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文檔簡介
帕金森病的神經保護治療Neuroprotection Therapy in Parkinsons Disease,安徽中醫藥大學神經病學研究所王 訓,內容,PD的概述Parkinsons Disease的病理生理學Management of Parkinsons Disease基于PD 病理機制的神經保護策略PD的神經保護療法PD目前使用神經保護劑的療效PD神經保護療法的非藥物策略PD神經保護療法的發展PD神經保護療法的臨床試驗PD神經保護療法的評估PD神經保護療法的的現狀和未來,一. PD的概述,Parkinsons Disease的病理生理學Management of Parkinsons Disease基于PD 病理機制的神經保護策略,Parkinsons disease (PD) is 第二大neurodegenerative disorder 在全球65 歲以上 人群(Bertram and Tanzi 2005).PD的主要神經功能損害 :由于黑質致密部(SNc) 的DA神經元缺失 紋狀體(DA) 功能缺損運動障礙(like akinesia, rigidity, resting tremor and postural instability) (Di Monte et al.2000; Meissner et al. 2011; Obeso et al. 2004, 2010;Schapira and Jenner 2011; Wichmann et al. 2011; Wullner et al. 1994).In addition, DA和其他神經遞質變性非運動癥狀:認知障礙(e.g., mild to severe memory impairment), 情緒改變(e.g., depression, apathy and anxiety), 睡眠紊亂(e.g., insomnia, hypersomnia, rapid eye movement sleep behavior disorder, sleep apnea), 自主神經障礙(e.g., bladder disturbances, orthostatic hypotension, sweating), 感覺癥狀(e.g., pain, visual and olfactory deficits, paresthesia) and 胃腸功能失調(e.g., constipation, nausea, dysphagia) (Barone 2010; Bastide et al. 2015; Bohnen and Albin 2011; Huot et al. 2013; Schaeffer et al. 2014).,Perez XA. Preclinical Evidence for a Role of the Nicotinic Cholinergic System in Parkinsons Disease. Neuropsychol Rev. 2015 .,90% of PD 散發型, with risk factors such as age, drug abuse, and gene-environment interactions known to contribute to this form of PD (Blesa and Przedborski 2014; Hirsch et al. 2013; Terzioglu and Galter 2008; Valadas et al. 2015). 10 % of PD 家族型linked to genetic mutations (Blesa and Przedborski 2014; Hirsch et al. 2013; Terzioglu and Galter 2008; Valadas et al. 2015). Interestingly,基因組學的關聯研究已經表明,一些家族性PD的關聯基因也可能是散發型PD的危險因素 (Lesage and Brice 2009).這些研究+家族性與散發性PD的很強相似性,說明PD受損的途徑可能是相似的或重疊的。幾十年來,PD的病理研究重點在黑質-紋狀體DA能通路的神經退變運動癥狀. However, PD是一種異質性疾病,影響多種神經遞質系統和多種腦環路患者的運動和非運動癥狀;事實上,過去的十年已明確5-HT,NA,Glu,-GABA,和Choline能系統已參與其中. (Barone 2010; Bastide et al. 2015; Huot et al. 2013).,Perez XA. Preclinical Evidence for a Role of the Nicotinic Cholinergic System in Parkinsons Disease. Neuropsychol Rev. 2015 .,目前的治療方案,重點采用DA替代療法增加DA傳輸和平衡-治療DA能神經元變性引起的運動障礙。