此文檔收集于網絡，如有侵權請聯系網站刪除第二章 藥物效應動力學藥物效應動力學（Pharmacodynamics，PD）簡稱藥效學，是研究藥物對機體作用及作用機制的科學，為指導臨床合理用藥、防治疾病提供理論依據。第一節 藥物的基本作用藥物作用（drug action） 指始發作用，側重機制；藥理效應（pharmacological effect） 指機能改變，強調結果。例如： Ad（+）支氣管平滑肌2R 舒張支氣管藥物作用和藥理效應可以相互通用，通常以效應替代作用。一、藥物作用的性質與類型（一）藥物作用的性質1調節功能：改變興奮性1）興奮：增強機體原有生理功能與生化代謝的作用。2）抑制：減弱機體原有生理功能與生化代謝的作用。機 體 狀 態麻痹 抑制 正 常 興奮 亢進| | | |病態 病態興奮藥（尼可剎米）呼吸抑制 驚厥抑制藥（苯巴比妥）可見：興奮藥和抑制藥在適量范圍內有治療意義，但過量會導致不良后果。2抗病原體及抗腫瘤 化學治療3補充不足 補充治療（二）藥物作用的類型1藥物作用范圍（部位）局部作用（local action）藥物無需吸收在用藥部位發揮的直接作用。吸收作用（absorptive action），又稱全身作用或系統作用藥物從給藥部位吸收入血后，分布到機體各個部位發生的作用。鑒別點：所產生的作用有無借助血液循環。2藥物作用方式（先后）原發作用（primary action，直接作用）藥物在所分布的組織器官直接產生的作用。繼發作用（secondary action，間接作用）由直接作用引發的其它作用。例如：NE：升高血壓直接作用；減慢心率間接作用。二、藥物作用的選擇性與特異性1藥物作用的選擇性（selectivity）藥物引起機體產生效應范圍的專一或廣泛程度。影響因素：藥物分布、組織生化功能、細胞結構、組織親和力等。意義：1）是藥物分類的基礎2）臨床選擇用藥的依據藥物選擇性高，應用針對性較強，副作用較少，但應用范圍較窄；藥物選擇性低，應用針對性不強，副作用較多，但應用范圍較廣。2藥物作用的特異性（specificity）通過專一性化學反應而產生特定的藥理效應。專一性主要取決于藥物的化學結構。三、藥物作用的兩重性（重點）藥物作用的兩重性用藥目的用藥結果有益（利）治療作用符合達到防治效果有害（弊）不良反應不符合帶來痛苦、不適或危害1治療作用（therapeutic action）：凡符合用藥目的或達到防治疾病效果的作用。根據用藥目的的不同分為對因治療（etiological treatment）消除致病因子、根治對癥治療（symptomatic treatment）改善癥狀、減輕痛苦對因治療與對癥治療的關系一般而言，對因治療比對癥治療重要，但癥狀危急時首先對癥處理。原則：急則治其標，緩則治其本；標本兼治。2不良反應（adverse reaction）：凡不符合用藥目的并給患者帶來不適、痛苦或危害的反應。少數較嚴重的不良反應為藥物引起的人體器官、組織功能或結構損害而較難恢復，并有臨床過程的疾病，稱為藥源性疾病（drug-induced disease）1）副作用（side reaction）藥物在治療量時，機體出現的與治療目的無關的不適反應。藥物在治療量時與治療作用同時出現的與治療目的無關的藥物固有的作用，其危害較輕，可恢復，可以預知和預防，是由于藥物選擇性低造成的，與治療作用可相互轉化。例：阿托品 松弛平滑肌 緩解胃腸絞痛；口干為副作用。抑制腺體分泌 麻醉前給藥；排尿困難為副作用。2）毒性反應（toxic reaction）藥物劑量過大或用藥過久時，機體發生的損害性反應。產生原因：劑量過大，用藥時間過長，機體敏感性過高。有急性毒性和慢性毒性的方式，其危害較大，應當積極防治，必要時減停和換用藥物。毒性反應機制與治療作用機制可有性質的差別。致畸（teratogenesis）、致突變（mutagenesis）、致癌（carcinogenesis），通稱為“三致作用”，可視為慢性毒性，與影響基因、遺傳物質有關。妊娠早期應禁用或慎用藥物。3）變態反應（allergic reaction；過敏反應，hypersensitive reaction）機體接受藥物刺激后出現與藥理作用無關的病理性免疫反應。與藥物劑量大小無關，與過敏體質有關，發生于少數個體。4）后遺效應（residual effect）停藥后機體血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應。