1基本概念,天然藥物,中藥,天然藥物是指動物、植物、和礦物等自然界中存在的有藥理活性的天然產物。 天然藥物不等同于中藥或中草藥 。包括植物、動物、礦物、海洋生物以及微生物等多種物質天然藥物化學（medicinal chemistry of natural products）是運用現代科學理論與方法研究天然藥物中化學成分的一門學科。,中藥是在中醫藥學理論體系指導下的用藥。中藥是中醫千百年來醫療實踐的產物。 中藥化學是一門結合中醫藥基本理論和臨床用藥經驗，主要運用化學的理論和方法及其它現代科學理論和技術等研究中藥化學成分的學科。,2相關概念,1）單體： 即化合物。指具有一定分子量、分子式、理化常數和確定的化學結構式的化學物質 。2）有效成分：具有生物活性、能起防病治病作用的化學成分。 3）無效成分：沒有生物活性和防病治病作用的化學成分。 4）有效部位：在中藥化學中，常將含有一種主要有效成分或一組結構相近的有效成分的提取分離部分，稱為有效部位。如人參總皂苷、苦參總生物堿、銀杏葉總黃酮等。5）有效部位群：含有兩類或兩類以上有效部位的中藥提取或分離部分。 6）一次代謝產物：也叫營養成分。指存在于生物體中的主要起營養作用的成分類型；如糖類、蛋白質、脂肪等。7）二次代謝產物：也叫次生成分。指由一次代謝產物代謝所生成的物質，次生代謝是植物特有的代謝方式，次生成分是植物來源中藥的主要有效成分。,3天然藥物及中藥化學成分簡介,(1) 生物堿：為一類存在于生物體內分子中含有氮原子的有機化合物的總稱；一般具有堿性，可與酸成鹽。游離生物堿具親脂性；生物堿鹽具親水性。 (2) 苷類：為一類經水解后可產生糖和非糖兩部分的化合物。非糖部分叫苷元。苷具親水性，苷元具親脂性。 (3) 揮發油：為一類可隨水蒸氣蒸餾出來的與水不相混溶的油狀液體的總稱。具有香味或特殊氣味的中藥往往都含有揮發油。揮發油具親脂性。 以上三類為主要的有效成分類型。,(4) 糖類：為中藥中普遍存在的成分類型，包括單糖、低聚糖、多糖。單糖是糖的基本單位；低聚糖是由29個單糖脫水縮合而成的化合物。多糖是由10個以上至上千個單糖脫水縮合而成的高聚物。 (5) 有機酸：廣義的有機酸泛指分子中有羧基的化合物。在植物中多以金屬離子或生物堿鹽的形式存在。按分子大小又分為小分子有機酸和大分子有機酸。前者極性大，具親水性；后者極性小，具親脂性。 (6)樹脂：為植物組織中樹脂道的分泌物。性脆，受熱時先軟化而后變為液體，燃燒時發生濃煙并有明火。樹脂具親脂性。按結構又分為樹脂酸（主要為二萜酸、三萜酸及其衍生物）、樹脂醇（分子中具羥基）、樹脂烴（為一類結構復雜的含氧中性化合物）類。,(7) 氨基酸、蛋白質和酶：氨基酸：分子中含有氨基的羧酸。構成蛋白質的多 為-氨基酸。為親水性。在等電點時，溶解度最小。蛋白質、多肽：蛋白質為二十多種-氨基酸通過肽鍵首尾相連而成的高分子化合物，多肽亦為。但二者分子量不同，一般將分子量在5103以下稱為多肽，而介于51031107之間稱為蛋白質。蛋白質在冷水中溶解且成膠體，在熱水、60%以上乙醇及其它有機溶劑中變性沉淀。酶：是有機體內具有催化作用的蛋白質，其催化作用具有專屬性，如特定的酶可催化水解特定的苷。酶的性質和蛋白質相同。