然而,這種策略會導致不同的副作用,如運動波動、異常不自主運動或L-dopa誘導的運動障礙(LIDs).鑒于PD患病率日益增加,而可用治療方法有限,繼續研究關注于揭示帕金森病的分子缺陷,以開發新的靶向治療。,Perez XA. Preclinical Evidence for a Role of the Nicotinic Cholinergic System in Parkinsons Disease. Neuropsychol Rev. 2015 .,Sources: 1E.R. Dorsey et al., “Projected Number of People with Parkinsons Disease in the Most Populous Nations, 2005 Through 2030,” Neurology, 2007; 2J. Talan, “Parkinsons is on the Rise,” Newsday, 2007.,Parkinsons costs society $27 billion per year in medical bills and lost wages;worldwide, projected cases of Parkinsons will more than double by 20301,The answer, according to the studys author, will come from more research and new treatments that protect against Parkinsons, or slow its course.2 Newsday,Projected Increase in Prevalence of Parkinsons Disease,“,“,Population (in millions),Year,Need for New Treatments: Parkinsons Disease,PD發病可能與多種因素有關, 多種發病機制參與,Various factors in the etiology of this disease are listed in Table 7.1. Those relevant to neuroprotection will be discussed in the following sections., Jain PharmaBiotech,K.K. Jain, Neuroprotection in Parkinsons Disease. The Handbook of Neuroprotection, Springer, LLC 2011,A diagram depicting possible pathogenic events in PD. A hypothetical series of molecular events likely contributing to PD pathogenesis is diagrammed. Potential sites of action by the neuroprotective agents used in this study are indicated.,BMC Neuroscience 2009, 10:109 doi:10.1186/1471-2202-10-109,Pathophysiology of Parkinsons Disease,帕金森病的治療干預可分為四大類:對癥治療-減少或掩飾癥狀和體征神經保護療法-延緩或阻止潛在的病理過程神經修復治療策略-恢復正常組織功能的預防預防干預-確定和消除PD的病因和危險因素目前用于PD的療法大多屬于對癥治療類,而其他三類涉及較少,目前沒有有效的根治方法。精準靶向的對癥治療和神經保護或修復治療是未來研究工作的重點。,2014中國帕金森病治療指南(第三版)治療總體原則,綜合治療藥物治療心理治療康復治療手術治療影響因素認知功能嚴重程度工作或失業危險經濟承受能力,治療目標有效改善癥狀提高工作能力改善生活質量用藥原則堅持劑量滴定(小劑量達滿意療效)近期和遠期療效并重兼顧療效和潛在不良反應避免突然撤藥堅持個體化原則,中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組. 中國帕金森病治療指南(第三版). 中華神經科雜志. 2014. 47(6): 428-433.,2014中國帕金森病治療指南(第三版)治療原則,PD,非藥物治療,藥物治療,教育,支持,鍛煉,營養,認知損害,無,有,藥物不能控制可選擇手術,MAOI、安坦金剛烷胺,多巴胺受體激動劑或左旋多巴,左旋多巴+COMT,左旋多巴,左旋多巴+COMTDA-R激動劑+左旋多巴,運動波動,早期,中晚期,2014中國帕金森病治療指南(第三版)選藥原則,多巴胺神經元死亡 多巴胺遞質的減少 多巴胺受體刺激的減少,神經保護等,外源性補充內源性增多,外源性受體激動劑,DA的合成代謝途徑&PD治療藥物的作用機制,傳統多巴胺治療的生化病理,Table 7.2 Strategies for the treatment of PD, Jain PharmaBiotech,傳統管理多巴胺治療的局限性,L-Dopa仍是PD治療的主要藥物,已有關注它可能加速神經退行性變。