從臨床研究到真實世界解讀NOAC的安全性,楊艷敏 教授北京阜外醫院,目 錄,從研究數據看NOAC的出血風險,抗凝患者的出血風險評估,抗凝患者的出血處理對策,阿哌沙班ARISTOTLEvs 華法林2011年9月N Engl J Med 2011; 365: 981-992,NOAC預防非瓣膜病房顫患者卒中的相關III期研究,2009 2010 2011 2012 2013,年份,達比加群酯RE-LYvs 華法林2009年9月N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151,利伐沙班ROCKET-AFvs 華法林2011年9月N Engl J Med 2011; 365: 883-891,阿哌沙班AVERROSvs 阿司匹林2011年2月N Engl J Med 2011; 364: 806-817,依度沙班ENGAGE AFTIMI 48vs 華法林2013年11月N Engl J Med 2013; 369: 2093-2104,1. Christopher etal. N Engl J Med 2011;365:981-92. 2. Stuart J etal. N Engl J Med 2011;364:806-17. 3.Stuart J etal. N Engl J Med 2009;361:1139-51.4. Manesh R. etal. N Engl J Med 2011;365:883-91.5. Robert P. etal. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1310907,對于非瓣膜病房顫患者服用NOAC預防卒中/體循環栓塞與管理出血風險兩者并重,NOAC vs. 華法林的卒中/體循環栓塞發生風險比(RR),Ruff et al. Lancet 2014; 383: 95562,NOAC vs. 華法林的嚴重出血事件發生風險比(RR),達比加群酯,利伐沙班,阿哌沙班,依度沙班,NOAC（事件）,華法林（事件）,有利于NOAC,有利于華法林,達比加群酯,利伐沙班,阿哌沙班,依度沙班,NOAC（事件）,華法林（事件）,有利于NOAC,有利于華法林,III期研究的Meta分析顯示：NOACs與密切監測INR的華法林大出血發生率相當,Gomez-Outes A et al, Thrombosis 2013;2013:640723. doi: 10.1155/2013/640723,實驗組更優,對照組更優,III 期研究 Meta分析顯示：NOAC較華法林顯著降低顱內出血事件發生率,薈萃分析顯示，與華法林相比，NOAC 顯著降低顱內出血事件發生率 52%P0.0001,Ruff CT, et al. Lancet.2014 Mar 15;383(9921):955-62.,亞洲人 vs. 非亞洲人使用華法林卒中以及出血風險高,Lip GY, et al. Int J Cardiol. 2015 Feb 1;180:246-54.,亞洲人使用華法林之后，大出血、顱內出血以及卒中事件發生率均更高,亞洲人較非亞洲人使用新型口服抗凝藥絕對風險下降更多,Int J Cardiol 2015;180:246-54,顱內出血風險,胃腸道出血,Wang et al. Stroke 2015; 46: 2555-61.,NOACs 在亞洲人群中消化道出血風險較華法林組有降低趨勢,真實世界的研究結果是否和III期一樣呢？,Camm et al, Vasc Health Risk Manag 2014;10:425434./ct2/show/NCT01606995.,收集使用利伐沙班治療的NVAF患者真實臨床中所發生的不良事件數據，以確定其用于常規臨床實踐各種患者中的安全性主要終點：大出血(ISTH定義)、全因死亡、任何其他不良事件,*未定義隨訪精確參考日期(推薦每3個月) #利伐沙班中斷治療1年，末次劑量后30天結束觀察期,人群：成人NVAF患者，接受利伐沙班，用于卒中及非中樞神經系統(CNS)SE的預防，并已簽署知情同意書,利伐沙班治療的時長和劑量由醫生決定,首次隨訪、出院(如可行)和每3個月收集數據*1年,末次隨訪1年時#,前瞻性、單組、觀察性、非干預IV期研究,參與國家包括：比利時、加拿大、捷克共和國、丹麥、法國、德國、匈牙利、愛爾蘭、以色列、摩爾多瓦、荷蘭、挪威、波蘭、葡萄牙、俄羅斯、斯洛伐克、斯洛文尼亞、瑞典、烏克蘭、英國,XANTUS，真實世界研究設計,XANTUS：真實世界中接受利伐沙班治療的患者卒中和出血風險低,治療期間，128例出現大出血(2.1事件/100患者/年)，118例死亡(1.9事件/100患者/年)，43例卒中(0.7事件/100患者/年),Eur