抗精神失常藥,郝軍榮藥理教研室,抗 精 神 失 常 藥,精神失常是多種原因引起的精神活動障礙一類疾 病的總稱。包括: 精神分裂癥，亦稱精神病（抗精神病藥） 抑郁癥 （抗抑郁癥藥） 躁狂癥 （抗躁狂癥藥） 焦慮癥 （抗焦慮癥藥）,苯二氮卓類,第一節 抗精神病藥 精神病又稱精神分裂癥，是一組以思維、情感、行為之間不協調精神活動與現實分離為主要特征的最常見的一類精神病。根據臨床癥狀，將其分為兩型，即型和型。前者以陽性癥狀（幻覺、妄想）為主，后者則以陰性狀癥（情感淡漠，主動性缺乏）為主。,抗精神病藥又稱神經安定藥。因為主要用于治療精神分裂癥，也稱為抗精神分裂癥藥 按其化學結構分為吩噻嗪類、丁酰苯類、硫雜蒽類及其他類。 本章述及藥物大多對型治療效果好，對型則效果較差甚至無效。,抗精神失常藥物的作用機制（一）阻斷中樞-邊緣系統和中腦-皮層系統 多巴胺受體。（二）阻斷5-HT受體。,腦內DA神經系統及其功能黑質紋狀體通路 該通路所含DA占全腦含量70%以上，是錐體外系運動功能的高級中樞。 DA帕金森病（帕金森綜合癥） DA不自主運動（手足徐動癥、舞蹈病）中腦邊緣系統通路中腦皮質系統通路結節漏斗通路 與內分泌功能有關,與精神活動、思維、情感反應有關。,腦內DA受體及其亞型 已證實腦內存在5種DA 亞型受體（D1、D2、D3、D4、D5） D1樣受體（D1like receptors）D1、D5亞型 D2樣受體（D2like receptors） D2、D3、D4亞型 主要存在D2樣受值得注意的是D4 亞型受體與精神分裂癥的發生和發展密切相關。前僅發現氯氮平對其具有高親和力，這是十分富有意義的發現。 結節漏斗通路主要存在D2樣受體中的D2 亞型 黑質紋狀體存在 D1樣受體和D2樣受體,中腦邊緣系統,中腦皮質通路,一些非經典的抗精神病藥通過阻斷5-TH和 D2受體起作用。 氯氮平-選擇性作用于D4受體，對M膽堿受體 和NA受體也有較高親和力； 利培酮-阻斷5-TH的作用強阻斷D2受體的作用 所以長期使用二者不會出現錐體外系的不良反應。,一、吩噻嗪類 氯丙嗪是這類藥物的典型代表，也是目前應用最廣的抗精神病藥物。,氯丙嗪（chlorpromazine),藥理作用及機制（一）對中樞神經系統的作用 1、抗精神病作用 2、鎮吐作用 3、對體溫調節的作用（二）對植物神經系統的作用 （三）對內分泌系統的影響,氯丙嗪（chlorpromazine) 藥理作用及機制 （一）對中樞神經系統的作用 1、抗精神病作用（neuroleptic effect，神經安定作用） 動物試驗中氯丙嗪能顯著控制活動狀態和躁狂狀態不損傷感覺能力；易誘導入睡，但動物對刺激有良好的覺醒反應，與巴比妥類催眠藥不同，加大劑量也不引起麻醉；能減少動物的攻擊行為，使之馴服，易于接近。 正常人口服氯丙嗪后，可出現安靜，活動減少，感情淡漠和注意力下降，對周圍事物不感興趣，答話緩滯，而理智正常，在安靜環境下易入睡，但易喚醒，醒后神智清楚，隨后又易入睡。 精神分裂癥患者服用后有良好的抗精神病作用，能迅速控制病人興奮躁動狀態，大劑量連續用藥能消除患者的幻覺和妄想等癥狀，減輕思維障礙、理智恢復、情緒安定，生活自理。