如巴比妥類催眠醒后的頭暈、乏力。血藥濃度催眠閾濃度后遺效應時 間5）繼發反應（secondary reaction）又稱治療矛盾，由于治療效應所帶來的不良后果。如二重感染：廣譜抗生素長期口服導致腸道敏感菌被殺抑，不敏感菌或耐藥菌（病原體）大量增殖，菌群共生平衡破壞從而繼發的感染。6）特異質反應（idiocrasy）機體因遺傳學異常對藥物出現的特殊反應。產生原因：先天性遺傳異常。反應與常人有量或質的差異。7）撤藥反應（withdrawal reaction）長期用藥后突然停藥，原有疾病癥狀加劇的現象，又稱為反跳反應（rebound reaction）。停藥時應逐漸減量、緩慢停藥。8）藥物依賴性（drug dependence）藥物長期與機體相互作用，引起機體在生理功能、生化過程和（或）形態學發生特異性、代償性和適應性改變的特性，停止用藥可導致機體的不適和（或）心理上的渴求。可分為精神依賴性（psychic dependence；心理依賴性，psychological dependence）和軀體依賴性（physical dependence；成癮性，addiction）。成癮者中斷用藥，可致戒斷癥狀（abstinence syndrome）。具有依賴性特性的藥物主要包括麻醉藥品和精神藥品，必須嚴格依據相應法規管理與使用，避免藥物濫用（drug abuse）。【劑量與不良反應的關系】低于閾濃度治療量時中毒量與劑量大小無關后遺效應副作用毒性反應變態反應四、藥物的構效關系（了解）構效關系（structure activity relationship）藥物的結構與藥理活性或毒性之間的關系。1結構類似的化合物能與同一酶或受體結合，產生激動作用。取代基團漸增大，內在活性漸減弱，乃至變成部分激動劑或拮抗劑。2立體構象相似可有相似作用。3光學異構體，藥理作用不全相同。可有量的差異，如抗炎作用S-萘普生為R-萘普生的28倍。可有質的差異，如左旋體的奎寧抗瘧，右旋體的奎尼丁抗心律失常。五、藥物的劑量效應關系（重點）1量效關系（dose-effect relationship）藥物劑量與效應的關系。規律：多數藥物在一定范圍內作用強度隨劑量增加而增強。特點：兩者并非簡單的直線關系。最小有效量（minimal effective dose；閾劑量，threshold dose）剛好引起藥理效應的劑量。最小中毒量（minimum toxic dose）剛好引起輕度中毒的劑量。耐量：不引起死亡的最大用量。致死量（lethal dose）：引起死亡的劑量。極量（maximum dose，最大治療量）能引起最大效應而不發生中毒的劑量。治療量（therapeutic dose，常用量）比最小有效量大，比極量小的劑量范圍。效應致死作用中毒作用有效作用無作用2量效曲線劑量常用量安 全 范 圍最小中毒量極量最小有效量耐量最小致死量 無效量 | 有效量 | 中毒量 |致死量1）量效曲線的分類（1）量反應量效曲線藥物的效應指標在原有基礎上可用數量增減表示者，如：HR、BP、尿量、呼吸、血糖。決定效應的要素是劑量。（2）質反應量效曲線藥物的效應指標以全或無即陽性或陰性表示者，如：存活與死亡，驚厥與不發生驚厥，催眠與不發生催眠。決定效應的因素主要是個體反應差異性。量反應與質反應量效曲線的比較量反應質反應通過同一個體，即可獲得連續的量效曲線。通過群體測試，獲得頻數分布，經累加獲得量效曲線。當劑量取對數值時，曲線都呈近似兩端對稱的S型，對稱點位于50%Emax或ED50TD50LD50。靠近對稱點處量效關系呈直線關系，即該段范圍內效應百分率比與對數劑量呈正比關系。2）量效曲線的參數（1）效價（potency，效價強度）引起等效反應（一般采用50%Emax）的相對劑量或濃度。等效劑量或濃度越小，其效價越高。（2）效能（efficacy）表示藥物所能達到的最大效應（maximal effect，Emax）。在受體作用機制中，效價反映藥物與受體親和力的大小；效能反映藥物對受體內在活性的大小。兩者關系：不確定。效能高比效價高的藥物更具臨床意義效應如右圖 B A C D效價強度： abcd a b c d效能： BA=DC劑量【評價藥物安全性的指標】1治療指數（therapeutic index，TI）：半數致死量（median lethal dose，LD50）和半數有效量（median effective dose，ED50）的比值。