中醫藥治癌的思路 與基因組學,前 言,中醫學是以整體觀念和辨證論治為特色的傳統醫學。中醫腫瘤學無論在腫瘤成因還是診治思路方面與目前的基因組學頗為吻合，具有鮮明的特色和優勢，為中醫藥學與基因組學結合研究腫瘤展示了廣闊的前景。,一、對腫瘤病因的認識,中醫學把腫瘤的病因歸納為內因、外因和不內外因。認為內因是先天不足，稟賦不充或在衰老過程中機體陰陽失衡，臟腑虛弱；外因是自然界中不正之氣，風、寒、暑、濕、燥、火等六淫，即環境因素。把飲食、勞傷、七情等后天因素列為不內外因。并強調外因必須通過內因才能起作用。,內經：“正氣存內，邪不可干”，“邪之所湊，其氣必虛。” 醫宗必讀：“正氣不足而后邪氣踞之。” 靈樞百病始生篇：“積之始生，得寒乃生，厥乃成積也。” 儒門事親：“積之成之或因怒喜悲思恐之氣。” 瘍科心得集：“癌瘤者，非陰陽正氣所結腫，乃五臟瘀血，濁氣痰滯而成。”,基因組學認為盡管遺傳基因決定個體發育的基本模式，但在很大程度上還是受控于環境的刺激或環境信息。其中環境信息對基因的表達和細胞增殖、分化、發育等起到重要調節作用。各種生物細胞內的許多原癌基因(c-onc)，它們的DNA序列十分相似，具有真核 細胞基因的一般特性，即外顯子和內含子。外顯子序列相當保守，而內含子可能有較大差異 。在受到生物、物理、化學等外來因素作用而使c-onc活化時，才會引發細胞惡化和/或獲得 永生化，即可形成腫瘤。,因此，癌癥是個多基因疾病，包括遺傳性基因缺失和后天獲得性基因缺損，如乳腺癌的形成至少有20個基因有缺損，而胃癌則可能與100多個基因缺損有關。美國環境基因組計劃研究表明，苯并芘可使 p53 基因突變（G - T);AFTB1 對 Cyp2D6基因活化者更容易發生肝癌。,二、對癌癥患者出現的某些現象的認識解釋,原發性肝癌(PHC)AFP陽性；95%以上癌細胞端粒酶陽性；癌周圍血管生長因子活躍； 原癌基因被激活。,中醫學對癌癥患者出現上述現象認為，機體陰陽失衡所致，同時表達了機體“返老還童”的要求，一旦調整得當，可能成為人類長壽的因素。因此治療上強調整體調整。,基因組學認為以上各種現象的出現反映了機體某些細胞生長、發育的需求，尤其是癌周血管生長因子活躍，如血管內皮細胞，通常倍增時間為一年，但人體遇到某些特殊環境，如：創傷、胚胎發育、子宮內膜和胎盤形成時，其倍增時間可縮短到正常情況下的1%-2%。在實體腫瘤中，微血管網絡承擔著輸送營養物質和排泄代謝廢物的任務，是腫瘤生長、發展、轉移的不可缺少的前提。,三、治癌的思路與特色,(一)環境致癌與環境治癌 中醫的“天人相應”學說認為“人與天地相參”、“與日月相應”，“人以天地之氣生，四時之法成”，天、地、人是不可分割的整體。,現代科學業已證明了組成人體各種元素與構成地球各元素的豐度值曲線是平行的。環境致癌物給人類帶來了癌星，也必將為人類提供癌的克星。,在中醫整體觀念指導下提出的環境致癌和環境治癌的學說，得到了越來越多的學者支持，現有許多實例足以證明。,流行病學業已證明：,癌譜隨遷移的環境變化而變化。改水、食用加硒的農副產品，降低了克山病和腫瘤的發病率。旅游、僑居和經常食用異地糧、油、食品可糾正體內各種元素的平衡。地道中藥材在防治癌癥中發揮了重要的調節作用。,基因組學研究提示，某些環境因素可以干預癌的發生、發展，是因為這些因素強化了癌抑制基因的表達或使原癌基因失活。,如家族遺傳性多發性大腸息肉者如能長期堅持食用粗纖維食物，或及時切除多發性大腸息肉，可干預、避免大腸癌的發生。