2017/11/4,血管性癡呆與血管性認知障礙,成都中醫藥大學附屬醫院 楊東東,2017/11/4,楊東東，成都中醫藥大學附屬醫院神經內科主任，博士學位，碩士研究生導師，主任醫師，全國重點學科神志病學術技術帶頭人，全國第三批中醫優秀培養人才，四川省學術技術帶頭人后備人選，四川省中管局學術技術帶頭人后備人選，中西醫結合癡呆指南咨詢專家，四川省中西醫心腦血管病組副組長委員，四川省神經病專委會康復學組副組長。承擔國家級課題5項，承擔國家GCP項目17項，主研11項，省部級課題6項，或成都市科技進步三等獎1項，主編書籍2部，發表文章10余篇，SCI文章1篇,2017/11/4,主要內容,流行病學血管病理與認知損害主要臨床類型診斷血管性認知損害預防與治療展望,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,血管病理,腦梗死 動脈分布區：多發；重要部位 低灌注性梗死 腔隙性 非梗死性缺血 皮質下白質損害 慢性腦缺血 片狀壞死 脫髓鞘和少膠質細胞減少 膠質增生出血性,2017/11/4,血管危險因素,高/低血壓 血栓性疾病心臟病 偏頭痛糖尿病 高纖維蛋白原血癥腦血管病 高血粘癥高脂血癥 高同型半胱氨酸血癥肥胖 攝入過多飽和脂肪酸代謝綜合癥 吸煙和酗酒,2017/11/4,血管病理,確認為缺血或出血性梗死腔隙狀態或腔隙性梗死梗死部位：皮層、白質、基底節、腦干、小腦偏側：左或右、前或后腦白質：疏松或不完全梗死神經膠質增生程度：輕度、中度或重度海馬硬化,2017/11/4,血管病理與認知損害,梗死體積梗死數量梗死部位白質損傷不完全性缺血損傷腦萎縮合并其他病理改變,2017/11/4,臨床類型,卒中后癡呆皮層下缺血性血管性癡呆SIVD腔隙性腦梗死腦白質損傷白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病CADASIL、腦淀粉樣血管病關鍵部位腦梗死多發性腦梗死MID慢性腦缺血混合性癡呆腦梗死,2017/11/4,中國血管性認知障礙分類和診斷標準,2010年，中華醫學會神經病學分會癡呆與認知障礙學組根據國內外臨床研究結果和相關文獻，結合我國實 際情況，提出中國血管性認知障礙分類和診斷標準。,2017/11/4,中國血管性認知障礙分類和診斷標準,一、確立VCI診斷 VCI 的診斷需具備以下3個核心要素： 1 認知損害：主訴或知情者報告的認知損害，而且客觀檢查有認知損害的證據；或/和客觀檢查證實認知功能較以往減退。 2 血管因素：包括血管危險因素、卒中病史、神經系統局灶體征、影像學顯示的腦血管病證據。以上血管因素不一定同時具備。 3. 認知障礙與血管因素有因果關系：通過詢問病史、體格檢查、實驗室和影像學檢查除外其它導致認知障礙的原因。,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,血管性認知障礙的定義,血管性認知障礙（vascular cognitive impairment, VCI）是指由腦血管病危險因素（如高血壓、糖尿病和高脂血癥等）、明顯（如腦梗死和腦出血等）或不明顯的腦血管病（如白質疏松和慢性腦缺血）引起的從輕度認知損害到癡呆的一大類綜合征。VCI涵蓋了血管源性認知損害從輕到重的整個發病過程，提示人們把重點放到VCI早期診治上來。 