Heart J. 2016 Apr 7;37(14):1145-53.,XANTUS研究是一項國際性、非干預性、觀察性研究，納入在歐洲，以色列和加拿大的311個中心6784例接受利伐沙班治療的患者，評估Xa因子抑制劑利伐沙班在日常臨床實踐中的療效和安全性,全因死亡,大出血,累積發生率,時間(天),大出血事件率：2.1事件/100患者/年,主要終點的比較：真實世界XANTUS vs. III期研究ROCKET AF,#包括既往卒中、系統性栓塞或短暫性腦缺血發作；*事件例數/100患者年,Patel MR et al，N Engl J Med 2011；365：883891； Camm AJ et al，Eur Heart J 2015,發生率，%/年*,發生率，%/年*,美國真實世界研究PMSS：臨床常規實踐中接受利伐沙班治療的患者大出血風險低,在接受利伐沙班治療的27467例患者中，478例患者發生496例大出血事件，發生率為2.86/100患者/年(95% CI：2.61-3.13),Tamayo S, et al. Clin Cardiol. 2015 Feb;38(2):63-8.,2013年1月1日到2014年3月31日，根據美國國防部電子醫療記錄數據描述大出血發生率和人口統計學特點；旨在在真實世界臨床實踐中評估接受利伐沙班治療的非瓣膜性房顫患者大出血(MB)風險,大出血發生率(/100患者/年),輕中度心源性卒中/TIA14天內啟用利伐沙班不增加出血轉化的風險,一項前瞻性、開放標簽、單臂研究，納入60例并發短暫性腦缺血發作(TIA)或缺血性卒中國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)914天，接受利伐沙班治療的非瓣膜性房顫患者，啟動利伐沙班治療后隨訪90天，主要終點是第7天癥狀性出血性轉化(HT),患者啟用利伐沙班后24h內和第7天接受核磁共振成像檢查；HT按歐洲急性卒中合作研究標準分為出血性梗死(HI1和HI2)和腦實質出血(PH1和PH2)根據腎功能決定利伐沙班劑量(腎小球濾過率估計值30 -50mL/min：每日15mg，腎小球濾過率估計值50mL/min：每日20mg),3/60,5/60,患者比例(%),核磁共振成像隨訪結果,Gioia LC, et al. Stroke. 2016 May 24. pii: STROKEAHA.116.013491.,目 錄,從研究數據看抗凝治療的出血風險,抗凝患者的出血風險評估,抗凝患者的出血風險處理對策,全面評估出血風險，積極糾正危險因素,當評分增高時，應謹慎地進行獲益風險的評估，制定適應的抗凝措施積極改善可糾正的危險因素，如未控制的高血壓、INR不穩定或停用抗血小板藥物關注患者腎功能對抗凝藥物濃度的影響考慮合并用藥有可能導致出血的因素,HAS-BLED評分越高，出血風險越大,Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology. 2012; 5: 312-318,HAS-BLED評分,事件發生率(%/年),眾多指南推薦使用HAS-BLED評分評估出血風險,不應將HAS-BLED評分增高視為抗凝治療禁忌證,評分為02分者屬于出血低風險患者，評分3分時提示患者出血風險增高,2012 ESC指南1、加拿大房顫指南2、房顫抗凝治療中國專家共識3、2014 AHA/ACC/HRS房顫管理指南4推薦使用HAS-BLED評分評估出血風險,European Heart Journal 2012 - doi:10.1093/eurheartj/ehs253Canadian Journal of Cardiology.2012;28:125136.2012心房顫動抗凝治療中國專家共識.中華內科雜志.2012;51(11):916-21.J Am Coll Cardiol.2014Mar 28. pii: S0735-1097(14)01739-2.,20,Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625651.,腎臟負擔：利伐沙班腎臟清除率更低，為35%,腎功能不全患者：利伐沙班血藥濃度更穩定,備注： 圖表數據均基于各自SmPCs. 