晶尿、管形尿、血尿

18、等,結晶沉淀的產生與尿中藥物的濃度和溶解度 有關，而溶解度與尿液pH值有關,增加飲水量，堿化尿液可以減少腎臟損害,2過敏反應,3血液系統反應,較多見，表現多樣，可為皮疹、藥熱、血管神經性水腫、剝脫性皮炎、光敏性皮炎以及溶血性貧血,可抑制骨髓，出現粒細胞減少和血小板減少。 6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏患者易出現溶血性 貧血,5核黃疸,6其他,消化道反應，亦可導致肝損害，出現黃疸、肝 功能減退，嚴重者發生肝壞死,新生兒肝酶系發育尚未完全，磺胺類藥與膽紅 素競爭血漿蛋白結合位點，使游離膽紅素增高， 易發生高膽紅素血癥和核黃疸,4、神經系統反應： 頭暈、頭痛、萎靡、失眠等,磺胺藥的分類,1、全身應用磺胺,1）短效類 磺胺異惡唑、磺胺二甲嘧啶 t 1/2為24 h,2）中效類 磺胺甲惡唑（SMZ）、磺胺嘧啶（SD） t 1/2為612 h,3）長效類 磺胺多辛，t 1/ 2為150200 h,2、局部應用磺胺類,1）柳氮磺吡啶,口服不易吸收，用于腸道手術前預防感染,2）磺胺米隆、磺胺嘧啶銀 用于大面積燒傷,3）磺胺醋酰 用于眼科,一、甲氧芐啶 （Trimethoprim ，TMP） 強大的細菌二氫葉酸還原酶抑制劑，抗菌譜與磺胺類相似，通常與中效磺胺類制劑磺胺甲惡唑（SMZ）或磺胺嘧啶（SD）合用,第三節 其他