WHO和我國抗瘧藥物使用規范,高 琪 江蘇省寄生蟲病防治研究所,本人簡介,WHO瘧疾顧問委員會顧問WHO抗瘧藥物使用政策專家委員會委員國家抗瘧藥物使用規范制標組負責人蘇州大學醫學院兼職教授、博士生導師江蘇省寄生蟲病防治研究所研究員,一、常用抗瘧藥物 及藥理機制,（一）殺滅紅細胞內瘧原蟲藥物 （控制臨床癥狀）,1.磷酸氯喹 ( chloroquine） 2.磷酸哌喹( piperaquine） 3.磷酸咯萘啶(pyronaridine) 4.青蒿素類抗瘧藥及其復方（ACT） 5.國外常用抗瘧藥,1. 磷酸氯喹(氯喹),4-氨基喹啉類藥物，對各種瘧原蟲的紅內期無性期均有較強殺滅作用曾為治療瘧疾首選藥物,但在抗氯喹惡性瘧出現后已被其它抗瘧藥取代目前仍是治療間日瘧的首選藥物,磷酸氯喹,（1）藥代動力學： 吸收：口服吸收迅速完全，23 h血漿達有效濃度。在紅細胞內濃度比血漿內高1020倍，在瘧原蟲寄生紅細胞比正常紅細胞高2025倍 代謝：代謝緩慢，半衰期約為74 h，主要經肝代謝后從膽汁排泄，10%20%以原藥經腎排泄,（2）毒副反應： 常見頭痛、食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉、視力模糊等，通常在治療劑量時反應較輕，停藥后可自行消失可抑制心肌興奮性和房室傳導，故心臟病患者慎用少數病例可出現對光敏感的光激性皮炎。,2.磷酸哌喹(哌喹),也為4-氨基喹啉類藥物，對各種瘧原蟲的紅內期無性期均有較強殺滅作用可治療抗氯喹惡性瘧，但與氯喹有交叉抗藥性目前常與青蒿素類藥物組成復方用于抗氯喹惡性瘧治療也可用作預防用藥,磷酸哌喹,（1） 藥代動力學： 吸收：口服后吸收良好，24h內胃腸道吸收率達80%90%。先儲積于肝臟，8h內肝臟中藥物含量可達給藥量的1/4左右,然后逐漸釋放入血，分布于肝、腎、肺、脾等組織內 代謝：代謝緩慢，血漿半衰期長（9-28天），主要經肝臟代謝后從膽汁排泄,磷酸哌喹,（2）毒副反應：常見一般性神經系統和胃腸道反應：如頭昏、頭痛、乏力、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、腹痛等，停藥后可恢復血清谷丙轉氨酶（ALT）可短暫升高，部分婦女有月經不調,停藥后可逐步恢復肝病患者及孕婦慎用，急性肝、腎病者禁用,3青蒿素類抗瘧藥,從中草藥-黃花蒿提取的一種倍半萜內酯類新型抗瘧藥，主要用其衍生物治療抗性惡性瘧蒿甲醚(Artemether)青蒿琥酯(Artesunate)雙氫青蒿素(Dihydroartemisinin),青蒿素,1700年前治療瘧疾記載1980年合成衍生物85年后在中國、越南等地區廣泛使用,Malaria Parasites,Metabolized,青蒿素類抗瘧藥,（1）藥代動力學： 吸收:吸收快、分布廣的特點?？诜?.3h達濃度高峰，靜脈注射23min后達有效濃度，較易通過血腦屏障 代謝：代謝和排泄迅速的特點，血漿半衰期僅為2h左右，可從尿和糞中排出，膽汁中也有排泄。,青蒿素類抗瘧藥,（2）毒副反應：安全性較高，在危重病人搶救時常用23倍治療劑量藥物結構中存在的過氧基有一定神經毒作用，在超大劑量和連續多次用藥時，應注意觀察其神經毒性反應3 種青蒿素類衍生物都有一定的胚胎毒作用，懷孕3個月內的孕婦禁用。