即TI=LD50ED50。通常要求TI3。2安全指數（safety index，SI）5%致死量與95%有效量的比值。即SI = LD5ED95。3安全界限（safety margin）安全界限=（LD1 - ED99）ED99100%。4安全范圍：（margin of safety）藥物最小有效量和最小中毒量之間的距離；或5%致死量（LD5）與95%有效量（ED95）之間的距離。上述指標，其值（比值、區間）越大，則藥物越安全。左圖示安全性比較治療指數：AB斜率： AB安全性： AB第二節 藥物的作用機制藥物的作用機制或稱機理、原理（mechanism of action；principle of action），指藥物在何處起作用及如何起作用。研究藥物的作用機制，對提高療效、防止不良反應及開發新藥等都有重要意義。藥物的作用機制可分為藥物作用的受體機制和非受體機制。作用機制的分布示意圖一、受體機制（一）受體理論1占領學說2備用受體學說3速率學說4變構學說5能動受體學說（二）受體的概念受體（receptor）是存在于細胞膜或細胞內的一種能選擇性地與相應配體結合，傳遞信息并產生特定生物效應的大分子物質（主要為糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。受點（receptor-site）受體上與配體特異性結合的部位。配體（ligand）能與受體特異性結合的物質。內源性配體：神經遞質、激素、自體活性物質外源性配體：藥物D + R = DR E（三）受體的特性1特異性（specificity）2變異性（multiple-variation）3敏感性（sensitivity）4飽和性（saturality）5可逆性（reversibility）（四）作用于受體的藥物分類1親和力（affinity，親合力）藥物與受體結合的能力。效價強度的決定因素。2內在活性（intrinsic activity；效應力，efficacy）藥物本身內在固有的，激動受體產生效應的能力。藥物作用性質及最大效應的決定因素。類 別親和力內在活性受體激動藥（agonist）較強較強受體拮抗藥（antagonist）較強無come across （偶然）遇見；碰見受體部分激動藥（partial agonist）billy-goat n. 公山羊較強souvenir n. 紀念品較弱conclude vt. & vi. 結束；推斷出【單獨存在】（假設）fulfilling adj. 令人滿意的；令人愉快的激動藥，有較強的激動受體效應；translator n. 譯員；翻譯部分激動藥，有較弱的激動受體效應。該效應與內源性配體激動同一受體的效應性質相同。拮抗藥，無受體激動效應。【共存】（與臨床應用相符；內源性配體與受體事先共存）級別較高的激動藥與內源性配體激動藥增強效應。部分激動藥與激動藥內源性配體ring up 給打電話部分激動藥表現為兩重性：小劑量激動，大劑量拮抗。拮抗藥與激動藥內源性配體approve vt. 贊成；認可；批準拮抗藥阻斷或削弱激動藥內源性配體的效應。Toronto n. 多倫多（加拿大城市）廣義的受體激動劑包括外源性的受體激動藥和內源性配體；受體拮抗劑一般為外源性的受體拮抗藥。受體阻斷藥 = 受體阻滯藥 = 受體拮抗藥效應比較（假設等劑量，相同親和力）激動劑激動劑部分激動劑拮抗劑激動劑部分激動劑拮抗劑（五）受體的調節1受體脫敏（receptor desensitization）指長期使用激動藥，或受體周圍的生物活性物質濃度高，組織或細胞對激動藥的敏感性和反應性下降的現象。如脫敏只涉及受體密度的下降，稱為受體的下調（down- regulation）。臨床意義：出現耐受。2受體增敏（receptor hypersensitization）指長期使用拮抗藥，或受體周圍的生物活性物質濃度低，組織或細胞對激動藥的敏感性和反應性升高的現象。如增敏只涉及受體密度的上升，稱為受體的上調（up-regulation）。臨床意義：停藥反跳。二、非受體機制1理化反應非特異性藥物的作用與化學結構無關，而與藥物理化性質有關。如：（1）滲透壓作用 硫酸鎂導瀉，甘露醇脫水（2）脂溶作用 全麻藥對CNS的麻醉作用（3）影響pH 抗酸藥治療潰瘍（弱堿性化合物，中和胃酸）（4）絡合作用 絡合劑解除