浙江大學腫瘤研究所的前瞻性調查結果證實，這種干預措施使大腸癌的發病率、死亡率減少了近7成。,(二)辨證施治與個體化治療,最近西方一些國家把我國東漢時期的醫家張仲景的塑像請進了一些高等學府和研究機構的神圣殿堂，是因為他創立了傷寒論六經分證和體質辨證。,中醫學診治疾病須辨證論治，十分注重患者的體質特征、癥候特點和用藥習慣，認真進行辨證，實施個體化治療，從而提高了療效。,如對癌性發熱、疼痛的辨證，須分清其屬性后，再進行對證治療：,基因組學研究表明，由于基因的多態性、藥酶的多態性，即個人遺傳基因的特點，在藥品選用和用量、配伍等方面必須實行個體化治療，方可提高用藥的準確性，減少毒副作用。,(三)同病異治和異病同治,這是中醫學治病的特點，其實質就是辨證論治。同一種疾病的不同階段，其癥狀大相徑庭，病理機制當然不同，即使是同一疾病的同一病期，存在著個體差異、季節差異，在不同的地區、氣候條件下，其癥狀也不盡相同，治療上應予相應的方藥，這就是同病異治；,不同疾病，如其癥狀相似，“證”的屬性相同，即具有共同的病理機制，中醫治療的方藥當然也類同，這叫異病同治。,在癌癥的治療上，中醫經常采用同病異治和異病同治的治則。如雖是同一類型的肺癌，中醫治療常需因人、因時、因地制宜，方藥不盡相同；相反，不同癌腫在放療過程中，均可出現陰虛證，由于其“證”的屬性相同，則治療方藥類同，從而提高了臨床療效。,基因組學研究表明，由于基因的多態性，即使同一種癌，如同樣為乳癌，其臨床癥狀大不相同。白血病也是這樣，上海兒童醫學中心顧龍君教授根據每個急性淋巴細胞性白血病患兒的癥狀、體重、承受能力等特征，選用不同的方案、劑量，使該病完全緩解率達96.6%，5年生存率超過80%，處于國際領先水平。,有人對胃腸癌和乳腺癌細胞株實驗研究中發現亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因 C677T多態性 與5-FU 敏感性的關系：胃癌治療中發現：變異型純合子T/T對5-FU的療效為83.3% ；而C/T為15.2% ； C/C為8.3% 。,但同一基因缺損可引發兩種完全不同的疾病。如GJB6基因突變可導致遺傳性聽力障礙和遺傳性皮膚病克魯斯東綜合征。治療時只要防止該基因的突變,或將來用健康的GJB6基因置換已突變的基因，即可能治愈這兩種病理上截然不同的疾病。 同一種癌基因轉染不同的受體細胞，可誘發不同的轉移表型，而同一組織 類型腫瘤的轉移表型，可以有不同癌基因異常表達所致。,(四)在抗腫瘤復發和轉移中的優勢,中醫學認為腫瘤轉移與復發的根本原因是機體長瘤的條件依舊存在。但兩者又有區別。轉移常可遷移到遠處，累及其它臟器，而復發一般在原發灶周圍；,轉移有一定的規律性，如轉移性肝癌，大多來自胰腺或胃腸癌，而中樞神經系統轉移灶大多來自肺癌，與中醫五行學說的“反克”傳播途徑頗相吻合。,素問玉機真藏論所說：“病之且死，必先傳行。至其所不勝，病乃死。此言氣之逆行也。”“至其所不勝”即反克傳播，“氣之逆行”可能與多種因素有關，其“氣”也是有物質基礎的。據此提出的阻斷療法防止癌轉移。,關于復發，中醫把它歸納為自復、情志復、食復、勞復、再復等許多類型，分別給予辨證施治，提高了療效。,表1 腫瘤復發的病機及治則治法,類型 病因病機 治則治法自 復 “若無故自復者，以伏邪未盡”，余薪復燃。 扶正固本，正存邪自去。情志復 恐懼、煩躁，神不安、食不下，肝郁氣滯， 疏肝理氣，補益心脾及 心脾兩虛。 心理疏導。 