傳統臨床資料表明L-Dopa或有減緩PD的進展或有長期的癥狀改善。相反,神經影像學數據表明L-Dopa加速黑質紋狀體DA神經末端損失或影響DA轉運體。潛在的L-Dopa對PD的長期影響仍不確定。最近的研究表明,目前可用DA類藥物對晚期PD患者導致非生理的紋狀體神經元間歇性刺激表達DA受體信號轉導激活中間型的GABA能神經元相鄰的NMDA亞型Glu受體長時程增強運動波動和劑峰現象保持適當的腦DA濃度,通過分子技術刺激紋狀體酪氨酸羥化酶-DA合成限速酶,可以減輕癥狀與目前藥物性致殘效應(Jain 2010A)。這些方法的臨床研究,也可以作為初始相對簡單的證據評價PD基因治療的安全性和有效性。在PD藥物輸注的所有方法中,也許最有效的是基因治療。,PD癥狀治療存在的問題,主要治療手段:多巴胺替代藥物,DBS存在的問題疾病進展,癥狀加重,藥物劑量增加,療效逐漸減退,近期及遠期副作用和并發癥增加非多巴胺能癥狀和非運動癥狀無效,如凍僵步態,認知損害,睡眠障礙,精神癥狀等,Fahn. Ann NY Acad Sci. 2003;991:1-14.,0,3,8,15,20,Years,Preclinical Phase,HoneymoonPeriod,Motor ComplicationPeriod,ResistantSymptoms,Cognitive Decline,-2 to -6,PD-Typical Progression & Clinical Course,Fig. 7.1 Neuroprotective strategies against death of dopamine-containing neurons in PD,PD神經保護和疾病修飾治療,神經保護(neuroprotection)減輕病理生理損害,延緩病情進展多種藥物及基因治療臨床前實驗有效,臨床應用無肯定療效或無法確定是否有效缺乏神經保護療效的生物學標志,無法區分判斷神經保護效應及癥狀治療效應疾病修飾(disease modification)延緩中遠期臨床癥狀惡化速度臨床試驗常通過比較早期與延遲用藥的臨床癥狀差異判斷有無效果可能是神經保護、癥狀治療、功能替代等多種機制作用的結果,不一定是神經保護效應,二. PD的神經保護治療,PD目前使用神經保護劑的療效PD神經保護療法的非藥物策略PD神經保護療法的發展,Definitions,A neuroprotectant is generally defined as an agent that prevents neuronal death by inhibiting one or more of the pathophysiological steps in the processes that follow injury to the nervous system or ischemia due to occlusion of an artery or hypoxia due to any cause. This definition has now been extended to include protection against neurodegeneration and neurotoxins. The extended definition includes interventions that slow or halt the progression of neuronal degeneration. Neuroprotection may also be used for prevention of progression of a disease if it can be identified at a presymptomatic stage. The term neuroprotective, although an adjective, will be used as a noun in preference to neuroprotectant.,對PD分子病理生理學的認識提供了可能性停止或逆轉病程的神經保護療法。PD的神經變性過程中可能涉及,包括氧化應激,線粒體功能障礙和興奮性毒性細胞死亡,開始于癥狀前期。PD神經保護治療的另一個理由,是L-dopa和其代謝產物可能引起脂質過氧化、膜破裂、損傷線粒體呼吸鏈。在PD的幾種神經保護策略,雖然沒有真正的神經保護藥。“疾病修飾”藥物(DMDs)不一定是采用臨床評估神經保護療法的癥狀改善,更相關的是停止或減緩日常生活中惡化;減緩衰退速度、改變疾病進展率,避免達到特定的臨床狀態,即改善病人長期預后。抗PD藥物中,具有抗氧化作用,如DA受體激動劑,作為神經保護劑在臨床上使用,其他的臨床試驗中。DA能藥物可能中斷的DA缺乏惡性循環,它導致丘腦底核脫抑制和Glu興奮毒性,是DAR激動劑和選擇性NMDA受體拮抗劑作用機制,外科干預也可以抑制丘腦核神經元放電(STN)。