特邀講者秦玉花 教授主任藥師，醫學碩士，碩導。現任河南省人民醫院藥學部主任，河南省人民醫院國家藥品臨床研究基地副主任，I期研究室主任,中華醫學會臨床藥學專業委員會委員，中國心胸血管麻醉學會心血管藥學分會常務委員，中國藥學會醫院藥學專業委員會委員，河南省醫學會臨床藥學專業委員會副主任委員，河南省經濟協會藥事管理與藥物經濟學專業委員會主任委員，國家GCP認證專家，國務院醫改辦專家，衛生部抗生素臨床合理應用全國普及計劃”專家，河南省藥品評審專家。中國醫院藥學雜志、中國藥房、中華實用診斷與治療雜志、中國現代應用藥學及藥物不良反應雜志等編委。承擔廳級以上科研項目11項，其中主持國家級項目3項、省級項目1項、地廳級項目2項。獲得河南省衛生廳科學技術進步獎一等獎2項、二等獎2項，河南省科委科學技術進步獎二等獎2項、三等獎2項。獲得國家實用新型專利2項。發表論文60余篇，其中SCI 5篇，出版專著7本。,PPI的藥學基礎和臨床應用進展,主要內容,PPI簡介PPI之間的藥學差異PPI臨床應用的差異,PPI的發展歷程,1975,1988,1991,1994,1997,2000,2007,2008,2009,奧美拉唑,硫化甲基吡啶苯咪唑,蘭索拉唑,泮托拉唑,雷貝拉唑,艾司奧美拉唑,瑞伐拉贊,艾普拉唑,右蘭索拉唑,第一代PPI,第二代PPI,陳堅.上海醫藥.2013;34(21):3-7Shin JM,et al.Curr Gastroenterol Rep. 2008;10(6) 528534,第一代與第二代PPI的差異,陳堅.上海醫藥.2013;34(21):3-7Hrelja N, Zerem E. Med Arh, 2011, 65(1):52-55.,與第一代相比，第二代PPI：臨床抑酸效果更好；抑酸作用起效快；晝、夜均可維持較高的抑酸水平，防止NAB；療效確切、個體差異小；與其他藥物間的相互影響少；不良反應少。,幾種常見質子泵抑制劑均為弱堿性苯并咪唑類化合物,PPI的作用機制,PPI多為脂溶性弱堿性，吸收入血后進入壁細胞分泌小管、小管泡腔中酸性環境后與H+結合失去膜通透性，造成局部濃集，稱為“酸捕獲(酸積聚)”H+結合PPI需在酸作用下進一步形成活性產物發揮抑制質子泵作用，稱為“酸活化”其活化產物一般為活性次磺酸和次磺酰胺，與H+KATP酶巰基偶聯形成一個不可逆共價二硫鍵，阻斷酶H+K轉運機制抑制胃酸分泌,質子泵抑制劑,酸捕獲(酸積聚)和酸活化都需在酸性環境（H+）中完成，與PPI內在特性-酸解離常數(pKa)密切相關,陳敏，等.江蘇醫藥.2012;38(5):580-582Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.,PPI的臨床應用范圍,消化性潰瘍胃食管反流病急性胃黏膜病變（包括應激性潰瘍、急性糜爛出血性胃炎等）Zollinger-Ellison綜合征非靜脈曲張性上消化道出血與抗菌藥物等聯用根除HpNSAIDs或GC相關胃十二指腸粘膜損傷醫源性或理化因素導致的上消化道粘膜損傷慢性非萎縮性或萎縮性胃炎伴糜爛功能性消化不良,中華醫學會老年醫學分會. 中華老年醫學雜志, 2015;34(10):1045-1052,主要內容,PPI簡介PPI之間的藥學差異PPI臨床應用的差異,PPI之間的藥學差異,結構/構型,酸解離pKa,代謝途徑,個體差異,對PPIs的化學結構進行修飾，可改變其抑制胃酸的功能,Shin JM,et al.Curr Gastroenterol Rep. 2008;10(6): 528534蔣君好,等.