賈建平.重視血管性認知障礙的早期診斷和干預.中華神經科雜，2005;38(1):4-6.,2017/11/4,治 療,治療原則 治療原發腦血管病（預防策略） 治療腦功能障礙（改善認知和控制精神行為障礙）,2017/11/4,一級預防,評估控制血管性因素降壓治療,2017/11/4,二級預防,2017/11/4,預防策略,1、控制高血壓 積極治療已經患有VaD患者的高血壓是否改善認知損害的證據并不十分充分。 Starr等的研究認為積極治療有認知損害患者的高血壓也許有效；Roman也認為控制高血壓和其他血管性因素對發VaD的發生具有預防作用。,2017/11/4,預防策略,2、控制糖尿病 糖尿病是腦血管疾病的重要危險因素，目前的研究表明糖尿病是VaD的一個重要危險因素；一項英國的前瞻性研究顯示，積極控制2型糖尿病，可使認知損害危險性降低12%。,2017/11/4,預防策略,3、控制膽固醇水平 目前的有關研究表明，患有癡呆和腦血管疾病的患者如果發現高膽固醇血癥，應當用藥物給予適當的治療，不能僅以生活方式的改變代替治療。,2017/11/4,預防策略,4、抗凝治療 Koudstaal作了一個meta分析顯示：抗凝治療可使心房纖顫患者再次卒中的危險度減低了2/3；該評價推薦抗凝治療有可能用于治療腦血管疾病相關性癡呆。當然，治療癡呆患者的個人依從性和監測等問題仍未解決。,2017/11/4,預防策略,5、抗血小板聚集治療 許多文獻都報道了阿司匹林作為一個有效的二級預防心腦血管疾病藥物的療效。Jonas發現阿司匹林具有顯著減低卒中的危險性和腦缺血患者死亡率；由此建議應該用阿司匹林治療所有的無禁忌證的腦血管疾病相關性癡呆。 在一個小樣本臨床研究中，阿司匹林被用于治療MID可提高患者認知功能表現。遺憾的是尚未見該類型的大樣本研究。,2017/11/4,認知癥狀的治療,腦循環促進劑 1.尼麥角林（腦通） 該藥主要作用為受體阻滯的擴張血管作用，增加腦血流量，加強腦細胞的新陳代謝，增加血氧和葡萄糖的利用。,2017/11/4,認知癥狀的治療,德國的一項6個月的臨床研究表明，服用尼麥角林（30mg，每天3次）后，MID病人的Sandoz臨床老年醫學評價量表（SCAG）和MMSE得分有顯著改善，而在臨床整印象（CGI）、WAIS-R、Blessed日常生活能力量表（BBS）的評價上也顯示有明顯的改善。,2017/11/4,認知癥狀的治療,國內一項尼麥角林與吡拉西坦的對比研究中，在總有效率、記憶商數（MQ）和長谷川癡呆量分（HDS）的改善情況上，尼麥角林組優于吡拉西坦組。尼麥角林和尼莫地平療效的對比研究顯示，尼麥角林提高VaD患者智力有效率、顯效率均優于尼莫地平（P0.05）。 故目前認為尼麥角林（腦通）是治療VaD較為有效的藥物。,2017/11/4,認知癥狀的治療,2、都可喜 （ 阿米三嗪） 都可喜可增加動脈血氧濃度及大腦有氧代謝，使氧代謝物質增加，改善腦代謝和微循環的作用。,2017/11/4,認知癥狀的治療,有文獻報道都可喜能改善卒中后癡呆患者的即刻回憶、視空間功能、注意力及推理和判斷，其療效明顯優于安慰劑組。并且在法國一項多中心的對5361位病人的研究中，認為其最佳和常用劑量為每天2片，且具有好的耐受性。