1,慢性淋巴細胞性甲狀腺炎(Chronic lymphocytic thyroiditis)第三軍醫大學西南醫院內分泌科,內 容,概 述流行病學病因和發病機制病理臨床表現實驗室檢查和輔助檢查診斷與鑒別診斷治療預后,Dr. Hakaru Hashimoto,概 述,日本學者Hashimoto于1912年首先報道橋本病 Hashimotos disease (HT)慢性淋巴細胞性甲狀腺炎 Chronic lymphocytic thyroiditis (CLT) 自身免疫性甲狀腺炎(AIT) Chronic autoimmune thyroiditis,橋本甲狀腺炎 Hashimotos thyroiditis,萎縮性甲狀腺炎atrophic thyroiditis,慢性淋巴細胞性甲狀腺炎chronic autoimmune thyroiditis,無痛性甲狀腺炎painless thyroiditis,產后甲狀腺炎postpartum thyroiditis,自身免疫性甲狀腺炎autoimmune thyroiditis,概述-自身免疫性甲狀腺炎分類,概述-自身免疫性甲狀腺炎分類,流行病學,HT是導致甲減的最常見病因，每年5%遞增女性多見，女性 : 男性 9-10 : 1好發于3050歲，產后、兒童流行率：0.4-1.5%(中國)發病率：150/100 000(美國), 0-0.5%(中國)高碘地區發病率增高占甲狀腺疾病的20-25%,Teng W, Shan Z, Teng X, et al.Effect of iodine intake on thyroid diseases in China. N Engl J Med. 2006, 354(26):2783-93.,病因和發病機制,遺傳因素：HLA環境因素：高碘、硒缺乏、壓力、污染等自身免疫因素：Th1免疫異常，TPOAb、 TgAb、TSBAb；Fas, FasL, Bcl-2, CD86與其它AIT(SLE、SS、慢活肝、惡性貧血等)并存其它：與出生的季節、乳腺癌、甲狀腺惡性淋巴瘤有關；25羥維生素D3降低有關,Teng W, Shan Z, Teng X, et al.Effect of iodine intake on thyroid diseases in China. N Engl J Med. 2006, 354(26):2783-93.,與硒缺乏的相關性,甲狀腺對硒缺乏特別敏感，因為含硒蛋白質（含硒代半胱氨酸）在甲狀腺激素的生物合成和代謝，抗氧化防御系統和氧化代謝，和免疫系統活動中起著重要的作用； 硒缺乏地方性粘液水腫加重，自身免疫性甲狀腺病的臨床表現更多。輕度Graves眼病（GO）的患者中，硒補充可以起到改善軟組織癥狀的作用。,25羥維生素D3與甲狀腺疾病相關性,與健康人群相比，三種常見甲狀腺疾病(Graves病、橋本氏甲狀腺炎和亞急性甲狀腺炎)患者的血清25-(OH)D3水平明顯偏低，其中橋本甲狀腺炎患者血清25-(OH)D3水平最低。自身免疫性甲狀腺疾病（Graves病與橋本甲狀腺炎）患者血清25-(OH)D3水平與FT3、FT4、TRAb正相關，與TPOAb、TGAb、TSH、CHOL、LDL、HDL負相關，與甲狀腺體積無明顯相關。亞急性甲狀腺炎患者血清25-(OH)D3水平與甲狀腺激素及相關抗體無明顯相關。與血沉、超敏C反應蛋白亦無明顯相關性,病 理,肉眼：甲狀腺彌漫性對稱性腫大，稍呈結節狀，質較韌，60g200g 左右，被膜輕度增厚，與周圍組織無粘連，切面呈分葉狀，色灰白灰黃光鏡：實質組織破壞、萎縮，大量淋巴細胞及不等量的嗜酸性粒細胞浸潤、淋巴濾泡形成、纖維組織增生，有時可出現多核巨細胞,The specimen in Panel A shows typical changes of Hashimotos thyroiditis, including lymphoid follicles with germinal centers (G), small lymphocytes and plasma cells (P), thyroid follicles with Hrthle-cell metaplasia (H), and minimal colloid material (C).,Pearce EN, Farwell AP, Braverman LE. Thyroiditis. N Engl J Med 