,2、鎮吐作用 氯丙嗪有較強的鎮吐作用，小劑量抑制延腦催吐化學感受區引起的嘔吐（阻斷D2受體），大劑量直接抑制嘔吐中樞，但不能對抗前庭刺激引起的嘔吐（如暈動癥），對頑固性呃逆有效。 3、對體溫調節的作用 直接抑制下丘腦體溫調節中樞，使體溫調節失靈；不但降低發熱者體溫也能降低正常體溫；其降溫作用隨外界環境溫度的變化而變化。,（二）對植物神經系統的作用 無治療意義，主要表現副作用。 抗受體體位性低血壓 抗M受體引起口干、便秘、視力模糊等副作用 （三）對內分泌系統的影響 阻斷結節漏斗通路D2受體，減少下丘腦催乳素抑制因子的釋放，使催乳素分泌增加，可致乳房腫大、泌乳； 抑制促性腺激素的釋放，使卵泡刺激素和黃體生成素分泌減少，因而抑制性周期，延遲排卵和閉經； 抑制垂體生長激素釋放，影響兒童生長發育，可試用于巨人癥治療。,臨床應用 1、精神分裂癥 氯丙嗪主要用于型精神分裂癥，尤其對急性患者效果顯著，但不能根治，對慢性精分癥療效差，對型精分癥（情感淡漠、主動性缺乏）無效，甚至加重病情；對各種器質性精神病（如腦動脈硬化、感染中毒性精神病等）和癥狀性精神病的興奮、幻覺和妄想癥狀也有效，但劑量要小，癥狀控制后須立即停藥。 2、嘔吐和頑固性呃逆 氯丙嗪對多種藥物（如強心苷、嗎啡、四環素等）和疾病（尿毒癥和惡性腫瘤）引起的嘔吐有顯著止吐作用；對頑固性呃逆也有顯著療效，對暈動癥引起的嘔吐無效。,3、低溫麻醉與人工冬眠 氯丙嗪加物理降溫（冰袋、冰浴）可用于低溫麻醉。 與哌替定，異丙嗪組成人工冬眠合劑。 可使患者深睡，體溫、基礎代謝及組織耗氧量均降低，增強患者對缺O2的耐受力，降低機體對傷害性刺激的反應性，有利于危重患者度過缺氧、缺能階段，為進行其他搶救措施贏得時間。例如嚴重創傷、感染性休克、高熱驚厥、中樞性高熱及甲狀腺危象等輔助治療。,不良反應及注意 1、常見不良反應： 中樞抑制癥狀（嗜睡、淡漠、無力等）； M受體阻斷癥狀（口干、便秘、視力模糊等）； 受體阻斷癥狀（體位性低血壓）；眼壓升高，青光眼禁用。 局部刺激性較強，可用深部肌注；靜脈注射可致血栓性靜脈炎，應以生理鹽水或葡萄糖溶液稀釋后緩慢注射。,2、錐體外系反應 帕金森綜合癥(Parkinsoism)：表情呆板，肌張力增高，動作遲緩，肌肉震顫、流涎等； 靜坐不能(akathisia)：坐立不安，反復徘徊(強迫癥狀)。 急性肌張力障礙(acute dystonia)：多出現用藥后15天。表現強迫性張口、伸舌、斜頸、吞咽困難、呼吸運動障礙等。 機制：阻斷黑質紋狀體D2樣受體，膽堿能神經功能增強所致，藥物減量，停藥可減輕或消除；可用中樞抗膽堿藥緩解(安坦)； 長期用藥后還可引起一種特殊而持久的運動障礙遲發性運動障礙(tardive dyskinsia)，表現頭面部不自主刻板運動，舞蹈樣手足徐動癥，停藥后長期不消失，目前尚難治療。,3、精神異常 注意與原有疾病鑒別，減量或者停藥。4、驚厥與癲癇 必要時加用抗癲癇藥。5、過敏反應 常見皮疹、皮炎、光敏性皮炎，少數患者出現肝損害、黃疸、 粒細胞減少，溶血性貧血及再障等，應立即停藥，對癥處理。6、心血管/內分泌系統反應 直立性低血壓，持續性低血壓休克。心律失常。 分泌系統功能紊亂，如乳腺增大、泌乳、閉經、抑制兒童生 長等。乳腺增生、乳腺癌患者禁用。7、急性中毒 一次吞服大劑量引起，致昏睡、血壓下降或休克，心肌損 害，需要對癥治療。