,(8) 鞣質：又稱單寧或鞣酸，為一類分子較大、結構復雜的多元酚類化合物的總稱。可與蛋白質結合成難溶于水的鞣酸蛋白。為親水性物質。 (9) 植物色素：為植物中具有顏色的成分的總稱。依溶解性又分為水溶性和脂溶性色素；前者主要指一些有顏色的苷、花青素，后者主要包括葉綠素、胡羅卜素等 (10) 油脂和蠟：油脂為一分子甘油和三分子脂肪酸脫水結合形成的酯。主要在種子中。常溫下為液體。蠟為高級不飽和脂肪酸和一元醇生成的酯。主要在植物莖、葉的表面。常溫下為固體。均為親脂性成分,還原型輔酶，學名煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸,成分類型 水 醇類 親脂性有機溶劑游離生物堿 + +生物堿鹽 + + 苷類 + + 苷元 + + 揮發油 + +糖類（單糖低聚糖） + （多糖） 有機酸（大分子） + + （小分子） + + 樹脂 + +氨基酸 + + 蛋白質、酶 鞣質 + + 色素（親水性） + + （親脂性） + + 油脂、蠟 + + ：單糖：無水醇難溶；多糖；對醇60%以上難溶。蛋白質、酶：對水熱水沉淀；對醇60%以上沉淀。,4 提取技術,4.1 提取原理 相似相容原理4.2 提取過程,浸潤與滲透階段,解析與溶解階段,溶出與擴散階段,dt為擴散時間；ds為在dt時間內物質（溶質）擴散量；F為擴散面積，代表藥材的粒度及表面狀態；dc/dx為濃度梯度；D為擴散系數；負號表示擴散趨向平衡時濃度降低。,R為克分子氣體常數，T為絕對溫度，N為阿伏加德羅常數，r為擴散物質（溶質）分子半徑，為粘度,影響浸提的因素藥材粒度藥材成分浸提溫度 浸提時間濃度梯度溶劑pH值浸提壓力新技術應用,4.3 化學成分的極性,被提取成分的極性是選擇提取溶劑最重要的依據。 1 影響化合物極性的因素： (1) 化合物分子母核大小（碳數多少）：分子大、碳數多，極性小；分子小、碳數少，極性大。 (2) 取代基極性大?。涸诨衔锬负讼嗤蛳嘟闆r下，化合物極性大小主要取決于取代基極性大小。 常見基團極性大小順序如下；酸酚醇胺醛酮酯醚烯烷。,判斷下組化合物極性大小,數量繁多，結構千差萬別，所以極性問題很復雜,4.4提取溶劑的選擇原則,（1）要對所提取成分溶解度大；對雜質溶解度小。（2）要與所提取成分不起意外的化學變化（3）要廉價、易得、安全。 其中（1）是最主要的。,5.提取溶劑的選擇,（1）水： 為極性最大的溶劑，也最常用。可溶解苷類、生物堿鹽、糖類、蛋白質、氨基酸、鞣質、小分子有機酸、有機酸鹽、親水性色素、無機鹽。其中蛋白質不溶于熱水。 缺點：用水提取易酶解苷類成分，且易霉壞變質。某些含果膠、粘液質類成分的中草藥，其水提取液常常很難過濾。沸水提取時，中草藥中的淀粉可被糊化，而增加過濾的困難。故含淀粉量多的中草藥，不宜磨成細粉后加水煎煮。 （2）親水性的有機溶劑： 以乙醇最常用。乙醇的溶解性能比較好。親水性的成分除蛋白質、粘液質、果膠、淀粉和部分多糖等外，大多能在乙醇中溶解。 優點：應用范圍廣，易過濾，不霉變，易濃縮回收。 缺點：價高、不安全，需回流設備,4.5 提取溶劑的選擇,（3）親脂性的有機溶劑：這些溶劑的選擇性能強，用于親脂性成分的提取，如游離生物堿、苷元、揮發油等。 