,2017/11/4,認知癥狀的治療,3、萘呋胺酯 （ 腦加強） 萘呋胺酯是一種5-羥色胺（5-HT）受體拮抗劑，具有直接擴張血管作用，還能拮抗因缺血等應激產生的5-HT，解除其介導的血管收縮；它具有促進細胞有氧代謝作用，直接刺激三羧循環，促進細胞內代謝。,2017/11/4,認知癥狀的治療,有關國外報道了萘呋胺酯用于治療中度老年性癡呆，患者的言語記憶、注意力都有顯著提高。Emeriau等發表的一個多中心雙盲對照試驗研究檢測了萘呋胺酯治療血管性和混合性癡呆的有效性。每天600mg，并與安慰劑對照治療一年時間，統計學發現，在接受萘呋胺組認知和大腦功能顯著提高。提示萘呋胺對于治療血管性和混和性癡呆有良好療效和耐受性。,2017/11/4,認知癥狀的治療,國內對萘呋胺酯的臨床研究表明，此藥對VaD病人能提高其智商、改善其生活自理能力，并具有改善患者抑郁癥狀的作用。觀察110例缺血性腦血管病人，本品總有效率為85，副作用小，安全性好。,2017/11/4,認知癥狀的治療,4、氫麥角堿(海得琴、喜得鎮） 該藥可直接作用于多巴胺（DA）和5-羥色胺(5-HT)受體，降低腦血管阻力，增加腦血流量及腦對氧的利用率，并有增強突觸前神經末梢釋放遞質與突觸后膜受體的刺激作用，改善突觸神經傳遞功能,2017/11/4,認知癥狀的治療,過去曾認為喜得鎮通過擴張腦血管產生療效，而現在多認為是作用于多種神經遞質系統的代謝增強劑。雖有證據表明該藥可延緩認知能力下降的速度，但仍有很多臨床醫生對其所謂的臨床效果持懷疑態度。,2017/11/4,認知癥狀的治療,5、銀杏葉提取劑 銀杏葉提取劑（extract of ginkgo biloba,Egb）是從中藥銀杏葉中提取的，主要活性成分為銀杏黃酮苷、銀杏內酯及一些酚性酸。具有擴張動脈血管、抑制血小板聚集、改善心腦缺血和外周血管循環障礙等多種有益作用。,2017/11/4,認知癥狀的治療,1994年一個標準的銀杏葉干燥提取物（SeGb）被德國衛生權威機構批準用于原發退行性癡呆和VaD的治療。AD病人每天口服240mg具有明顯的認知功能改善作用，獲得改善的患者比例（8/18）顯著多于每天口服40mg他克林的病例數（3/18）。研究者們認為銀杏葉特殊提取物Egb761治療AD或MID都具有臨床療效。,2017/11/4,認知癥狀的治療,改善腦組織代謝藥物 1、吡咯烷酮衍生物 （1）吡拉西坦（腦復康） 該藥可激活細胞內腺苷酸激酶活性，提高大腦三磷酸腺苷對二磷酸腺苷的比例，通過增強神經元及突觸體的磷酸二酯酶活性，刺激突觸傳導，增強大腦皮層對皮層下神經結構的控制，該藥常被用作促智藥研究的陽性對照藥，主要用于治療記憶和思維減退，以及輕、中度癡呆。,2017/11/4,認知癥狀的治療,Flicker等評估了吡拉西坦治療癡呆和認知損害患者的療效，包括VaD、AD和混合性癡呆，以及不符合診斷標準的認知功能損害；認為從公共出版的文獻角度來看，并不支持用吡拉西拉治療癡呆和認知功能損害。,2017/11/4,認知癥狀的治療,（2）回拉西坦（三樂喜） 該藥可刺激中樞神經系統中的某些谷氨酸受體，特別是一磷酸腺苷和親代謝受體。前者被認為在學習和記憶過程及在“長時程增強”神經元反應的維持期中起關鍵作用，而后者導致蛋白質合成和生成新的神經突觸。,2017/11/4,認知癥狀的治療,目前認為回拉西坦對腦缺血、缺氧條件下出現的行為及識別功能紊亂有改善作用，對記憶減退、AD及腦血管后遺癥等有肯定療效。 