MRSA感染治療新藥物和新策略,周 新上海交通大學附屬第一人民醫院,MRSA感染治療-斯沃的臨床價值,2017/11/3,3,內 容,MRSA的危害及高危因素斯沃治療MRSA肺炎的國際研究資料斯沃國內注冊臨床介紹,2017/11/3,4,1. 摘自CDC. Available at: /ncidod/dhqp/ar_mrsa_ca_clinicians.html#1.2. Tambyah PA, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:436-8. 3. Campbell AL, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:427-30.,金黃色葡萄球菌(SA)通常寄居在皮膚或鼻腔(25%-30%)1醫源性MRSA感染多發生于醫院或醫療機構中1-3，特別常見于老年人和危重患者1MRSA感染主要涉及肺炎、皮膚/皮膚軟組織感染、血流感染及骨感染等1MRSA傳播幾乎總是通過直接或間接與MRSA感染患者接觸所致1,MRSA的基本特點,2017/11/3,5,MRSA在ICU,2%,46.7%,2017/11/3,6,近20年來關注MRSA的同時，目光開始轉向CA-MRSA,PVL+,2017/11/3,7,一項Cohort study 結果（1100/4612例）,85% 131例,12% 32例,2017/11/3,8,MRSA感染可能增加死亡風險1增加患病率2,3延長住院時間2,3增加住院費用1,2,4,1. Rubin RJ, et al. Emerg Infect Dis. 1999;5:9-17.2. Carbon C. J Antimicrob Chemother. 1999;44(suppl A):31-36.3. The Brooklyn Antibiotic Resistance Task Force. Infect Control Hosp Epidemiol. 2002;23:106-108.4. Abramson MA et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 1999;20:408-411.5. Cosgrove SE et al. Clin Infect Dis. 2003;36:53-59.,病死率相關性比較5： MRSA vs MSSA,比值比,研究,MSSA:methicillin-sensitive staphylococcus aureus,MRSA感染的危害,2017/11/3,9,單中心，30個月所有金葡菌VAP的前瞻性研究38 例MSSA, 11 例MRSA患者性別，基礎疾病的嚴重程度，先前手術治療，腎功能衰竭，糖尿病，心臟病，昏迷的分布相似與MRSA有關的危險因素感染前應用類固醇類藥物 (RR = 3.45)機械通氣 6 d (RR = 2.03)COPD (RR = 2.76)MSSA 感染病例中頭部創傷更常見 (RR = 1.94)所有MRSA VAP患者先前曾應用抗生素 ，而MSSA感染患者中僅有21.1% (p 0.000001),Rello et al. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 1545-9,MRSA vs MSSA VAP 危險因素的比較,2017/11/3,10,MRSA組中，菌血癥和感染性休克更為多見肺炎直接相關的病死率在MRSA VAP患者中明顯增加 (RR = 20.72)抗生素的使用是發生MRSA最重要的危險因素,Rello et al. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 1545-9,MRSA vs MSSA VAP 轉歸,2017/11/3,11,1.03,采集培養前住院時間長,抗生素使用,8.01,- 左氧氟沙星,4.06,-大環內酯類,1.95,先前住院,2.55,腸道營養,2.24,手術,比數比,危險因素,Graffunder & Venezia. J Antimicrobial Chemother 2002; 49: 999-1005,醫院獲得MRSA感染有關的危險因素 病例對照研究：MRSA vs MSSA,Collateral Damage,2017/11/3,12,滯后時間大環內酯類 13月第三代頭孢菌素 4 7 月氟喹諾酮類 4 5月,Aberdeen, UK 1996-2000 Monnet et al. Emerg Infect Dis 2004;10:1432-41,抗菌藥物使用與 MRSA,2017/11/3,13,2003年3月至5月，SARS暴發期間，香港一個22張床的ICU (僅收治 SARS 患者)提升了感染控制級別所有時間穿戴手套和隔離衣 大量使用類固醇類藥物抗生素使用MRSA分離率上升： 3.5% vs 25.3% (P0.001)47% VAP的病原菌為MRSA是否所有時間均穿戴手套和隔離衣使MRSA的交叉傳播上升了?,Yap et al. Clin Infect Dis 2004; 39: 511-6,MRSA VAP SARS !,2017/11/3,14,先前90天內使用抗菌藥物治療住院5天或以上社區/醫院科室中抗生素耐藥率高有出現HCAP的危險因素先前90天內，住院2天或2天以上居住于護理院或長期護理機構家庭靜脈輸液治療 (包括抗生素)30天內慢性透析家庭創傷護理家庭成員攜帶多重耐藥菌免疫抑制性疾病/免疫抑制性治療,ATS HAP/VAP指南MDR病原感染的危險因素,Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388416,2017/11/3,15,ATS成人 HAP/VAP治療指南 經驗性治療: 早期發病 & 沒有MDR病原菌感染的危險因素,Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388416,2017/11/3,16,ATS成人 HAP/VAP治療指南 經驗性治療: 晚期發病或存在MDR病原菌感染的危險因素,Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388416,2017/11/3,17,1.ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,面對MRSA的挑戰ATS/IDSA(2005)指南推薦1,指南推薦首選適當的初始抗生素治療對院內嚴重感染患者相當重要延遲治療將導致患者死亡率增高指南推薦需適當抗生素、恰當劑量、早期治療HAP，VAP及HCAP,2017/11/3,18,1. Kollef MH, et al. Chest. 1998;113:412-20.2. Kollef MH, et al. Chest. 1999;115:462-74.,42.0,17.7,P 0.001,危重患者 2,病死率 (% ),60.8,33.3,0,10,20,30,40,50,60,70,P 0.001,呼吸機相關性肺炎1,(71/169),(86/486),(31/51),(17/51),不適當初始抗生素治療,適當初始抗生素治療,不適當初始抗生素治療,適當初始抗生素治療,不適當初始抗生素治療導致病死率顯著提高,2017/11/3,19,Wunderink于2003年發表在Chest雜志上關于斯沃治療院內MRSA肺炎療效的研究對2項隨機、雙盲試驗的組合數據進行分析 (48/48A)多中心研究，共134個研究點患者：共1,019例; 123例可評價患者基線時分離到 MRSA治療: 利奈唑胺 600 mg 靜滴 q12h ，對照組： 萬古霉素 1 g 靜滴 q12h (根據腎功能調整劑量)，療程7-21天可加用氨曲南覆蓋革蘭陰性菌治療結束時及治療結束后12-28天進行臨床療效評價,利奈唑胺與萬古霉素對照治療醫院獲得性肺炎,Wunderink R, et al. Chest 2003; 124: 1789-97,2017/11/3,20,研究設計,*治愈:接受5天治療以上的患者;未愈:接受不足2天治療的患者,Wunderink RG, et al. Clin Ther. 