2003;348:2646-2655.,G : 生發中心P : 漿細胞 小淋巴細胞C : 膠質物H : H-c 化生Hrthle-cell :許特爾細胞, 大嗜酸細胞,臨床表現,發病隱匿，早期無特殊表現頸部增粗的表現：咽部不適、局部壓迫等甲狀腺功能異常的表現： 甲亢:心慌、出汗等 甲減:怕冷、乏力、皮膚干燥、胸悶、心包積液等特殊表現：橋本腦病、不孕、甲狀腺淀粉樣變、淋巴細胞性間質性肺炎等合并癥：淋巴瘤、其他自身免疫疾病等,MYEXEDEMA : 成人粘液性水腫,GRETINISM : 呆小癥;,甲亢,橋本腦病,Identical male twins with Hashimotos thyroiditis were photographed at age 12. At age 8, they had the same height and appearance. During the intervening 4 years, small goiters developed and the growth of the twin on the right almost stopped. Biopsy indicated Hashimotos thyroiditis in each twins thyroid.,臨床表現,橋本腦病 (encephalopathy ,Hashimotos encephalitis) 是一種因自身免疫反應累及CNS而產生的疾病。 血管源性水腫學說：因免疫炎性反應累及血腦屏障，使血腦屏障受損而導致腦內多發性局灶性水腫或彌漫性腦水腫，可累及腦干及皮層，從而出現局灶性神經功能缺失或昏迷等臨床癥狀，并可隨激素的應用而迅速緩解。,臨床表現-橋本腦病,主要表現為兩種形式 1.以多發卒中樣發作為特征的血管炎型。 2.以癡呆、精神癥狀為特征的彌漫性進展型。 上述兩種形式均可出現癲癇樣發作，肌陣攣、震顫及木僵，前者起病較急，后者起病慢。 用免疫印記和組化法,在橋本腦病病人CSF的 IgG 中,三處檢出二甲基精氨酸酶-1.醛還原酶-1, 這些酶的自身免疫反應導致血管和/或神經損害, 導致橋本腦病的發生.,橋本腦病,可有癡呆,肌肉痙攣,運動失調,人格改變,精神病表現,腦卒中,癲癇,意識模糊,認知功能降低.影象學示彌散性病灶.異常腦電圖抗甲狀腺微粒體抗體增高CSF蛋白或寡克隆帶增高對皮質激素反應好 又稱自身免疫性甲狀腺炎伴隨類固醇反應腦病.,實驗室檢查和輔助檢查,甲狀腺功能：20%甲減，5%甲亢，余可正常自身抗體： TPOAb， TgAb 明顯增高甲狀腺超聲：甲狀腺腫大呈彌漫性病變,低回聲區域(可多發，不均)或甲狀腺結節核素掃描：分布不均的 “破補丁” 現象，不作為診斷常規FNAB：濾泡細胞嗜酸性變特征性改變,見漿細胞、巨細胞，背景較多淋巴細胞浸潤,甲狀腺超聲,Pathology of Hashimotos thyroiditis. In this typical view of severe Hashimotos thyroiditis, the normal thyroid follicles are small and greatly reduced in number, and with the hematoxylin and eosin stain are seen to be eosinophilic. There is marked fibrosis. The dominant feature is a profuse mononuclear lymphocytic infiltrate and lymphoid germinal center formation.,FNAB &Biopsy,FNAB &Biopsy,慢性炎癥包括淋巴細胞和漿細胞,Image Description: A dense infiltrate of plasma cells and lymphocytes with germinal center formation is seen in this thyroid. Cells of the individual colloid follicles often display abundant pink granular cytoplasm, which is referred to as oncocytic change, in this