另外，國內一項臨床研究亦表明，回拉西坦對改善VaD患者的記憶障礙有一定療效。,2017/11/4,認知癥狀的治療,（3）萘非西坦 萘非西坦是一種新型吡咯烷酮類衍生物，兼具有腦能量代謝改善作用和神經傳遞功能改善作用。該藥已在日本提出用于VaD癥狀改善得上市申請，對AD癥狀改善的研究也已進入期期臨床研究。,2017/11/4,認知癥狀的治療,2、丙戊茶堿 能抑制神經元對腺苷的重攝取和抑制磷酸二酯酶；增強腦海馬錐體細胞的功能，使長期記憶得以保持；歐洲的臨床試驗結果表膽，丙戊茶堿對VaD和AD 具有良好的安全性和確切的癥狀改善作用，能夠延緩癡呆至少12個月。,2017/11/4,認知癥狀的治療,3、愛維治 愛維治（Actovegin）為一種促進細胞代謝劑，是由小牛血液中經過濾等方法提取的一種去蛋白血液衍生物，含有小分子肽、氨基酸、核苷、糖脂、低聚糖和碳水化合物及其他生物活性物質，從而大量增加腦細胞內能量的產生，即大量ADP轉化成能量物質ATP。,2017/11/4,認知癥狀的治療,國內一項臨床試驗顯示，利用愛維治治療后，VaD患者精神認知能力較治療前有顯著性好轉，長谷川智力評分較治療前有顯著性差異，其他量表評價也顯示出了比較滿意的改善效果。,2017/11/4,認知癥狀的治療,4、施普善（腦活素、腦蛋白水解物） 施普善（Cerebrolysin）是用生物技術標準化的酶學降解法對純化的豬腦蛋白所制造的一種肽制劑。本藥有利于神經細胞的蛋白質合成及呼吸鏈，并同時刺激有關激素的產生，能有效地保護中樞神經系統免受有毒物質的損害，提高抗缺氧能力，大腦成熟加快，辯別能力增強。,2017/11/4,認知癥狀的治療,德國的一項隨機雙盲對照研究，觀察了120例老年癡呆患者，證明施普善治療（30ml/日，每日1次，共四周）兩周后癥狀即見改善。治療四周時，臨床總體印象（CGI）、Sandoz臨床老年評分（SCAG）、日常生活能力（ADL）均顯示顯著改善。停藥6個月后隨訪，療效仍持續存在。2000年德國和奧地利多中心隨機雙盲試驗得出了同樣結果。,2017/11/4,認知癥狀的治療,加拿大、韓國的雙盲隨機試驗及奧地利Rainer教授的1006例開放性試驗，都證明施普善能延緩老年癡呆的發展，明顯改善臨床癥狀，并證明施普善非常安全。,2017/11/4,認知癥狀的治療,作用于神經遞質的藥物 1、膽堿脂酶抑制劑 （1）多奈哌齊（安理申、Aricept） 多奈哌齊是一種選擇性膽堿酯酶抑制劑，對中樞神經AchE有高度特異性，可在腦中選擇性地抑制AchE而增加細胞間和細胞外Ach的含量。已由FDA于1996年11月批準用于治療輕、中度AD。 2005年10月中國防治認知功能障礙專家共識提出膽堿脂酶抑制劑也適用于血管性癡呆。,2017/11/4,認知癥狀的治療,一項最近的臨床試驗報道，616例VaD患者，平均年齡75歲，全部符合NINDS-AIREN診斷標準的可能或很可能VaD的診斷標準，接受多奈哌齊治療的病人被隨機分成2個劑量組即5mg/日組和10mg/日組；與服用安慰劑病人相比，多奈哌齊治療病人的ADAS-cog得分從12周開始直到18周和24周都顯示了非常顯著的改善，MMSE得分從12周開始直到18周和24周也都顯示性的改善。