2003;25:980-92.,2017/11/3,21,51.5,59.0,53.0,35.5,43.4,52.2,0,10,20,30,40,50,60,70,80,意向性治療人群,(n=804),金葡菌 醫院肺炎,(n=272),MRSA 醫院肺炎,(n=123),利奈唑胺/氨曲南,萬古霉素/氨曲南,利奈唑胺與萬古霉素對照治療醫院獲得性肺炎 ITT 結果 臨床治愈,P= 0.18,P= 0.009,臨床治愈率 (%),P= 0.82,Wunderink R, et al. Chest 2003; 124: 1789-97,2017/11/3,22,MRSA NP患者意向性治療人群中臨床治愈率的重要預測指標 (n=123),OR 2.9, p=0.03,OR 21.7, p=0.0007,OR 16.4, p=0.0007,OR 3.7, p=.006,OR 3.3, p=0.01,Wunderink R, et al. Chest 2003; 124: 1789-97,利奈唑胺治療,2017/11/3,23,P=0.025,接受斯沃治療的院內MRSA肺炎患者的生存率顯著高于萬古霉素,斯沃治療組生存率提高161,1. Wunderink R, et al. Chest. 2003;124:1789-97.,Wunderink R, et al. Chest 2003; 124: 1789-97,利奈唑胺與萬古霉素治療醫院獲得性肺炎比較,結 論利奈唑胺作為MRSA所致HAP患者的初始治療 ，與萬古霉素相比，生存率和臨床治愈率可獲得明顯改善,2017/11/3,25,Kollef于2004年發表在Intentensive Care Med雜志上關于斯沃治療MRSA所致呼吸機相關肺炎臨床療效的研究對2項隨機、雙盲試驗的組合數據進行分析患者：共1,030例; 91例可評價患者基線時分離到 MRSA 治療: 利奈唑胺 600 mg 靜滴 q12h ，對照組： 萬古霉素 1 g 靜滴 q12h (根據腎功能調整劑量)，療程7-21天可加用氨曲南覆蓋革蘭陰性菌治療結束時及治療結束后12-28天進行臨床療效評價,Kollef MH, et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,斯沃治療呼吸機相關性肺炎研究說明,2017/11/3,26,研究設計,Kollef MH, et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,所有患者均接受一劑研究藥物治療，診斷為院內肺炎并給予機械通氣,2017/11/3,27,利奈唑胺與萬古霉素治療VAP比較ITT 結果,Kollef M, et al. Intensive Care Med 2004;30:388-94,48.9,45.4,21.2,36.7,35.2,0,10,20,30,40,50,60,70,意向性治療人群 VAP,(n=434),金葡菌 VAP,(n=179),MRSA VAP,(n=70),利奈唑胺/氨曲南,萬古霉素/氨曲南,臨床治愈率 (%),P= 0.07,P= 0.06,P=0.001,62.2,2017/11/3,28,采用KM分析時間-生存曲線 ITT VAP MRSA 患者,利奈唑胺 萬古霉素 生存率 (意向性治療,ITT) 79.1% 73.7%P=0.15生存率(革蘭陽性菌) 80.6% 70.8%P=0.07生存率 (SA) 78.2% 70.3%P=0.19生存率 (MRSA) 84.1% 61.7%P=0.02,P=0.02,利奈唑胺,萬古霉素,Kollef M, et al. Intensive Care Med 2004;30:388-94,2017/11/3,29,臨床治愈率的重要預測指標ITT VAP 患者 (n=434),0,1,2,3,4,5,6,利奈唑胺治療,APACHE II 評分,單肺葉肺炎,年齡 65y,血肌酐 2.6 mg/dl,機械通氣時間7days,OR 1.6, p=0.048,OR 5.6, p=0.02,OR 2.0, p=0.001,OR 1.6, p=0.04,OR 2.8, p=10000/mm3或中性白細胞75%篩選時或治療前48小時的胸片符合肺炎診斷,革蘭陽性菌的復雜性皮膚軟組織感染至少具有一項與病原菌有關的表現：發熱(口表體溫37.3)；或體溫降低 (口表35. 