先導化合物的優化與候選藥物的確定,藥物設計：三個層面,分子設計,劑型設計,劑量設計,構建化學結構，以藥物化學為中心,構建化學結構，藥物化學,確定藥品形式，藥劑學,設定劑量療程，藥理學,基礎,形式,應用,安全、有效、穩定、可控是藥物的基本屬性 四種性質寓于藥物的化學結構之中,新藥研究與開發的歷程,確定候選藥物,研究階段,開發階段,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,候選化合物,藥代/安全性,批準,II期臨床,注冊,I期臨床,發現與優化,5,10,15,價值貢獻度,時間：年,新藥研究與開發各個階段的價值貢獻,III期臨床,假定結構優化修飾200個化合物，每個用于制備、確證、和活性評價費用5000元，共100萬元,假定用于臨床前和臨床試驗費用共900萬元,候選藥物一旦確定，化合物的藥學（物理化學）性質、藥代動力學性質、藥效學和安全性，乃至臨床效果，皆成定數 10的投入，其實決定了幾乎100的價值和藥物的命運 所以，優化先導物和確定候選藥物過程，是創新藥物的決定性步驟,In Cerebro,In Silico,In Vivo,優化過程交互使用離體、在體、計算機等方法的評價化合物的品質，起重要作用，而人的干預(in cerebro)是決定性的,In Vitro,藥物的可開發性,藥學性質的可開發性 藥代動力學性質的可開發性 藥效學的可開發性,可開發性的物理化學性質,分子量 10 g/mL 分配系數 clog P 3.0 分布系數 log D 3.0 極性表面積： 90 2 氫鍵給體，氫鍵接受體 100) 塞來昔布為中等強度的抑制劑(50)適度選擇性是非常重要的,環氧合酶1和2處于平衡狀態,正常狀態下無炎癥發作、無消化道損傷、也不影響血栓形成和血管變化,引起心肌梗塞或卒中,引起胃腸道損傷,過分抑制作用的后果,理想的抗炎藥物-適度抑制概念,本品適度抑制,藥學學報，2005，40: 967,佐證：非甾體抗炎藥的選擇性,對白細胞COX1/COX-2抑制IC80的比值酮咯酸(ketorolac) 0.0034 非諾洛芬(fenoprofen) 1.0氟比洛芬(flubiprofen) 0.02 吡洛昔康(piroxicam) 2.13酮基布洛芬(ketoprofen) 0.17 雙氯芬酸(diclofenac) 4.3 吲哚美辛(indomethacin) 0.23 塞來昔布(celecoxib) 9.1萘普生(naproxen) 0.33 美洛昔康(meloxicam) 11.0布洛芬(ibuprofen) 0.38 依托度酸(etodolac) 20托美丁(tolmetin) 0.38 羅非昔布(rofecoxib) 20有消化道毒性的藥物對COX-1有強選擇性抑制 對COX-2強選擇性抑制可能引起心血管事件根據Warner TD等. PNAS USA, 1999, 96:7563報導的數據計算而得,對COX1的抑制作用,對COX2的抑制作用,大,大,大,小,小,小,30,化合物對COX2和COX1的抑制活性,31,由研究向開發的過渡,對12個體外活性與陽性對照藥塞來昔布相當(在1個數量級內)的化合物進一步做體內篩選試驗,33,角叉菜膠致大鼠右后跖炎癥的預防作用,由研究向開發的過渡,對5個體內活性與塞來昔布相當的化合物進行亞急性毒性試驗：大鼠連續灌胃28天，劑量60mg/kg，觀察體征、行為、攝食、體重和解剖后臟器的肉眼觀察。從中優選出2個候選物,COX-2抑制劑的開發研究,選出化合物909和910兩個化合物作開發性研究,兩個候選物對角叉菜膠致大鼠右后跖炎癥的抑制活性ED50 BAP909：4.3 mg/kgBAP910：2.3 mg/kg羅非昔布：1.2 mg/kg,兩個候選物對大鼠關節炎佐劑的抑制活性（第21天的ED50）BAP909：2.5 mg/kgBAP910： 1.1 mg/kg 羅非昔布：0.5 mg/kg/day,兩個候選物的藥代動力學,Bap909 t1/2 : male rat: 1.10 h; female 2.10 hBap910 t1/2 : male rat: 0.53 h; female 1.02 hBap909 AUC : male: 16.8ug/ml.h; female:29.0ug/ml.hBap910 AUC : male: 5.55ug/ml.h; female:7.21ug/ml.hBap909 CL : male: 20.3ml/min/kg; female:12.3ml/min/kgBap910 CL : male: 63.1ml/min/kg; female:47. 1ml/min/kgBap909 time for peak(40mg/kg p.o): 1 h Cmax male: 2.22ug/ml; female:3.99ug/mlBap910 time for peak(40mg/kg p.o): 1 h Cmax male: 0.41 ug/ml; female:1.03 ug/mlBap909 Vd: male: 1.69L/kg; bioavailability: male:36.9% female:56.2% female:1.83L/kgBap910 Vd: male: 2.14L/kg; bioavailability: male:24.5% female: 41.3% female:2.60L/kg,候選藥物909與COX1(左)和COX2(右)的結合作用,909與COX1和COX2結合能量變化,BAP909-COX1 BAP909-COX2E -52.86 kcal/mol -54.91 kcal/mol G = - 2.303 R T lg Ki選擇性（計算值）=32.4倍 選擇性（實測值）=6.1倍,必要和適度的選擇性,909：COX1IC50/COX2IC50= 6.1910：COX1IC50/COX2IC50= 17.6Cele COX1IC50/COX2IC50= 305Rofe: COX1IC50/COX2IC50= 400Valde: COX1IC50/COX2IC50= 2800,綜合藥效學、藥代動力學、安全性、合成和原料考慮，決定開發909，定名為Imrecoxib(艾瑞昔布）,I期臨床研究一年前結束,給藥：口服每日2100 mg，連續10天血尿常規未見異常心腦電圖未見異常肝腎功能未見異常凝血時間未見變