,2017/11/4,認知癥狀的治療,（ 2）加蘭作敏 作為第二代乙酰膽堿酯酶抑制劑，在神經突觸中通過與乙酰膽堿競爭同乙酰膽堿脂酶結合，阻斷此酶對乙酰膽堿的降解，進而增加腦內乙酰膽堿的濃度。用于阿爾茨海默病、路易體癡呆、額顳葉癡呆、血管性癡呆等。 （每天8mg、16mg、24mg不等，每天1次，一般4周起效，可連服5個月。）,2017/11/4,認知癥狀的治療,（ 3）石杉堿甲（哈伯因） 石杉堿甲系由石杉科植千層塔中提取的一種生物堿，是一強效的膽堿酯酶可逆性抑制，本品適用于良性記憶障礙、癡呆和腦器質性病變引起的記憶障礙，石杉堿甲在國際上已被列為第二代AchE抑制劑，臨床試驗表明其對記憶衰退，和MID均有療效。已廣泛用于癡呆的臨床治療，但實際上嚴格的多中心臨床試驗報道很少。,2017/11/4,認知癥狀的治療,（4）他克林 他克林是中樞神經性可逆AchE抑制劑，已在多個國家上市，是目前治療AD的有效藥物之一，尤其對女性AD癥具有顯著的療效，與卵磷脂合用可獲得理想的效果，能明顯改善患者的記憶力。,2017/11/4,認知癥狀的治療,他克林被研究證明對癡呆患者的ADL具有顯著的改善效果，大劑量（80mg或120mg）服用他克林至少60天后，能顯著減少對家庭護理的依賴。但對VaD的效果和耐受性報道比較少。,2017/11/4,認知癥狀的治療,2、非膽堿能藥物 已經發現老年癡呆腦內缺乏將膽堿轉化為乙酰膽堿的酶，額外的補充卵磷脂（lecithin）可以幫助產生乙酰膽堿，從而改善癡呆癥狀。Higgins等研究者研究評價了卵磷脂治療癡呆和認知損害的效果，認為有關隨機對照試驗并不支持用卵磷脂治療癡呆或認知損害。,2017/11/4,認知癥狀的治療,鈣離子拮抗劑 鈣離子拮抗劑能有效調節細胞內鈣水平，使細胞內鈣離子濃度降低，促進受傷神經元的再生，維持正常生理功能；可選擇性作用于腦血管平滑肌，增加腦血流量，顯著減少血管痙攣引起的缺血性神經損傷，具有保護和促進記憶作用。,2017/11/4,認知癥狀的治療,Pantoni等在斯堪的那維亞進行了鈣離子拮抗劑（尼莫地平）治療皮質下VaD和MID的有效性和安全性的臨床試驗。雖然整個試驗人群的治療有效性不能被證明，但是通過亞群分析，用尼莫地平治療皮質下VaD在大多數神經心理學測驗和功能量表評分改善方面較安慰劑明顯為優，但在MID未發現這種趨勢。,2017/11/4,認知癥狀的治療,神經保護劑 1、神經營養因子（NTF） 神經營養因子是靶組織分泌的一組特異性蛋白分子，具有促進和維持神經細胞生長、存活。分化和執行功能的作用，對神經元有一定的特異性，但不刺激細胞分裂。使用神經營養因子治療腦血管疾病、神經退行性疾病和癡呆目前尚處于研究階段。,2017/11/4,認知癥狀的治療,2、美金剛（Memantine） 美金剛是一個非競爭性N-天冬氨酸（NMDA）拮抗劑，在德國已經被批準用于治療癡呆10多年。它的應用原理是神經性疾病的病理機制的興奮毒性。美金剛作為神經元保護劑可對抗這一病理機制，并且也牽涉到血管性癡呆。美金剛被認為是一個治療血管性癡呆最有前途的神經保護劑，它也能和乙酰膽堿酯酶抑制劑聯合應用。,2017/11/4,認知癥狀的治療,美金剛在多數中樞神經系統的治療中具有治療潛能，包括血管性癡呆、卒中、中樞神經系統創傷、帕金森病、肌萎縮側索硬化（ALS），癲癇、藥依賴和慢性疼痛。