四川大學學報（自然科學版）.2013;50(1):125-130,奧美拉唑,蘭索拉唑,泮托拉唑,艾司奧美拉唑,雷貝拉唑,抑制H+K+-ATP酶的藥物必須具有3個結構部分：吡啶環、SO基和苯并咪唑環通過對吡啶環或苯并咪唑環進行不同的修飾而增強其抑制胃酸的功能,PPI的優勢構型和劣勢構型,臨床上最初用的PPI 為含2種異構體的消旋體混合物消旋體化合物攝人體內后，體內藥物代謝酶和受體可對其中一種異構體有特殊作用2 種成分的異構體在藥代動力學與藥效學上可能完全不同藥理學上將活性較強者稱為優勢構型，另一者則被稱為劣勢構型,笪紅遠,等.中國臨床藥理學雜志.2014;30(8):742-744,PPI光學異構體優勢,手性藥物研究技術使得PPI 通過開發光學異構體，優化藥代動力學特點，帶來抑酸效果、藥物相互作用、個體差異等方面的優勢。,笪紅遠,等.中國臨床藥理學雜志.2014;30(8):742-744,艾司奧美拉唑是全球首個光學異構體PPI,艾司奧美拉唑是奧美拉唑的S-旋光異構體（即左旋奧美拉唑）與奧美拉唑相比，艾司奧美拉唑肝首過消除低、內在清除慢、血藥濃度和生物利用度更高使胃內pH 升高持續時間更長，抑酸作用更強、更持久代謝途徑不同，個體差異及藥物相互作用小,笪紅遠,等.中國臨床藥理學雜志.2014;30(8):742-744,PPI之間的藥學差異,結構/構型,酸解離pKa,代謝途徑,個體差異,pKa對PPI的影響(1),PPIs 活化的速率取決于其分子中吡啶環的親核性和苯并咪唑環C2 的親電性，即吡啶環和苯并咪唑環的酸解離常數( pKa1和pKa2),張培培,等.藥學進展.2011;35(11):487-495Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28,苯并咪唑環的pKa2越大，其N越易質子化，其C2進攻親核性吡啶環N能力越強，則PPIs 轉化為活性物質的速率越快，起效也就越快,吡啶環的pKa1越大，其在相同酸性環境下越容易被質子化，質子化的PPIs 因膜不通透性而大量聚集于分泌小管膜內側，從而較快達到藥物有效治療濃度,Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.,pKa對PPI的影響(2),PPI 酸活化過快（pKa2值大），會快速與位于質子泵內腔前庭的cys813 結合發揮作用，而阻止了PPI進一步與位于ATPase深部的cys822位進行結合還原性物質如：谷胱甘肽可以逆轉cys813的結合，而難以對cys822發揮作用,PPI的酸解離常數和結合位點,Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28Roche VF. Am J Pharm Educ. 2006;70(5):101.,與其他PPI相比，艾司奧美拉唑pKa2值最大，起效最快,艾司奧美拉唑針劑起效更快用藥1小時即能達到pH4,艾司奧美拉唑針劑快速起效，用藥后第1天，1小時即能達到pH4,Wilder-Smith CH, et al. Aliment Pharmacol Ther. 20:10991104,一項單中心、隨機、開放標簽交叉研究，納入25例幽門螺旋桿菌陰性的健康成人受試者，隨機使用艾司奧美拉唑針劑或泮托拉唑針劑每天靜脈滴注40mg，給藥5天，分析第1天和第5天24小時胃液PH,PPI之間的藥學差異,結構/構型,酸解離pKa,代謝途徑,個體差異,PPI主要通過CYP2C19 和CYP3A4 代謝,Sugimoto M, et Clinical and Experimental Gastroenterology.2012:5:4959,不同PPI與同功酶親和力不同，參與代謝的CYP2C19 和CYP3A4 的比例及其代謝途徑也不盡相同,粗箭頭表示在占主要部分, 細箭頭表示占次要部分,代謝,艾司奧美拉唑通過CYP3A4代謝比例增加,艾司奧美拉唑經CYP3A4 代謝的比例明顯高于R-奧美拉唑,Abel A, et al. Stereoselective metabolism of omeprazole by human cytochrome P450 enzymes. Drug Metab Dispos. 