優點：提取專屬性強，易回收濃縮。 缺點：價高、易燃、有毒，穿透性差；對設備要求高。,4.6 提取方法,（1）浸漬法： 也叫冷浸法。將藥材粗粉以適當溶劑在常溫下浸泡。多以水類或稀醇為溶劑。適于成分遇熱易破壞或含多糖較多的中藥的提取。缺點為浸出效果較差，水提取液易發霉，提取液體積大，浸出時間長。,（2）滲瀘法：將藥材粗粉裝于滲瀘筒中，不斷添加溶劑滲過藥粉，從滲瀘筒下端不斷流出滲瀘液。各類溶劑均可。此法由于溶液濃度差大，浸出效果好，且不破壞成分。但缺點為溶液體積大，時間長。,（3）煎煮法：為中藥水提取最常用的方法。將中藥粗粉用水加熱煮沸，保持一定時間，成分即可浸出。煎煮法必須以水為溶劑。此法提取效率高，但遇熱破壞成分要注意。且含多糖多的成分過濾困難。,（4） 回流法： 用于以有機溶劑加熱提取成分。優點為提取效率高，但受熱易破壞成分不宜用此法。缺點為溶劑消耗量大，需回流設備，需幾次提取方可提取完全。,（5） 連續回流法： 以索氏提取器（亦稱脂肪抽出器）回流提取。克服了回流法溶劑需要量大、需幾次提取的缺點。缺點為提取時間長，受熱破壞成分不能用此法。,4.7 提取新技術-超臨界萃取法SFE,（1） 特點：與經典溶劑提取法比較，不用有機溶劑，而是選用一種稱為超臨界流體（SF）的物質替代有機溶劑提取。（2 ）優點： 可在低溫下提取，“熱敏性”成分尤其適用。 無溶劑殘留，對作為制劑的中藥提取物的提取是一大優勢。 提取與蒸餾合為一體，無需回收溶劑。 具選擇性分離。,（3 ）超臨界流體（SF）：指處于臨界溫度（Tc）和臨界壓力（Pc）以上，介于氣體和液體之間的、以流動形式存在的物質。 超臨界狀態是指當一種物質處于臨界溫度和臨界壓力以上的狀態下，形成既非液體又非氣體的單一狀態，稱為“SF”。此時其流體密度近似液體、黏度近似氣體，其擴散力比液體大增，介電常數也隨壓力增加而增加。其浸透性優于液體，因而比液體有更佳的溶解力，有利于溶質的萃取，特別是性質不穩定、易熱分解的物質的提取。,(4)二氧化碳的特點：臨界溫度接近室溫（Tc=31.3），臨界壓力也較低（Pc=7.37Mpa），無色、無毒、無味，不易燃，化學惰性，廉價，易制成高純度氣體。故在SFE中最常用。 (5)二氧化碳-超臨界流體的溶解能力規律： 在超臨界狀態下，CO2對不同溶質的溶解能力差別很大。其取決于溶質的極性、沸點、分子量。對親脂性、低沸點成分溶解能力強，如揮發油、烴類、醚類、酯類等。成分極性基團（如OH、COOH）越多，越難提取。如糖類、氨基酸的萃取壓力要4104Pa以上。成分分子量越大，越難提取。,微波萃取技術,微波萃取的展望：一、進一步探討微波萃取機理 鑒于基體物質和萃取物質的復雜性，在萃取機理方面還有大量工作需要做，因為搞清機理將進一步促進微波在天然產物萃取中的應用。,微波萃取技術的原理,Pare等提出假設：微波透過對微波透明的溶劑，到達植物物料內部維管束和腺細胞內，細胞內溫度突然升高，連續的高溫使其內部壓力超過細胞空間膨脹的能力，從而導致細胞破裂；細胞內的物質自由流出，傳遞到周圍被溶解。微波可選擇性加熱不同極性分子和不同分子的極性部分，從而使其從中分離，進入到介電常數較小、微波吸收能力相對較差的溶劑中，從而有效成分被提取。