,TABLE 1. Failed clinical trials of disease-modifying therapies for PD from 2013 to 2015,Kalia LV, Kalia SK, Lang AE. Disease-modifying strategies for Parkinsons disease. Mov Disord. 2015. 30(11): 1442-50.,Coenzyme Q10 for Patients with Parkinsons disease,輔酶Q10是一種抗氧化劑,提高電子傳遞鏈中的復合物I和II活性。許多臨床前和臨床研究輔酶Q10的PD神經保護。從已發表的輔酶Q10補充治療PD患者RCTs證據。方法采用PRISMA指引系統回顧和薈萃分析。計算機文獻檢索(PubMed,EBSCO,Web of science and Ovid )。比較了運動功能和生活質量。結果匯總UPDRS,UPDRS I,UPDRS II,III和Schwab和England評分標準平均差(SMD)從基線至終點。五個隨機對照試驗(981例患者)納入本研究。整體效果不利于兩組的UPDRS評分(SMD -0.05,95% CI -0.10,0.15 ),UPDRS I(SMD -0.03,95% CI -0.23,0.17 ),UPDRS II(SMD -0.10,95% CI -0.35,0.15 ),UPDRS III(SMD -0.05,95% CI -0.07,0.17 )或Schwab和England評分(SMD 0.08,95% CI -0.13,0.29 )。結論補充輔酶Q10不能減慢功能下降,也不能使PD病患癥狀減輕。,Negida A, Menshawy A, El AG, et al. Coenzyme Q10 for Patients with Parkinsons disease: A Systematic Review and Meta-analysis. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2015 .,28,臨床保護性治療的選擇,目前臨床上作為保護性治療的藥物主要是MAO-B抑制劑,MAO-B抑制劑類藥物的神經保護作用證據更充分。,1. Olanow CW, et al. Neurology. 2009;72 (Suppl 4):S1-S136. 2.中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組. 中華神經科雜志. 2009;42(5):352-55.,+ 輕微優勢; + 中等優勢;+ 顯著優勢; +/- 不確定.,左旋多巴和DR激動劑是否具有神經保護作用尚不確定;MAO-B抑制劑與之比較,神經保護作用的證據更充分。,29,MAO-B抑制劑分類,* Safinamide現處于期臨床(FDA),FDA website (2012.2.20),30,MAO-B抑制劑作用機制,抑制MAO-B,減少多巴胺代謝成 高香草酸;抑制多巴胺轉運蛋白(DAT)轉運作用,減少DA重吸收。,1. Neuology 2004; 63 (Suppl 22):32-5. 2. John P.M,et al. Rambam Maimonides Medical Journal. 2010;1:1-10.,1.抑制多巴胺代謝成高香草酸2. 代謝物抑制多巴胺轉運蛋白(DAT),減少DA的重吸收。,31,MAO-B抑制劑神經保護機制,抗氧化應激及保護線粒體功能(Sel, Ras);對多巴胺能神經元的神經營養作用(Sel, Ras);保護多巴胺神經元,避免受到谷氨酸 (NMDA型) 興奮性毒性的損傷(Sel); 抗細胞凋亡(Sel, Ras)。,1. Olanow CW, et al. Neuroloty.2009;72(Supple 4):S1-S136.2. Olanow CW, et al. Mov Disord.2007;22(Supple 17):S335-42.3. Kiray M, et al. Neurosci Lett.2004;354(3):S335-42.,4. Kontkanen O, et al. Brain Res.1999;829(1-2):190-92.5. Ebadi M, et al. Journal of Neurosci Res.2002;67:285-89.,Sel=Selegiline, Ras=Rasagiline,32,司來吉蘭延遲-syn聚集成核階段,Braga C.A, et al. JMB 2011;405:254-73.,A30P(140M) 37孵育,攪拌(185rpm),予以如上四種處理,用硫磺素染色研究蛋白聚集情況。,t6-syn聚集的階段分為:成核階段(nucleation),延遲階段(elongation phase)和穩定階段(steady-state phase );當核一旦形成,聚集體發展迅速,所以成核階段是形成lewy小體的關鍵。Seed:處理過的成熟纖維片段,加入后消除成核階段。Sel(200M)抑制syn的聚集,并且推遲成核階段至5天。