,2017/11/4,認知癥狀的治療,中藥治療： 優勢 整體觀念、多靶點作用,2017/11/4,行為和精神癥狀的處理,抗精神病藥的應用 抗精神病藥物的適應證： 抗精神病藥物主要在癡呆伴發幻覺和妄想等精神病性癥狀、或在嚴重激越和興奮的情況下應用，也可在譫妄時應用。,2017/11/4,行為和精神癥狀的處理,1、傳統類抗精神病藥物： 臨床研究資料表明所有的傳統類抗精神病藥在用于癡呆的治療中都是有一定的療效的，而且療效相當，也就是說沒有哪個比別的更好 。 Schneider等對7個試驗文章進行匯萃分析，這幾個試驗都是用傳統抗精神病藥治療癡呆患者伴發的激越，結果有18的患者能從治療中獲益。,2017/11/4,行為和精神癥狀的處理應用,在臨床中常用的傳統類抗精神病藥有奮乃靜和氟哌啶醇等，但是傳統藥物很容易產生難以耐受的副反應。,2017/11/4,行為和精神癥狀的處理,傳統類抗精神病藥的常見副作用有運動不能和類帕金森癥狀、體位性低血壓、遲發性運動障礙、意識渾濁、譫妄以及膽堿能副作用等。 體位性低血壓對老年人來說會增加跌倒或骨折的危險性，另外遲發運動障礙這種嚴重的副作用在老年人中出現的可能性更高，所以在治療老年患者時，對傳統抗精神病藥物的應用要慎重。,2017/11/4,行為和精神癥狀的處理,2、非經典類抗精神病藥物： 非經典類抗精神病藥包括氯氮平、利培酮、奧氮平等。由于傳統抗精神病藥物的上述副反應，近10年來治療癡呆行為和精神癥狀首選治療藥物主要為新一代的非經典類抗精神病藥物。尤其是對利培酮和奧氮平的臨床研究報道比較多，目前對這兩種藥物的療效和安全性也是肯定的。,2017/11/4,行為和精神癥狀的處理,在利培酮的研究中發現0.5mg/d或1mg/d治療組療效明顯優于安慰劑，而且錐外系副反應的發生率與安慰劑相當。2mg/d治療組的療效雖優于安慰劑，但是錐外系副反應的發生率明顯增高。所以在治療癡呆行為和精神癥狀的臨床工作中建議利培酮的用量不超過1mg/d。,2017/11/4,行為和精神癥狀的處理,對奧氮平的研究報道顯示其有效劑量為510mg/d，但是超過這個劑量時量效曲線是反的，也就是說療效反而隨劑量增高而下降。奧氮平的常見副作用是嗜睡。,2017/11/4,行為和精神癥狀的處理,目前對氯氮平用于治療癡呆行為和精神癥狀的研究報道幾乎沒有；主要是由于氯氮平的過度鎮靜和粒細胞缺乏的嚴重副反應，一般不用于老年患者，另外它的明顯抗膽堿能副反應也不適用于癡呆患者的應用。,2017/11/4,行為和精神癥狀的處理,3、應用抗精神病藥的注意事項 首先要注意抗精神病藥的禁忌證是路易體癡呆，雖然路易體癡呆患者多反復出現幻覺，但是這類患者對抗精神病藥物十分敏感，小劑量的抗精神病藥物非但對“靶”癥狀無效，卻可導致嚴重的副反應，如更容易跌倒、類帕金森癥狀表現更加明顯等。 其次，在治療癡呆行為和精神癥狀時抗精神病藥的劑量比精神科常規用于治療精神病性障礙的劑量要小，盡量給予個體化的劑量方案，還要注意與其他藥物的相互作用問題，療程也需相對靈活。,2017/11/4,行為和精神癥狀的處理,情感調適劑的應用 情感調適劑在精神科臨床中常用于治療雙相性情感障礙，但是在治療癡呆行為和精神癥狀時情感調適劑的適應證是癡呆伴發的激越和攻擊性行為。常用的情感調適劑有丙戊酸鈉、卡馬西平和鋰鹽。,2017/11/4,行為