setting. These cells are referred to as Hurthle cells or oncocytes - these are metaplastic. (Oncocytes：嗜酸瘤細胞),FNAB &Biopsy,Fluorescent thyroid scan in thyroiditis. The normal thyroid scan (left) allows identification of a thyroid with normal stable (127I) stores throughout both lobes. A marked reduction in 127I content is apparent throughout the entire gland involved with Hashimotos thyroiditis (right).,實驗室檢查和輔助檢查,RAIU(攝碘率)：一般低于正常，也可高于正常(合并Graves病)，早期可在正常水平 只用于鑒別診斷和病期判斷 過氯酸鉀排泌試驗：60%患者陽性， 因假陽性率過高，一般不用,診 斷,甲狀腺腫大、韌、有時峽部大或不對稱、或伴結節臨床凡患者具有典型的臨床表現,只要血中TgAb或TPOAb陽性，就可診斷表現不典型者,需要有高滴度的抗甲狀腺抗體測定結果才能診斷，即兩種抗體用放免法測定時，連續2次結果大于或等于60%以上同時有甲亢表現者，上述高滴度的抗體持續存在半年以上甲狀腺穿刺活檢方法簡便，有確診價值超聲檢查對診斷本病有一定意義,診斷-診斷標準,典型的HT病例診斷并不困難，臨床不典型病例容易漏診或誤診Fisher于1975年提出5項指標的診斷方案甲狀腺彌漫性腫大，質堅韌，表面不平或有結節TgAb或TPOAb陽性TSH 升高甲狀腺掃描有不規則濃聚或稀疏過氯酸鉀排泌試驗陽性5 項中有2 項者可擬診為HT，具有4 項者可確診,Diagnosis of Hashimotos thyroiditis (chronic thyroiditis ) t,*,甲亢表現,甲狀腺腫大,甲減表現,和或,和或,甲狀腺功能TPoAb，TgAb,甲狀腺超聲或ECT,臨床診斷HT,FNAB-細針抽吸活組織檢查,確診HT,臨床表現典型，抗體升高,臨床表現不典型，抗體顯著升高,甲減伴甲狀腺萎縮,臨床診斷AT,FNAB,確診AT,Hashimotos thyroiditis等慢性淋巴細胞性甲狀腺炎的診斷流程,鑒別診斷,結節性甲狀腺腫單純甲狀腺腫Riedel甲狀腺炎(慢性纖維增生性甲狀腺炎)Graves病甲狀腺癌甲狀腺惡性淋巴瘤無痛性甲狀腺炎、產后甲狀腺炎,Pearce EN, Farwell AP, Braverman LE. Thyroiditis. N Engl J Med 2003;348:2646-2655.,化膿性,治療-治療措施,治療原則內科治療手術治療中醫中藥局部治療,治療-治療原則,目前尚無法根治糾正甲狀腺功能異常及縮小顯著腫大甲狀腺一般輕度彌漫性甲狀腺腫又無明顯壓迫癥狀,不伴有甲狀腺功能異常者勿需特殊治療，可隨診觀察對甲狀腺腫大明顯并伴有壓迫癥狀者,采用L -T4制劑治療可減輕甲狀腺腫如有甲減者，則需采用TH替代治療一般不宜手術治療,除非考慮惡性或解除壓迫,治療原則,甲狀腺功能正常者，如只有TPO增高，可隨訪(尤早期者)飲食：應低碘，高碘飲食可加重HT不支持常規用糖皮質激素，對HT效果無大差別，預后影響不大僅抗體陽性的HT孕婦不一定需要治療，可觀察；TSH大于2.5，可慎用L-T4L-T4有報告可降低抗體水平,治療-內科治療,病因治療屬于自身免疫性疾病一般不主張全身應用糖皮質激素等免疫抑制藥物可局部使用,治療-內科治療,合并臨床甲減者 藥物：干甲狀腺片、L-T4 劑量：甲狀腺片2080mg，L-T4 25100g 原則：小劑量開始，逐步加量，至TSH下降甲狀腺縮小。減小甲狀腺腫的作用對年輕患者效果明顯。