加seed后sel的延遲作用明顯消退,說明sel的作用主要在延遲成核階段,司來吉蘭改變-syn聚集形態,電鏡結構,9 d,Braga C.A, et al. JMB 2011;405:254-73.,Syn聚集先形成核球形原纖維環形或鏈形原纖維形成細纖維;原纖維和細纖維處于動態平衡狀態;一旦平衡被打破,會迅速積聚成大分子。A30P:15h 左側無定形物和環形凝集(直徑15-20mm)-寡聚體,無纖維結構;右側加用司來吉蘭,環形物直徑小(40-100nm),跟左側典型的syn聚集有很大的差異 5d 左側,大部分纖維排列;右側 無環形物,無定形物,可見一些纖維 9d 左右側都有成熟淀粉纖維這些大的無定形物和大的環形物可減慢成熟纖維的形成,34,司來吉蘭降低凝集蛋白毒性,E14小鼠中腦神經細胞培養液中加10M凝聚物,加(右側)或不加(左側)200 M司來吉蘭,綠-抗微管蛋白III抗體;紅:突觸素抗體;藍:DAPI染色,Braga C.A, et al. JMB 2011;405:254-73.,35,MAO-B抑制劑臨床研究(1),1. The Parkinson Study Group.N Engl Med.1993;328:176-83. (DATATOP)2. Olanow CW, et al. Ann Neurol 1995;38:771-77. (SINDEPAR),3. The Parkinson Study Group. Arch Neurol. 2002;59:1937-43. (TEMPO)4. Rascol O,et al. Lancet. 2005;365:947-54. (largo),Sel=Selegiline, Ras=Rasagiline,DATATOP:在早期PD患者中,800位受試者被隨機分入4組:安慰劑組,VitE組,sele組和VitE+sele組。結果:使用sele的患者推遲了L-dopa的使用近9個月;使用sele的患者在3個月時的UPDRS評分比沒服用sele的患者顯著降低。SINDEPAR:在中期PD患者中,101位受試者被隨機分入4組:sele+息寧組,安慰劑+息寧組,sele+溴隱亭組,安慰劑+溴隱亭組。末次隨訪時,接受sele治療的患者UPDRS總評分比接受安慰劑的患者顯著減少5.4。TEMPO: 在早期PD患者中,評價rasagiline的療效,安全性和耐受性。404位受試者被隨機分入1mg rasa,2mg rasa和安慰劑組。結果: 在26周時,調整后的平均UPDRS總評分,1mg rasa比安慰劑組減少了4.20, 2mg rasa 比安慰劑組減少了3.56;LARGO: 在使用左旋多巴治療的伴有運動波動的晚期PD患者中,受試者被隨機分入1mg rasa,200mg 恩他卡朋或者安慰劑組。結果:1.1mg rasa和200mg 恩他卡朋組每日“關”時間分別減少了0.78h和0.80h; 2. 1mg rasa和200mg 恩他卡朋組“關”時的UPDRS ADL評分分別降低了1.34和1.20; 3. 1mg rasa和0.5mg rasa組“開”時UPDRS運動評分分別降低了2.87和2.91。,36,MAO-B抑制劑臨床研究(2),1. The Parkinson Study Group. Arch Neurol. 2005;62:241-48. (presto)2. Palhagen S,et al. Neurology. 2006;66:1200-06. (Nordic)3. Olanow CW, et al. N Engl J Med. 2009;361:1268-78. (ADAGIO),Sel=Selegiline, Ras=Rasagiline, L-dopa=Levodopa,PRESTO: 在使用左旋多巴治療的伴有運動波動的PD患者中,評價rasa的安全性,耐受性和療效。受試者被隨機分入1mg rasa,0.5mg rasa和安慰劑組。結果:1. 每日“關”時間分別減少了0.94h和0.49h; 2. “關”時的UPDRS ADL評分分別降低了1.34和1.20; 3. “開”時UPDRS運動評分分別降低了2.87和2.91。NORDIC: 在早期PD患者中評價sele的長期療效。與L-dopa聯合治療階段,140位受試者被隨機被分入sele+L-dopa組和安慰劑+L-dopa組。結果:在第四年隨訪時, sele+L-dopa組UPDRS總評分,UPDRS運動評分和UPDRS ADL評分顯著低于安慰劑+L-dopa組; sele+L-dopa組的L-dopa日劑量比安慰劑+L-dopa組減少近100mg/天。ADAGIO:在未經治療的PD患者中,評價Rasa是否能延緩疾病進展。1176位受試者被隨機分入4組:第一階段安慰劑+第二階段1mg Rasa,第一階段安慰劑+第二階段2mg Rasa,第一階段和第二階段均為1mg Rasa,第一和第二階段均為2mg Rasa。評價第一階段即接受Rasa治療組能否滿足3個主要終點。結果:第一階段和第二階段均為1mg Rasa組滿足全部3個主要終點;第一和第二階段均為2mg Rasa組未能滿足全部3個主要終點。ADAGIO的3個終點:1.早期接受雷沙吉蘭治療組在12周和36周時,UPDRS評分需優于安慰劑組2.