食 復 飲食自倍，脾胃乃傷；高粱厚味，嗜食參 祛邪存正，運脾導滯、 茸，痰凝熱毒。 攻補兼施。勞 復 大病瘥后，早犯女色，不堪勞而強勞，脾 溫補脾腎，節其勞欲。 腎兩虛，精氣受損。再 復 新感與伏邪相夾，正不勝邪。 重在扶正，務必避邪。,基因組學認為腫瘤轉移是由于腫瘤細胞轉移的相關基因的激活和/或轉移抑制相關基因的失 活所致。如ras基因的激活與多種腫瘤細胞轉移密切相關。有人用突變的p53基因和TPK活性 的src基因家族及mos、raf等基因轉染鼠NIH3T3細胞，可使轉染細胞獲得致癌和轉移能力；癌基因的擴增或過度表達也可造成腫瘤的浸潤和轉移。,同時由于細胞中E-鈣粘蛋白(E-cadherim)、-連環蛋白(-catenin)減少，造成了癌細胞分裂、增殖，并能化整為零，經血液、淋巴及周圍組織器官遷移、浸潤。,防治措施是通過基因補充、置換，強化這些抑癌基因的表達，并設法增加細胞中E-cadherim、-catenin的含量，阻止癌癥的復發、轉移。,(五)中藥的多層次抗癌作 用及其機理,中藥的化學實體是活性物質群，具有多靶點、多效性的特點，作用的基本形式是調整，而腫瘤是多因素、多階段形成的，藥病相合，能抑制其發生、發展，尤其是在改變機體生癌環境，抗腫瘤復發、轉移中可發揮化療藥物不可替代的作用,1誘導細胞分化,這是誘導癌細胞向正常細胞逆轉的重要方法 如葛根能明顯誘導人早幼粒白血病細胞(HL-60)向粒細胞系統分化，使G1期細胞比例明顯增加。巴豆也有類似作用。 丹參酮對宮頸癌細胞株(ME180)具有較好的誘導分化作用，使細胞形態良性分化，生長減慢，其機理是抑制C-myc、Ha-ras等癌基因的活化，增強促進細胞分化基因C-fos的表達。 淫羊藿成份淫羊藿甙(ICA)通過提高細胞內cAMP/cGMP比值，誘導HL-60細胞分化成熟。 砷劑、復方青黛片也是通過誘導分化來緩解白血病的。許多扶正類作用均有誘導細胞分化的作用,2促進細胞凋亡,細胞凋亡與死亡是有本質的區別： 細胞凋亡又稱程序性細胞死亡，其特征為：質膜保持完整性，而核染色質固縮，內源性內切酶激活，染色質DNA降解成寡聚核小體，電泳帶譜表現為特征性梯狀帶。誘導腫瘤細胞凋亡是治療腫瘤的重要途徑,中藥在這方面起著重要作用：,如莪術中提取的欖香烯能阻滯HL-60細胞從S期進入G2期及M期誘導HL-60細胞凋亡，且有量-效關系。 天花粉蛋白(TCS)可使小鼠黑色素瘤G0/G1期細胞增加，S期細胞減少，即呈現G0/G1期阻滯現象，促使惡黑細胞凋亡。眾所周知bcl-2基因的高表達可阻滯細胞凋亡，而丹參酮可使其表達降低，促使HL-60細胞凋亡。 砷劑、青黛也有類似的作用。,3調節信息傳遞,信息傳遞通路中某一環節發生異常，可引起細胞生長失控，導致細胞不良分化和增殖，是腫瘤發生的重要因素。,最為典型的兩條信息系統是：,環腺甘酸(cAMP)蛋白激酶A(PKA)與二酰基甘油(DAG)蛋白激酶C(PKC)，前者促進細胞分化，抑制細胞增殖，后者促進DNA合成，促使細胞增殖。兩者的正負調控類似中醫的陰陽制約理論。 中藥復方白龍片(由黃芪、當歸、白毛藤、龍葵等組成)可使人胃癌MGC80-3細胞內的cAMP-PKA信息系統上調，而使DAG-PKC系統下調，從而抑制胃癌細胞的不良分化和增殖，從而證實了某些中藥通過調節細胞的信息傳遞來抑制腫瘤的生長與發展。,4抗多藥耐藥,腫瘤細胞對多種化療藥物產生耐藥性是化療失敗的重要因素。如多耐藥基因Pgp高表達是多種藥物耐藥(MDR)的主要原因。