2000;28(8):966-72.,艾司奧美拉唑被CYP3A4 代謝的比例明顯大于奧美拉唑, 因此, 受CYP2C19 的基因多態性的影響大大減少。,代謝,艾司奧美拉唑經CYP3A4代謝的比例在PPI中最高，減少對CYP2C19的依賴,朱朱,等.藥物不良反應.2005;2:81-90,代謝,代謝途徑的改變導致導致藥代動力學參數的改變, 從而影響臨床療效,Abel A, et al. Drug Metab Dispos. 2000;28(8):966-72.,獨特的代謝特征,內在清除率,CYP3A4途徑代謝CYP2C19途徑代謝,抑酸作用更強,血藥峰濃度,維持時間,藥時曲線下面積（AUC）,個體間差異,抑酸療效個體間差異更小,代謝,PPI之間的藥學差異,結構/構型,酸解離pKa,代謝途徑,個體差異,CYP2C19多態性對PPI的影響,與CYP2C19快代謝(Ems)人群相比，慢代謝人群(PMs)的清除率降低、消除半衰期延長、Cmax、AUC增加CYP2C19多態性對5種PPI的影響大小排序為：奧美拉唑泮托拉唑蘭索拉唑艾司奧美拉唑雷貝拉唑,個體差異,朱朱,等.藥物不良反應.2005;2:81-90,CYP2C19多態性顯著影響奧美拉唑的藥代動力學,Wang YQ, et al. Eur J Clin Pharmacol (2010) 66:563569,PM人群AUC增加,PM人群Cmax增加,PM人群半衰期減少,PM人群清除率降低,CYP2C19基因多態性在一定程度上影響雷貝拉唑的藥代動力學,*P0.05 vs homEM. #P4.0 的時間最長,Miner P,et al. Am J Gastroenterol 2003;98:2616,艾司奧美拉唑治療后胃內PH4.0持續12h的患者最多,Miner P,et al. Am J Gastroenterol 2003;98:2616,PPI臨床應用的差異,抑酸強度,溶媒穩定性,藥物相互作用,抑酸持續時間,NAB,PPI治療的夜間酸突破（NAB）,凌晨1點-4點,Philip O. Katz, Robert S. Dudnick. Current Treatment Options in Gastroenterology 2008, 11:2934,PPI的半衰期較短夜間迷走神經興奮性增高，胃酸分泌增多PPI只作用于活化質子泵，夜間活化質子泵數量少,發生機制,活化泵：決定PPI抑酸作用的關鍵,質子泵分為“ 活性泵” 和“靜息泵”，分別存在于分泌小管腔內壁細胞膜上或胃壁細胞漿內，兩者依據胃壁細胞的活性狀態相互循環轉化PPI 僅對活性泵有作用而對靜息泵無作用，其抑酸作用取決于作用底物活性泵的數量,張石革.中國執業藥師.2015;12(7):31-37Horn J. Clin Ther,2000;22(3):266-280,夜間活性泵數量減少是NAB發生原因之一,白 天：,進餐刺激胃壁細胞處于活性狀態時，大部分靜息泵轉變為活性泵發揮泌酸功能，并使活性泵數量增多,夜間,夜間睡眠時缺少食物的刺激，激活的質子泵少，故質子泵夜間抑酸效果差夜間質子泵處于大量更新階段，活化泵少,Horn J. Clin Ther,2000;22(3):266-280,PPI分次給藥增加PPI捕獲活性泵的幾率,若大劑量時宜分2次（早、晚餐）給藥，機制在于：分次給藥可以增加PPI 捕獲活性泵的幾率單劑量PPI 已能達到所期望的胃內pH，增加劑量則只對胃內升高效果顯著，但并非延長作用持續時間，不及增加給藥次數1 日3餐有至少3 次活化泵的機遇， 可使PPI 有更多的作用底物,張石革.