挑戰與困惑 全身麻醉對未成熟大腦的影響 Anesthetics neurotoxicity in developing brain,王壽勇 重慶醫科大學附屬兒童醫院 2016-2-28,主要內容,全身麻醉=傷害？實驗室證據臨床證據對策,主要內容,全身麻醉=傷害？實驗室證據臨床證據對策,全身麻醉=傷害？,全身麻醉是否是一種傷害性/不良刺激？,主要內容,全身麻醉=傷害？實驗室證據臨床證據對策,全身麻醉機制在受體水平大體上有兩種,NMDA受體拮抗作用：氯胺酮、氧化亞氮GABA受體興奮作用：丙泊酚、氟烷、恩氟烷、異氟烷、七氟烷,NMDA受體,NMDA受體： (N-methyl-D-aspartic acid receptor)即為N-甲基-D-天冬氨酸受體，是離子型谷氨酸受體的一個亞型，主要的興奮性氨基酸受體GABAA受體： GABA-A則是中樞神經系統內主要的抑制性受體，配體門控型離子通道,GABA-A受體,中樞神經系統發育的特點,Brain growth spurt，BGS：人類BGS從胚胎晚期到生后2年，全腦質量迅速增加，軸突迅速延伸，樹突迅速出芽和突觸大量形成環境刺激可能影響大腦結構發育和功能形成，并長期持續下去,NMDA受體與腦發育,神經元分化和突觸形成必不可少調節顆粒細胞遷移NMDA特異性阻斷劑減少細胞遷移給予甘氨酸解除Mg2+對NMDA受體的關閉作用，細胞遷移活性增強抑制內源性谷氨酸再攝取，細胞遷移活性增強,GABA與腦發育,GABA是腦內最重要的抑制性神經遞質未成熟大腦GABA能神經元產生興奮效應，對神經元增殖、遷移、分化、神經回路形成至關重要成熟大腦GABA能神經元產生抑制效應GABA對間質神經細胞、少突膠質細胞生長發育也很重要,MK801引起未成熟大腦神經元死亡,激動GABA受體引起的神經元死亡,結論,動物實驗表明，全身麻醉可引起神經細胞凋亡，神經結構破壞，學習記憶功能受到影響,主要內容,全身麻醉=傷害？實驗室證據臨床證據對策,問題,人腦BGS為妊娠3月出生后3歲，在此期間接受全身麻醉，對人腦生長發育和功能形成有何影響動物實驗結果不能簡單外推適用于人類不能按照隨機、均衡、對照原則設計臨床研究不能取得人腦組織標本進行試驗,no evidence that a single, relatively brief anesthetic exposure in connection with hernia repair in infancy reduced academic performance at age 15 or 16 yr after adjusting for known confounding factors,Children operated for PS before 3 months of age have educational performance tests similar to the background population at age 15-16 years,Repeated exposure to anesthesia and surgery before the age of 2 was a significant independent risk factor for the later development of LDs,OR 2.12,OR 4.76,這些研究結果似乎進一步表明，全身麻醉是否對患兒大腦發育產生不良影響，主要取決于麻醉的次數，單次全身麻醉不至于對患兒大腦發育產生不良影響,5225對雙胞胎，304個在3歲以前有一次或多次麻醉手術史，排除本身存在發育或行為異常者，神經外科手術者，心臟手術者，腭裂者，膈肌手術者,Thus, there is no evidence for a causal relationship between anesthesia administration and later learning-related outcomes in this sample.,the Western Australian Pregnancy Cohort (Raine) Study, 1989 1992, originally evaluate the long-term effects of prenatal ultrasound,現有臨床研究結果的不一致性,資料來源：回顧性資料設計目的：其它目的評價指標：不清楚工具：多種時間：二三十年前的資料麻醉藥物：更新，多種藥物退出臨床其它混雜因素：疾病性質、持續時間、狀態、治療轉歸 ；社會、家庭、文化、教育、環境,主要內容,全身麻醉=傷害？實驗室證據臨床證據對策,On going projects,PANDA: Pediatric Anesthesia and NeuroDevelopment Assessment GAS: General anesthesia and apoptosis Study MASK Mayo Anesthesia Safety in Kids Study,PANDA Pediatric Anesthesia and NeuroDevelopment Assessment,2007年3月，FDA成立了一個專門的咨詢委員會，收集、分析了全身麻醉藥影響未成熟大腦發育的相關文獻和證據。結果認為，但全麻藥是否對新生兒和嬰幼兒大腦造成嚴重傷害，已經成為迫切需要予以明確的問題,FDA與國際麻醉研究會共同發起了PANDA項目 多中心、雙向隊列設計的臨床研究，由來自麻醉學、統計學、流行病學等多學科研究人員共同參與 研究對象：3歲前接受了全身麻醉下疝氣手術的患兒，同胞兄妹為對照,研究終點：在815歲之間進行各項中樞神經功能評定 先期探索性研究結果：2012年10月公布，兩組患兒的總智商以及語言、動作等功能均未發現明顯差異 PANDA論壇：2008年開始，每兩年舉行一次，收集和分析相關研究進展，制定下一步研究行動計劃。,2012年，項目論壇首次納入了泌尿外科、普通外科、整形科和眼科臨床專家 2014年4月，納入放射科、神經內科、心臟內科以及重癥醫學等學科專家目前進展：研究對象招募即將結束,GASGeneral anesthesia and apoptosis Study,設計：多中心、前瞻性、隨機臨床試/ISRCTN12437565 目的：研究七氟烷吸入麻醉對接受疝氣手術的新生兒大腦發育的影響 觀察指標：術后12小時內呼吸暫停發生情況，2歲、5歲時神經認知功能測定情況,對照組：單純局部阻滯麻醉的患兒（骶管阻滯、蛛網膜下腔阻滯或髂腹下髂腹股溝神經阻滯）試驗組：七氟烷吸入聯合局部阻滯麻醉的患兒 進展：2013年1月，成功完成總共722例患兒的招募工作，目前正實施為期5年的前瞻性追蹤研究,MASKMayo Anesthesia Safety in Kids Study,梅奧醫學中心(Mayo Clinic)和美國國立毒理學研究中心（National Center for Toxicological Research，NCTR）合作開展的臨床研究項目 設計：大型雙向隊列研究，使用羅切斯特流行病項目數據庫（明尼蘇達州）,目的：單次或多次接受全身麻醉的嬰幼兒，其遠期大腦發育和認知功能是否受到不同程度的影響 進展：2013年1月開始招募病例,上述三個大型臨床研究項目是當前本領域內的典型代表 盡量消除或平衡了混雜因素對研究結果的可能影響，因而結果更值得期待 仍然存在一定缺陷,總結,動物實驗表明，全身麻醉藥可通過NMDA、GABA受體阻斷作用，引起未成熟大腦神經元非正常死亡動物實驗表明，早期全身麻醉可能對遠期學習記憶