,其他吩噻嗪類藥物奮乃靜(perpheenazine)：作用緩和，具有鎮靜作用，心血管、肝臟及造血系統副作用比氯丙嗪輕。三氟拉嗪(trifluoperazine)、氟奮乃靜（fluphenazine)：二者鎮靜作用弱，具有明顯抗幻覺妄想作用，適用于偏執型和慢性精分癥。硫利達嗪（thioridazine,甲硫達嗪）：鎮靜作用明顯，錐體外系副作用小，老年人易耐受，作用緩和等優點。,二、硫雜蒽類 氯普噻噸（chlorprothixene，泰爾登） 作用特點 其調整情緒，控制焦慮抑郁的作用較氯丙嗪強，但抗幻覺妄想作用不如氯丙嗪，抗腎上腺素與抗膽堿作用較弱，故不良反應較輕，錐體外系癥狀也較少。 臨床適用于帶有強迫狀態或焦慮抑郁情緒的精分裂癥、焦慮性神經官能癥及更年期抑郁癥的患者。,三、丁酰苯類 氟哌啶醇（haloperidol） 作用特點 選擇性阻斷D2樣受體，有很強的抗精神病作用，能明顯控制各種精神運動興奮作用，同時對慢性癥狀有較好療效。錐體外系反應發生率高，程度嚴重，但其對心血管系統反應輕、對肝功能影響小而保留其應用價值。,氟哌利多（droperidol） 作用與氟哌啶醇基本相似。 臨床主要用于增強鎮痛藥的作用。 與芬太尼配合使用，使病人處于一種特殊的麻醉狀態：痛覺消失、精神恍惚，對環境淡漠，被稱為神經阻滯鎮痛術（neuroleptanalgesia)，作為一種外科麻醉，可以進行小的手術，如燒傷清創、窺鏡檢查、造影等，其特點是集鎮痛、安定、鎮吐、抗休克作用于一體。 也可用于麻醉前給藥、鎮吐、控制精神病人的攻擊行為。,四、其他類 舒必利（sulplride) 作用特點 對緊張型精神分裂癥療效高，奏效快，有藥物電休克之稱。減輕幻覺和妄想作用，改善病人與周圍接觸，活躍情緒，對憂郁癥也有治療作用，對其他藥物無效的難治性病例也有一定療效。 選擇性阻斷中腦邊緣系統D2受體，對紋狀體D2受體親和力低，因此錐體外系不良反應少。,氯氮平（clozapine) 本品屬苯二氮卓類，為廣譜神經安定藥。 抗精神病作用機制為阻斷5-HT2A受體和D2受體，協調5-HT和DA系統的相互平衡而發揮治療作用，被稱為5-HT-DA受體拮抗藥(serotonin-dopamine antagonist;SDA）。 抗精神病作用較強，其他藥物無效者常能奏效。主要用于其他抗精神病藥無效或錐體外系反應過強的患者。亦用于治療躁狂癥病人，對長期應用經典抗精神病藥（如氯丙嗪）而引起的遲發性運動障礙也有明顯改善作用。 幾無錐體外系反應，亦無內分泌方面不良反應，嚴重的是產生粒細胞減少或缺乏，用藥前和用藥時定期做白細胞檢查。及時發現，立即停藥，并積極搶救（如使用抗生素，輸白細胞或輸 血，適當使用糖皮質激素），常可渡過危險而恢復。,利培酮(risperidone，維思通） 是新近研制并投入臨床使用的第二代非典型抗精神病藥物。適用于急性和慢性精神分裂癥，對陽性癥狀（幻覺、妄想、思維障礙、敵視、懷疑）和陰性癥狀（反應遲鈍、情緒淡漠、社交退縮、少語）均有效，對認知功能及情感障礙亦有改善作用。但對興奮癥狀療效欠佳。由于本藥劑量小，用藥方便，錐體外系反應及抗膽堿反應均輕，病人樂于接受，目前已成為一線藥物，唯本品90年代才開始應用，正在積累經驗。