,微波萃取技術,原理：微波是一種頻率在300MHZ至300GHZ之間的電磁波。傳統加熱法的熱傳遞公式為：熱源器皿樣品，因而能量傳遞效率受到了制約。微波加熱則是能直接作用于被加熱物質，其模式為：熱源樣品器皿?？諝饧叭萜鲗ξ⒉ɑ旧喜晃蘸头瓷?，從根本上保證了能量的快速傳導和充分利用。,提取的最新技術,微波萃取技術的原理,Pare等提出假設：微波透過對微波透明的溶劑，到達植物物料內部維管束和腺細胞內，細胞內溫度突然升高，連續的高溫使其內部壓力超過細胞空間膨脹的能力，從而導致細胞破裂；細胞內的物質自由流出，傳遞到周圍被溶解。微波可選擇性加熱不同極性分子和不同分子的極性部分，從而使其從中分離，進入到介電常數較小、微波吸收能力相對較差的溶劑中，從而有效成分被提取。,微波萃取技術,微波萃取的應用：采用該技術提取的成分已涉及生物堿類、蒽醌類、黃酮類、皂苷類、多糖、揮發油色素等。例如：王娟等以總黃酮和葛根素的含量為指標，采用連續微波輻射方式進行微波萃取參數的單一因素考察，也研究微波輔助萃取葛根的提取工藝。結果表明增加溶劑用量、提高原料粉碎度、延長原料浸泡時間將有利于葛根中有效成分的提取。,微波萃取技術,微波技術在應用上需考慮的問題：微波輸出功率、物料粒徑、浸出時間三個因素對提取率的影響；還需注意有效成分的極性大小問題。,微波萃取技術,微波萃取的展望：一、進一步探討微波萃取機理 鑒于基體物質和萃取物質的復雜性，在萃取機理方面還有大量工作需要做，因為搞清機理將進一步促進微波在天然產物萃取中的應用。,微波萃取技術,微波萃取的展望：二、將微波萃取的實驗室研究擴大為產業化研究近幾年，有用于中試生產的微波提取設備問世，主要分兩類：一為微波提取罐；另一類為連續微波萃取設備。我們相信，一旦這些設備應用于大生產，必將對傳統中藥制藥業帶來巨大的革命。,膜分離技術,膜分離技術其分離基本原理 以選擇性的透過膜為分離遞質，當膜兩側存在一定的電位差、濃度差或者壓力差時，原料一側的組分就會選擇性的透過膜，從而達到分離、提純的目的。,分離的新技術,膜分離技術,藥液的預處理是不可少的工序，主要有以下幾個步驟：(1)絮凝沉淀。在料液中加入絮凝劑，使大部分懸浮物沉積，從而使懸浮顆粒尺寸變大，更容易被微濾膜、超濾膜分離；(2)用壓濾或者離心分離去除較大的固體物質。,分離的新技術,膜分離技術,膜分離技術在中藥生產中的應用主要集中在以下四個方面：精制純化中藥提取物，以得到有效成分、有效部位和有效部位群；解決中藥注射劑、口服液等制劑的澄明度、無菌、無熱源；,分離的新技術,膜分離技術,膜分離技術在中藥生產中的應用：濃縮，提高藥效成分濃度，減少劑母；回收溶劑，實現分離過程溶劑的循環使用，節約資源，保護環境。,分離的新技術,膜分離技術的應用,蔡邦肖等針對靈芝提取液的特性，依據微孔過濾(MF)、超濾(UF)、納濾(NF)各種膜對特定物質的選擇分離性能，設計了新型膜集成工藝，即篩網和濾紙粗過濾除雜和微孔過濾凈化處理進而用不同切割分子質量(MWCO)膜進行兩級超濾、最后用納濾凈化濃縮靈芝水提液,活性成分截留率很高。,分離的新技術,膜分離技術存在的問題,分離的新技術,一、膜分離的基礎理論研究二、中藥生產專用膜分離裝置及膜的開發三、實現膜分離工藝及