非頭對頭比較. 1. Rivaroxaban SmPC; 2. Dabigatran SmPC;,21,NOAC III期研究中劑量調整的原則,Patel et al. NEJM 2011;365(10):883-91; Granger et al. NEJM 2011;365:981-92; Connolly et al. NEJM 2009;361(12):1139-51; Giugliano et al. NEJM 2013; 369 (22); 2093-2104,關注NOAC與常用藥物間的相互作用,BCRP: 乳腺癌耐藥蛋白； GI：腸胃； P-gp:P-糖蛋白Europace Advance Access published August 31, 2015.,紅色 禁用；桔色 減少劑量；黃色 如果同時出現其他黃色因素，需考慮減少劑量；陰影 無相關數據；從藥物動力學方面提出的建議,目 錄,從研究數據看抗凝治療的出血風險,抗凝患者的出血風險評估,抗凝患者的出血風險處理對策,華法林出血時的處理流程,2013年華法林抗凝治療的中國專家共識,2013年華法林抗凝治療的中國專家共識,嚴重出血(無論INR水平如何),停用華法林肌肉注射維生素K1(5mg)輸注新鮮冰凍血漿、凝血酶原濃縮物或重組凝血因子VIIa隨時監測INR,病情穩定后需要重新評估應用華法林治療的必要性,注：維生素K1可以靜脈、皮下或口服，靜脈內注射維生素K1可能會發生過敏反應，而口服維生素K1的起效較慢。當需要緊急逆轉抗凝作用時，也可以靜脈內緩慢注射維生素K1。當應用大劑量維生素K1后繼續應用華法林治療時，可以給予肝素直到維生素K1的作用消失，患者恢復對華法林治療的反應,維生素K和PCC的使用局限性,維生素K存在諸多局限性起效慢(至少24h)靜脈注射存在嚴重不良反應，僅病情嚴重時可采用靜脈注射維生素K并非VKA的特異性拮抗劑PCC的使用局限性華法林導致大出血事件時，PCC處理常延遲,Europace. 2013 May;15(5)_625-51 Toth P, et al.Blood Transfus.2013 Oct;11(4):500-5.,平均時間(小時),一項回顧性研究納入131例急診華法林逆轉患者，評估使用維生素K，維生素K和凝血酶原復合物的XX和給藥間時間，INR降低的有效性以及臨床預后,NOACs：停藥是最好的拮抗,維生素K解毒劑后逆轉速率：24小時,中止 VKA,中止單獨VKA治療：3642 小時,上次劑量之后NOACs的影響,達比加群：上次劑量后半衰期：12-17小時利伐沙班：上次劑量后半衰期：5-9小時(年輕人)/11-13小時(老年人),+PCC,PCC逆轉速率 6 小時,Heidbuchel H et al. Eur Heart J 2013;34:20942106.,0,48,36,12,24,上次劑量的時間,+PCC,半衰期后,中止 VKA + 維生素 K,時間 (時),H. Heidbuchel et al.Europace 2015,出血管理,Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625651.,PCC 25-50 (U/kg)可以重復一次或兩次活化 PCC (50200 U/kg)最大劑量 200 U/kg/天無PCC額外獲益的確切數據應用PCC之前可考慮活化VII因子 (rFVIIa; 90 g/kg) 無額外獲益的數據 昂貴 只有動物試驗證據目前國內生產PCC的廠家有：上海萊士血液制品股份有限公司(商品名 普舒萊士)華蘭生物工程股份有限公司(商品名 康舒寧),www.NOACforAF.eu,EHRA：危及生命出血的處理,NOACs特異性拮抗劑研究結果,Andexanet alfa給藥后迅速拮抗Xa抑制劑導致的抗凝作用，無嚴重不良反應發生，給予Bolus后，抗Xa因子活性較基線降低97% (p0.0001 vs placebo) ，持續靜脈給藥后，降低95% (p0.0001 vs placebo),Xa抑制劑拮抗劑 Andexanet alfa,Kamrouz Ghadimi, (2015): Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa inhibitor related Anticoagulation, Expert Review of Hematology,N