,青蒿素類抗瘧藥,（1）青蒿琥酯針劑 水溶性,靜脈推注方式（2）蒿甲醚針劑 酯溶性,肌內注射方式,4、以青蒿素為基礎的復方（ACT）,WHO推薦ACT理由 縮短療程(3d) 延緩抗藥性產生 減少青蒿素用量 降低藥物價格,青蒿素類復方,常用的青蒿素復方：（1）雙氫青蒿素-哌喹片（2）復方蒿甲醚片 （3）青蒿素-萘酚喹片（4）青蒿琥酯片+阿莫地喹片或SP片（5）青蒿琥酯片+甲氟喹片,Piperaquine(C29H32Cl2N6_),Dihydroartemisinin(C15H24O5_),5、磷酸咯萘啶,新型人工合成苯并萘啶類抗瘧藥治療抗藥性惡性瘧,與氯喹無交叉抗藥性可口服、肌內注射和靜脈滴注（ 1）藥代動力學 吸收：肌注生物利用度100%；口服生物利用度僅2030%。吸收迅速，肌注0.75h口服1.4h血漿濃度達高峰 代謝：半衰期3 d，體內分布以肝臟最高，主要從尿和糞中排泄,磷酸咯萘啶,（2）毒副反應：一般較輕,有食欲下降、腹痛、惡心、嘔吐、胃區不適等肌內注射副反應比口服低, 靜脈滴注最低對心臟無毒副作用。,6國外常用的抗瘧藥,奎寧(quinine)或復方奎寧（quinimax）法西達（fasidar）甲氟喹(mefloquine),（1）奎寧/復方奎寧(Quinine)：奎寧毒性較大，有效殺蟲濃度與人體中毒劑量接近，臨床治療劑量常低于有效殺蟲濃度,故不能清除體內瘧原蟲,常短期內再次發作奎寧在國內已被青蒿素類藥物取代，在非洲使用時建議與其他抗瘧藥物聯合使用,（2）甲氟喹（Mefloquine）：為喹啉甲醇類藥物，對各種瘧原蟲的紅內期無性期均有較強殺滅作用口服吸收良好，34h后即達血高峰濃度，半衰期為13-40d副反應有惡心、嘔吐、頭昏，偶可致精神異常和心動過緩,（二）殺肝內期瘧原蟲的藥物,伯氨喹(Primaquine)8-氨基喹啉類抗瘧藥物，是目前用于間日瘧根治的唯一藥物主要殺滅肝內期瘧原蟲,紅內期瘧原蟲幾乎無作用但有抑制配子體作用,可減少傳播,磷酸伯氨喹,（1）藥代動力學 吸收：口服吸收迅速而完全，分布廣泛，在肝臟中濃度最高 代謝：排泄快，血漿半衰期僅56h （2）毒副反應：一般反應:胃腸道反應如嘔吐、腹痛、痙攣，偶有頭暈、 嗜中性粒細胞減少等嚴重反應：6-磷酸葡萄糖脫氫酶（G6PD）缺陷者，可致嚴重急性血管內溶血，孕婦禁用。,二、國家抗瘧藥使用規范,本標準規定了治療和預防瘧疾時抗瘧藥的選擇依據和使用規范本標準適用于各類醫療機構和各級疾病預防控制機構對瘧疾的治療和預防。,范圍,應遵循安全、有效、合理和規范的原則應根據瘧原蟲蟲種及對抗瘧藥敏感性和患者臨床癥狀與體征，合理選擇藥物應嚴格掌握劑量、療程和給藥途徑，以保證治療和預防效果并延緩抗藥性的產生。,使用原則,用于間日瘧和卵形瘧的抗瘧藥首選磷酸氯喹（簡稱氯喹）和磷酸伯氨喹（簡稱伯氨喹） 氯喹無效時，可選用磷酸哌喹（簡稱哌喹），或磷酸咯萘啶（簡稱咯萘啶），或青蒿素類復方。,抗瘧藥的選擇,用于三日瘧的抗瘧藥首選氯喹。氯喹無效時，可選用哌喹，或咯萘啶，或青蒿素類復方。