,第二節 抗躁狂抑郁癥藥 躁狂抑郁癥又稱情感性精神障礙(affective disorders)，是一種以情感病態變化為主要癥狀的精神病。 躁狂或抑郁兩者之一反復發作單相型 躁狂和抑郁兩者交替發作雙相型 病因 單胺學說 可能與腦內單胺類功能失衡有關。,抗躁狂癥藥,躁狂癥是情感性精神障礙的另一種表現：情感活動呈病態性高漲，表現興奮、多話、多動作，直至發生躁狂行為。 發病機制 單胺學說 5-HT NA抗躁狂癥藥又稱精神穩定劑，是指用于治療和預防以情緒高漲、煩躁不安、活動過度和思維語言不能自制為特征的躁狂癥或雙向性情感障礙（躁狂抑郁癥）的一類藥物。治療藥物：抗精神病藥、抗癲癇藥（卡馬西平、丙戊酸鈉）、碳酸鋰和枸櫞酸鈉。,抗躁狂藥 碳酸鋰（lithium carbonate） 藥理作用及機制 本品主要以鋰離子形式發揮作用。是治療躁狂癥的首選藥。 治療量時對正常人精神活動幾無影響，但對躁狂病人則療效顯著，主要用于躁狂癥，對抑郁癥有時也有效，可以治療躁狂抑郁癥。控制躁狂發作，使患者言談和行為恢復正常。,不良反應 1、常見胃腸道刺激癥狀，乏力，手震顫，口渴多尿，體重增加等。輕者可在用藥過程中自行消失，但手震顫與多尿則不會消失。重者需減量或停藥。 2、鋰鹽治療濃度與中毒濃度相近，安全范圍小，治療有效濃度約為0.81.25mmol/L，超過2mmol/L即可出現中毒。早期表現有發音不清，震顫加重，共濟失調，進而出現譫妄、意識障礙、驚厥、昏迷，可以致死。老年、腎功不良，脫水和鈉攝入不足可促發中毒發生。 中毒時無解毒藥。只有采取各種措施促進鋰排出，必要時做血液透析，應用鋰鹽必須監測血藥濃度。,第三節 抗 抑 郁 癥 藥 抑郁癥是情感障礙精神病的一種，以情緒低落抑郁消極為主要癥狀，其病因與發作類型尚未統一，分類和命名也不一致。 心因性或反應性抑郁癥（外界因素所致） 內源性抑郁癥（無明顯外因） 其他：更年期抑郁癥、藥源性抑郁癥等 發作表現：單相型 情感障礙以抑郁癥為主 雙相型 抑郁和躁狂間隔發作 抑郁癥的治療應采用綜合措施，藥物治療是其中重要部分，但不宜單純依靠藥物，例如對心因性抑郁癥在誘因消除后常可自動緩解，并非都需用藥，心理治療和環境改善常起重要作用。,抗抑郁癥藥：抑制NA、5-TH再攝取的藥物 - 三環類抗抑郁藥-丙咪嗪抑制NA再攝取藥物 -地昔帕明抑制5-TH再攝取藥物-氟西汀其他類,丙米嗪（imipramine, 米帕明） 藥理作用與機制 1.對中樞神經系統的影響 對抑郁癥患者，能明顯提高情緒，精神振奮，消除自責，減輕運動抑制，連續用藥23周療效才顯著，故不作應急治療用藥。 對正常人，不僅不表現興奮或提高情緒 ，反而出現思睡，乏力，注意力不集中，思維能力降低等現象。 作用機制：屬非選擇性單胺再攝取抑制藥，確切機制，尚不明確。目前認為，主要阻斷NA、5-HT在神經末梢（前膜）的再攝取，從而使突觸間隙的遞質濃度增高，而發揮抗抑郁作用。,丙米嗪（imipramine, 米帕明） 藥理作用與機制 2.對自主神經系統的影響 治療量即出現顯著的M膽堿受體阻斷作用，表現為視力模糊，口干，便秘尿儲留等。 3.對心血管系統的影響 治療量降低血壓，致心律失常。,丙米嗪（imipramine, 米帕明） 臨床應用 1、治療抑郁癥各種