老年或有缺血性心臟病者, 更小劑量用起始，增加劑量應緩慢 每6-8周復查甲狀腺功能（妊娠者每4周復查）,治療-內科治療,合并亞臨床甲減者 TSH在兩倍以上需要治療，同前 TSH在兩倍以內，評估危險因素 老年人 孕婦及不孕癥者 生長發育期的兒童 應接受治療,JAMA2004 Jan 14;291(2):228-38,治療-內科治療,合并甲亢者 一般不主張抗甲亢藥物治療 若用，小劑量、短程、密切復查甲功 對癥治療：心得安等 不用131I治療及手術治療,治療-手術治療,一般不主張手術治療有以下情況考慮手術 高度懷疑惡性病變或伴發腫瘤 壓迫（尤氣管）明顯，藥物治療無法改善 合并GD，反復發作術后隨訪甲狀腺功能，注意及時替代治療,醫學處置(medical treatment),處理 醫學觀察- 常用 特別注意甲狀腺癌可同時存在 藥物替代原則 不同性別、年齡、病的類型 (病期早晚)、季節、 并存疾病，圍孕期的處置 甲狀腺制劑替代的特點、個別化給藥.及時調量,非一成不變.,醫學處置,低碘膳食 正常碘量的膳食, 富碘飲食不宜超量, 尤其色深褐的海產品. 不需、不可額外補碘.,醫學處置-有益的探索,基因治療-Fas配體（ligand）質粒DNA編碼給藥方法對實驗性甲狀腺炎細胞因子觀察- IL-10天然產物改良的 FTY720等,治療-中醫中藥,中醫中藥在HT治療方面積累了豐富的臨床經驗,有一定的實用價值 1992年就有學者發現扶正消癭方對自身免疫性甲狀腺炎患者有良好的治療作用。使用消癭顆粒對實驗性甲狀腺功能亢進大鼠治療的研究發現，消癭顆粒能夠降低實驗大鼠血清T3、T4水平，并且調節T細胞亞群的紊亂，提高血清IgG含量。海藻玉壺湯亦在實驗性自身免疫性甲狀腺炎小鼠體內發揮免疫調節作用，可以觀察到T3、T4、TGAb和TPOAb水平恢復正常,治療-局部治療,原理：應用糖皮質激素局部注射的方法，抑制甲狀腺內部的免疫炎癥反應方法：每次每側甲狀腺葉內部注射地塞米松5mg，每周12次，連續 510 次為一療程，可23個療程優點：操作簡便、副作用小、避免全身糖皮質激素應用的副作用,地塞米松膏透皮吸收治療橋本甲狀腺炎,1% 地塞米松透皮浸膏( 以聚二乙醇醚為透皮吸收劑) 外敷頸部, 每日3 次, 療程3 個月。地塞米松膏透皮吸收治療, 可有效縮小甲狀腺, 降低T POAb、TGAb 及淋巴細胞等自身免疫性損傷指標, 減少甲減發生率, 療效確切,副作用少，僅出現輕微頸部皮膚色素沉著；避免了全身用藥及局部注射用藥各自的缺點。其作用機理為:甲狀腺位置表淺, 加之頸部血液供應豐富, 地塞米松可透皮吸收。,預 后,HT并非完全不可逆轉，部分患者可自行緩解，可能與下列因素有關年輕患者家族史陽性低碘飲食高攝碘率甲狀腺腫大明顯TSH升高明顯,最新進展和展望,診斷IL-8 ：未治療的HT患者中經SAC刺激PMBC(外周血單核細胞) 產生IL- 8水平明顯較正常對照組升高 PET：彌漫性F-18-FDG吸收可提示甲狀腺炎，甲狀腺的淋巴組織系統的活化可能是導致F-18-FDG吸收的原因，但應注意與甲狀腺癌鑒別,最新進展和展望,治療IL-10干擾素 單抗 環胞素A(CsA) 局部注射 他汀類藥物 硒：硒酵母片（100 g，每天2 次），連續用藥12 個月,硒治療橋本甲狀腺炎,每日給予補硒200ug，3個月后，可顯著降低血清抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)水平。多個研究中均顯示補硒治療3個月，TPOAb顯著降低，繼續服用6月、9月、12個月，TPOAb可進一步下降，降幅2162,金水寶膠囊治療橋本氏甲狀腺炎,目前西維爾應用基礎上。再給予金水寶膠囊（0.33g粒每次3粒每天3次；在補硒治療基礎上聯合使用金水寶膠囊可同時明顯降低antiTPOAb 及antiTGAb 滴度， 其療效明顯優于單純使用硒制劑。金水寶膠囊為國家一類新藥發酵蟲草菌粉Cs4 膠囊制劑， 具有與天然蟲草基本一致的藥理作用。其化學成分含蟲草素、蛋白質、脂肪、粗纖維、無機元素、蟲草酸和維生素B12 等，具有調整免疫功能及內分泌激素， 清除氧自由基， 提高超氧化物歧化酶及降低過氧化物酶,百令膠囊治療橋本氏甲狀腺炎,例橋本氏甲狀腺炎患者按簡單隨機方法分為治療組（例）和對照組（例），對照組僅予低碘飲食的生活方式干預，治療組在此基礎上給予百令膠囊（規格：粒）粒，每天次口服。結果治療周后，治療組、明顯下降，與治療前及對照組比較差異均有統計學意義（均），組甲狀腺功能治療前、后比較差異均無統計學意義（）。結論百令膠囊治療橋本氏甲狀腺炎，能明顯降低、滴度，改善自身免疫反應,1,25（OH）2-D-3,1,25（OH）2-D-3除了直接作用于T細胞外，還通過多種機制調節抗原遞呈細胞的表型和功能，尤其是樹突狀細胞。對1,25（OH）2-D-3免疫調節機制的認識提示其在自身免疫性疾病的治療中可廣泛應用。,方法：1.選取2012年6月2012年12月