,抗瘧藥的選擇,用于惡性瘧的抗瘧藥青蒿素類復方或咯萘啶妊娠3個月內的孕婦患惡性瘧選用哌喹用于重癥瘧疾的抗瘧藥青蒿素類藥物注射劑或咯萘啶注射劑,抗瘧藥的選擇,用于惡性瘧原蟲與間日瘧/卵形瘧原蟲混 合感染者的抗瘧藥青蒿素類復方或咯萘啶，加伯氨喹,抗瘧藥的選擇,預防藥 氯喹或哌喹。休止期根治藥 伯氨喹。,抗瘧藥的選擇,間日瘧和卵形瘧的抗瘧藥使用方案氯喹加伯氨喹八日方案(成人) 氯喹總劑量1200mg，分3日口服(4,2,2) 伯氨喹總劑量180mg，分8日口服(3x8)氯喹加伯氨喹八日方案(兒童)氯喹總劑量20 mg/kg體重，分3日口服(10,5,5) 伯氨喹總劑量按3 mg/kg，分8日口服(0.375x8),抗瘧藥使用方案,間日瘧和卵形瘧的抗瘧藥使用方案哌喹加伯氨喹八日方案(成人) 哌喹總劑量1200mg，分3日口服(4,2,2) 伯氨喹總劑量180mg，分8日口服(3x8)注意事項有溶血史者禁用伯氨喹孕婦禁用伯氨喹。1歲及以下兒童不推薦使用伯氨喹。,抗瘧藥使用方案,青蒿素類復方加伯氨喹八日方案(成人) 雙氫青蒿素哌喹片加伯氨喹 青蒿琥酯阿莫地喹片加伯氨喹 青蒿素哌喹片加伯氨喹 同惡性瘧,并加伯氨喹總劑量180mg，分8日服咯萘啶加伯氨喹八日方案(成人)同惡性瘧,并加伯氨喹總劑量180mg，分8日服,抗瘧藥使用方案,三日瘧的抗瘧藥使用方案氯喹三日方案 氯喹總劑量1200mg，分3日口服哌喹三日方案 哌喹總劑量1200mg，分3日口服咯萘啶三日方案 咯萘啶總劑量1200mg，分3日口服青蒿素類復方方案同惡性瘧,抗瘧藥使用方案,惡性瘧的抗瘧藥使用方案青蒿素類復方 (成人) 雙氫青蒿素哌喹片 雙氫青蒿素哌喹片總劑量9片，分3日口服 青蒿素哌喹片青蒿素哌喹片總劑量4片，分2日口服。注意事項三個月內孕婦，嚴重肝腎疾病等患者禁用。半個月內不要重復服用。,抗瘧藥使用方案,惡性瘧的抗瘧藥使用方案青蒿素類復方 (兒童) 雙氫青蒿素哌喹片,抗瘧藥使用方案,重癥瘧疾的抗瘧藥使用方案青蒿素類藥物注射劑(成人) 青蒿琥酯注射劑(首選)首劑2.4mg/Kg(成人120mg)靜脈推注；12h，24h各1次，每次120mg 靜脈推注；以后每天1次，每次120mg 靜脈推注，連續7天注1：如病情危重，可每間隔12h連續給藥，每次120mg 靜脈推注，直至患者蘇醒或原蟲消失注2：如患者蘇醒并能進食，可改口服ACT1個療程,抗瘧藥使用方案,重癥瘧疾的抗瘧藥使用方案青蒿素類藥物注射劑(成人) 蒿甲醚注射劑 肌肉注射蒿甲醚首劑160mg，以后每日1次，每次肌肉注射蒿甲醚80mg，療程7日；或患者癥狀/體征緩解后，改青蒿素類復方一個療程口服（如患者昏迷或原蟲密度5%，首劑6h后可肌肉注射蒿甲醚1次，80mg/次）,抗瘧藥使用方案,重癥瘧疾的抗瘧藥使用方案咯萘啶注射劑(成人) 每天1次, 每次靜脈滴注或肌肉注射咯萘啶3.2mg/Kg,連續3天。（總劑量9.6mg/kg）,抗瘧藥使用方案,孕婦瘧疾的抗瘧藥使用方案孕婦患間日瘧、卵形瘧或三日瘧 采用三日瘧治療中氯喹三日/哌喹三日方案孕婦患惡性瘧 妊娠3個月內的孕婦第1日哌喹600mg頓服1次；第2、3日各1次，每次口服哌喹450mg（總劑量1