早期接受雷沙吉蘭治療組在基線和72周時,UPDRS評分需優于延遲接受雷沙吉蘭治療組;3.早期接受雷沙吉蘭治療組在48周和72周時,UPDRS評分不差于延遲接受雷沙吉蘭治療組,Preventive Effect of Exercise (運動的預防效果)Exercise prevented cell death in the substantia nigra of adult mice, which otherwise occurs following injection of MPTP. After 3 months, the amount of GDNF in the substantia nigra of mice in the enriched environment cages increased 350%. Environmental Enrichment(多彩豐富環境影響)Exposure to an enriched environment (a combination of exercise, social interactions and learning) or exercise alone for at least 3 months totally protects against MPTP-induced PD in mice (Faherty et al. 2005). Furthermore, changes in mRNA expression would suggest that increases in GDNF, coupled with a decrease in dopamine-related transporters, Low-Calorie DietLCD has been shown to lessen the severity of neurochemical deficits and motor dysfunction in a primate model of PD (Maswood et al. 2004). This nonpharmacological neuroprotective approach presents significant implications for the prevention and/or treatment of PD in humans.,Adenosine A2A Receptor Antagonists (腺苷酸A2A受體拮抗劑)Anti-apoptotic Strategies for PD (PD的抗凋亡策略)Calcium Channel Blockers for PD (鈣通道阻滯劑)Cell Therapies for PD (PD的細胞移植)Cogane (Phytopharm, previously PYM50028) (一種植物皂甙,早期似有效,提前終止)Creatine and Minocycline (肌酸和米洛環素)Conserved Dopamine Neurotrophic Factor for PD(修飾有多巴的神經生長因子治療PD)Free Radical Scavengers for Neuroprotection in PD (自由基清除劑)Antioxidants(DATATOP VitE)Melatonin(褪黑素)(increase in GDNF mRNA expression in the intact contralateral striata )Tea Extracts as Neuroprotectives (prevent nuclear activation of cell death-promoting NF-kB)Nicotine as a Neuroprotective in PD nicotine is similar to that of ACh inhibitors, i.e., it prevents glutamate neurotoxicity through a4 and a7 nACh receptors as well as the PI3K-Akt pathway (Akaike et al. 2010). Iron chelationGene Therapy for PD (PD的基因治療)Heat Shock Protein 70 (熱休克蛋白調節級聯反應保護PD),Neuroprotective Effect of DJ-1 Protein (DJ-1蛋白的神經保護)Neurotrophic Factors for PD (PD的神經生長因子保護治療)Nrf2-Mediated Neuroprotection in PD (Nrf2介導的PD神經保護)Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids (-3多不飽和脂肪酸)RAB3B Overexpression (G蛋白RAB3B的充分表達對PD的神經保護 )RNAi Therapy for
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