5 )白細胞計數增多(WBC)10000/mm3或中性白細胞75%,肺炎,SSTI,1875歲已知或懷疑革蘭陽性菌感染患者,主要入選標準,2017/11/3,38,基線的標本培養結果非革蘭陽性菌基線前48小時接受過有潛在療效抗生素治療，治療無效(定義為治療3天后無臨床改善)或病原菌顯示耐藥者除外菌血癥患者，除外肺炎或皮膚軟組織感染引起的菌血癥患者腎功能損害而不能全量萬古霉素的患者(60歲的患者為2g/日；60歲的患者為1.5g/日)實驗室檢查結果符合以下標準：中性粒細胞絕對計數(ANC)3xUNL(正常范圍上限)ALT或 AST2xUNL血清肌酐2xUNLBUN3xUNL研究者認為不適合應用試驗藥物治療的感染患者,主要排除標準,2017/11/3,39,利奈唑胺組,1g/次(60歲以上0.75g/次) q12h,單一革蘭陽性菌感染者單用利奈唑胺,革蘭陽性和陰性菌混合感染者，聯合氨曲南治療,單一革蘭陽性菌感染者單用萬古霉素,革蘭陽性和陰性菌混合感染者，聯合氨曲南治療,萬古霉素組,600mg/次 q12h,用藥方案,2017/11/3,40,主要和次要療效指標主要指標：停藥訪視時或停藥后隨訪(治療結束后第7-28天)時， 評價利奈唑胺的臨床有效性 (痊愈/顯效/進步/無效)次要指標：停藥后隨訪時，評價利奈唑胺的微生物學有效性 (清 除、未清除、不明)安全性指標臨床不良事件(輕、中、重)，嚴重不良事件及實驗室異常的例次和發生率,療效和安全性評價指標,2017/11/3,41,進入研究治療例數142例,利奈唑胺組,肺炎38,SSTI33,萬古霉素組,肺炎38,SSTI33,肺炎26,SSTI33,肺炎22,SSTI30,肺炎41,SSTI29,肺炎34,SSTI26,肺炎33,SSTI24,肺炎27,SSTI23,統計分析人群,2017/11/3,42,基線訪視時MITT人群人口學特征,2017/11/3,43,整體(肺炎和SSTI)臨床療效比較,利奈唑胺組的臨床有效率顯著優于萬古霉素組,*停藥訪視時：最后一次用藥后72小時內 停藥后隨訪時：治療結束后的7至28天內,2017/11/3,44,利奈唑胺與萬古霉素治療肺炎臨床療效比較,P=0.0913,P=0.0185,24/38,10/38,19/38,13/38,19/41,5/41,18/41,11/41,停藥訪視,停藥后隨訪,百分比(%),百分比(%),停藥時，利奈唑胺組的臨床療效顯著優于萬古霉素組,2017/11/3,45,利奈唑胺與萬古霉素治療肺炎患者臨床表現改善情況比較,2017/11/3,46,細菌清除率(),P=0.0467,42/53,32/52,33/43,23/37,5/6,7/12,整體(肺炎和SSTI)微生物學療效比較,2017/11/3,47,細菌清除率(%),利奈唑胺與萬古霉素治療肺炎細菌清除率比較,14例,11例,2例,4例,P=0.0830,P=0.0993,15/28,17/22,2017/11/3,48,利奈唑胺與萬古霉素治療不同病原菌所致肺炎療效比較,停藥后隨訪結果顯示,2017/11/3,49,臨床試驗中發生率 1%的不良事件,0,2,4,6,8,10,肝腎綜合癥,惡心,嘔吐,咳嗽,便秘,皮疹,消化不良,發熱,發生率(%),過敏反應(紅人綜合征),12,14,腹瀉,不良事件比較,2017/11/3,50,25.40%,16.90%,5.60%,11.30%,0,10%,20%,30%,40%,50%,不良反應,因不良反應停藥,百分比(%),利奈唑胺,萬古霉素,18/71,12/71,4/71,8/71,P=0.2174,不良反應及耐受性比較,2017/11/3,51,臨床試驗中發生率 1%的嚴重不良事件,嚴重不良事件比較,2017/11/3,52,研究結果停藥訪視時，利奈唑胺臨床療效優于萬古霉素； 停藥后隨訪時利奈唑胺的療效與萬古霉素相仿利奈唑胺對常見革蘭陽性菌均顯示良好的抗菌活性與萬古霉素相比較，利奈唑胺患者耐受性好，不良反應發生率相仿,利奈唑胺注射液每日600mg，每12小時給藥一次治療革蘭陽性菌感染療效確切,根據臨床研究結果建議,臨床研究小結,201