中國執業藥師.2015;12(7):31-37,艾司奧美拉唑20mg，一日2次可顯著減少NAB發生,J. HAMMER & B. SCHMIDT. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 11051110.,PPI臨床應用的差異,抑酸強度,溶媒穩定性,藥物相互作用,抑酸持續時間,NAB,奧美拉唑與溶媒配伍的穩定性,注射用奧美拉唑鈉不能與葡萄糖酸鈣和硫酸鎂配伍在4 種常用輸液中于4 h內可保持穩定,奧美拉唑在鉀、鎂、鈣離子溶液中的穩定性(含量)測定結果,奧美拉唑射用水及常用輸液中的含量測定結果,奧美拉唑射在常用輸液中的顏色變化及含量測定結果,高玲,等.中國醫院藥學雜志.2008;28(19):1722-1724李軍,等.中國醫院藥學雜志.2005;25(8):775-776,泮托拉唑鈉與溶媒配伍的穩定性,泮托拉唑鈉加入到專用溶媒、5% GS及0.9% NaCl后其溶液穩定性有一定的差異，在專用溶媒中注射用泮托拉唑鈉溶液穩定性更好,王建花,等.臨床合理用藥.2010年;3(10):76-77,蘭索拉唑與溶媒配伍的穩定性,在室溫條件下, 注射用蘭索拉哇與住9% 氯化鈉溶液配伍后，6h內顏色無變化，pH 值可維持在較高的水平，含量 9.3% 高于其他配伍溶液，有關物質在1% 以下低于其他配伍溶液,夏金云,等.中國醫藥指南.2013;11(15):424-426,艾司奧美拉唑與溶媒配伍的穩定性,艾司奧美拉唑除不宜與果糖配伍，可與0.9%氯化鈉注射液、木糖醇注射液配伍，若與10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液配伍，應分別在12，8，6 h 內滴注完,艾司奧美拉唑與6種輸液配伍后顏色變化,艾司奧美拉唑與6種輸液配伍后pH 變化,艾司奧美拉唑與6種輸液配伍后含量變化,林淑瑜,等.醫藥導報.2012;31(9):1210-1213,艾司奧美拉唑與常見溶媒配伍在不同溫度下穩定性良好,Kupiec TC, et al. Ann Pharmacother 2008;42:1247-51.,PPI與鈉鉀鎂鈣葡葡糖注射液的配伍,306 種注射劑臨床配伍應用檢索表1和藥物說明書2均無鈉鉀鎂鈣葡葡糖注射液與PPI之間存在配伍禁忌的記載有極少文獻報道PPI與鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液配伍出現變色,1.宗希乙. 306 種注射劑臨床配伍應用檢索表.中國醫藥科技出版社.1997 2.鈉鉀鎂鈣葡葡糖注射液產品說明書 3.蔣 丹,等.中國保健營養.2013;7:7764.萬淑琴，等.臨床軍醫雜志.2013;41(8):839 5.劉光娣,等.華西醫學.2015;30(3):559,同時使用鈉鉀鎂鈣葡葡糖注射液與PPI時，應在PPI靜脈滴注完成后，用生理鹽水或5% 葡萄糖注射液充分沖管；或在兩組液體之間間隔一組無配伍禁忌的液體,PPI在溶媒配伍穩定性方面表現出差異的原因需要進一步研究。,PPI臨床應用的差異,抑酸強度,溶媒穩定性,藥物相互作用,抑酸持續時間,NAB,艾司奧美拉唑對CYP2C19的抑制作用較弱,Li XQ, et al. Drug Metab Dispos. 2004;32(8):821-7.,PPIs對人CYP2C19的Ki值(M),Ki(M)：表觀抑制常數，即酶-抑制劑復合物的離解常數，表示的是抑制劑與酶的親合性，數值越大表示對酶的抑制作用越小，藥物相互作用潛在可能性越小；雷貝拉唑硫醚為雷貝拉唑非酶途徑代謝的產物,一項體外研究，比較PPIs對