Pgp是一種能量依賴性“藥泵”，它與癌細胞結合，可將藥物“泵”出細胞外，從而降低癌細胞內藥物的濃度，使之化療失敗。中藥川芎嗪、漢防己甲素、補骨脂油提取劑R3、姜黃提取物等有抗耐藥的作用，從而增加癌細胞對阿霉素、長春花堿、長春新堿等抗癌藥物的敏感性。,5調節生物反應,許多中藥具有生物反應調節劑(BRM)樣作用，如扶正培本、活血化瘀、清熱解毒類中藥能活化巨噬細胞、促使B細胞產生抗體、調節T細胞亞群、提高NK、LAK細胞的活性，誘導IL-2、INF，抑殺靶細胞。如黃芪中有效成份F3誘生IL-2，提高LAK細胞攻擊力；靈芝多糖GL-B可促進腫瘤壞死因子(TNF-)和干擾素(INF-)的分泌，還有生白術、天門冬、莪術等中藥均有BRM樣作用。為中藥治癌提供了新的依據。,6直接攻擊、殺傷癌細胞,業已證明，某些中藥，尤其是有毒中藥或中藥中提取的生物堿、黃酮類等具有直接抑制腫瘤細胞增殖作用，如抑制DNA、微管和其相關的酶，從而干擾細胞分裂和DNA復制。,中藥青黛的有效成份靛玉紅、主要通過抑制DNA聚合酶而阻止細胞分裂；從長春花中分離出的長春新堿、長春花堿與管蛋白的聚體結合，干擾微管聚合，影響細胞的有絲分裂。,喜樹中提取的喜樹堿、羥基喜樹堿能抑制DNA拓樸異構酶，抑制細胞DNA合成； 三尖酯堿抑制DNA聚合酶活性，延遲G1向S期移行；鬼臼乙叉甙、鬼臼噻酚甙等干擾DNA拓撲異構酶的DNA斷裂重新連接反應，使染色體畸變和細胞死亡； 紫杉醇促進微管蛋白的聚合并抑制其解聚，使細胞周期阻斷在G2-M期。,此外，還有冬凌草甲素、馬藺子甲素、苦參堿、巴豆堿、農吉利、雷公藤、山豆根、鴉膽子油、斑蟊素、華蟾素等也有明顯抑殺癌細胞作用。補腎健脾、益氣養血配合清熱解毒、化痰軟堅的中藥，既可增強機體免疫功能，又可抑制腫瘤的生長，以達到“扶正而不戀邪”、“祛邪而不傷正”的目的。扶正類中藥與化療藥配合使用，可在扶助正氣的同時，增強化療藥物抗癌效果，且能避免單純化療中的腫瘤“反跳”現象。,基因組學治癌的對策是：發揮人體中Rb、p53等癌抑制基因和nm23、DCC等癌轉移抑制基因的作用，強化這類基因的表達，以抑制癌的發生、發展和轉移；,采用基因置換、反義RNA技術和特異性蛋白酶、反義肽的應用等技術，抑制C-myc、C-myb等癌基因的表達；,人為設計細胞凋亡機制，利用轉基因技術或在腫瘤細胞中導入p53等癌抑制基因，誘發腫瘤細胞凋亡；,也可給骨髓造血干細胞導入耐藥基因，提高其對化療藥物的耐受性，從而增大化療藥物劑量，提高療效；這與中醫學“扶正祛邪”的治則相吻合。,綜上所述，中醫學對癌癥的認識及其治則，對照基因組學在這一領域的研究成果，不難發現兩者有許多驚人的相似之處。無疑基因組學的成就將為中醫腫瘤學的研究提供豐富的題材和廣闊的前景。,為此，對腫瘤的治療我們應建立以下觀點：,1、腫瘤是個多基因復雜性疾病，無論是從中醫學、西醫的遺傳學、表遺傳學、基因組學來思考，更適用復雜性科學去思考，而不能用線性思維和處理傳染病的方法去簡單的對癥治療；,2、中醫藥學屬復雜性科學，在攻克腫瘤中有所作為，世界著名專家和腫瘤界權威多寄予厚望。如對腫瘤患者的整體調正、“治未病”的思想和防復發、轉移超前意識；,3、關于“同病異治”、“異病同治”在治療腫瘤中的應用，可能主要是前者要強調的是個體化治療，既不是一方治一病，更不是一方治百病；,4、腫瘤治療中需中西醫密切結合優勢互補。但應學點腫瘤分子生物學，克服線性思維和還原論的約束，中醫也應克服過于宏觀和粗框思維缺陷；,5、在后基因組學時代