.中國多發(fā)性肌炎診治共識(shí) 概述多發(fā)性肌炎(polymyositis, PM)是以四肢近端肌肉受累為主要表現(xiàn)的獲得性肌肉疾病，它和皮肌炎、散發(fā)性包涵體肌炎(sIBM)、免疫介導(dǎo)壞死性肌病(IMNM)等同屬特發(fā)性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathies, IIMs)1,2。歐美報(bào)道IIMs的年發(fā)病率約為1/10萬(依據(jù)Bohan和Peter標(biāo)準(zhǔn))，其中PM最為少見，但日本的報(bào)道則以PM最為多見，我國各類IIM發(fā)病率不詳，但其中PM并非最少。PM的病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，根據(jù)其特征性的病理改變，即CD8T細(xì)胞攻擊表達(dá)主要組織相容性復(fù)合物-(MHC-)的肌纖維，說明其為T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫異常性肌病。臨床表現(xiàn)PM主要見于18歲以上的成人，兒童罕見，女性多于男性。疾病呈亞急性或隱匿起病，在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)進(jìn)展。最常受累的肌群為頸屈肌及四肢近端肌，表現(xiàn)為平臥位抬頭費(fèi)力、舉臂及抬腿困難，遠(yuǎn)端肌無力相對(duì)少見。嚴(yán)重的可累及延髓肌群和呼吸肌，出現(xiàn)吞咽、構(gòu)音障礙及呼吸困難。PM很少累及面肌，通常不累及眼外肌。約30%的患者有肌肉疼痛。PM除骨骼肌受累外，尚可有疲乏、發(fā)熱和體重下降等全身癥狀；有關(guān)節(jié)痛和(或)關(guān)節(jié)炎等關(guān)節(jié)表現(xiàn)；有間質(zhì)性肺炎、胸膜炎等肺部表現(xiàn)；有心律失常、心肌炎等心臟表現(xiàn)；還可有消化道受累和腎臟受累等表現(xiàn)以及周圍血管受累的雷諾現(xiàn)象等。骨骼肌外受累較多見于肌炎特異性抗體(MSAs)陽性的患者。PM可以伴發(fā)于其他自身免疫病，如系統(tǒng)性硬化、紅斑狼瘡等，稱為重疊性肌炎(OM)，少數(shù)伴腫瘤的稱為腫瘤相關(guān)性肌炎(CAM)。PM未經(jīng)治療通常不會(huì)自行好轉(zhuǎn)，其病程大部分為單相，但亦有少部分在治療好轉(zhuǎn)后復(fù)發(fā)，總體預(yù)后較好。實(shí)驗(yàn)室檢查一、血清肌酶PM活動(dòng)期血清肌酶(如肌酸激酶、LDH、ALT、AST等)均升高，其中肌酸激酶最為敏感，可高達(dá)正常上限的550倍，甚至更高。隨訪肌酸激酶變化可部分反映患者的治療效果及是否復(fù)發(fā)，但肌酸激酶的增高程度并不完全與肌無力程度相平行。肌酸激酶改變常先于肌力改變。急性期可出現(xiàn)紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白水平升高。二、自身抗體IIMs的抗體包括MSAs和肌炎相關(guān)抗體(myositis associated antibodies, MAAs)兩大類，前者包括各種抗氨基酰tRNA合成酶抗體組氨酰tRNA合成酶(Jo-1)、蘇氨酰tRNA合成酶(PL-7)、丙氨酰tRNA合成酶(PL-12)、異亮氨酰tRNA合成酶(OJ)、甘氨酰tRNA合成酶(EJ)、天冬氨酰tRNA合成酶(KS)等、Mi-2抗體、信號(hào)識(shí)別顆粒(SRP)抗體、臨床無肌病性皮肌炎(CADM-140)抗體、p155/140抗體等，后者包括SS-A抗體、PM-Scl抗體、核蛋白(U1-RNP)抗體和Ku抗體等。對(duì)于MSAs，最新的薈萃分析發(fā)現(xiàn)PM中抗合成酶抗體陽性率最高，為29%，其中Jo-1抗體陽性率為21%，臨床常有發(fā)熱、間質(zhì)性肺炎、關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象和技工手(手指的側(cè)面、掌面皮膚過度角化、變厚、脫屑、粗糙伴皸裂，類似技術(shù)工人的手)等特點(diǎn)，稱為抗合成酶綜合征(ASS)。抗合成酶抗體并非PM所特有，皮肌炎中陽性率亦高達(dá)20%3,4,5。三、肌電圖針極肌電圖顯示患者存在活動(dòng)性肌源性損害，包括：(1)靜息時(shí)插入和自發(fā)電活動(dòng)增多，有纖顫電位和正銳波，偶爾有復(fù)雜性重復(fù)放電；(2)輕收縮時(shí)，運(yùn)動(dòng)單位電位(MUP)時(shí)限縮短、波幅降低、多相波百分比增加；(3)重收縮時(shí)，出現(xiàn)低波幅干擾相。常規(guī)的神經(jīng)傳導(dǎo)檢測通常正常，在嚴(yán)重彌漫肌無力患者中可出現(xiàn)復(fù)合動(dòng)作電位(CMAP)波幅降低。除輔助診斷外，肌電圖對(duì)于PM治療過程中肌無力加重是源于疾病本身還是藥物所致的類固醇肌病具有鑒別價(jià)值，若肌電圖發(fā)現(xiàn)較多的異常自發(fā)電活動(dòng)通常提示疾病本身加重。另外，隨病情減輕自發(fā)電活動(dòng)會(huì)減少或消失，MUP參數(shù)也會(huì)隨之改善，肌電圖表現(xiàn)可以正常。四、肌肉病理肌肉病理是PM最為重要的診斷和鑒別診斷依據(jù)，應(yīng)在免疫治療前完成。PM的病理顯示肌源性損害。蘇木素-伊紅染色示肌纖維大小不一、散在和(或)灶性分布的肌纖維變性、壞死及再生，肌內(nèi)膜多發(fā)散在和(或)灶性分布的、以淋巴細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞浸潤，酸性磷酸酶紅染。此外，尚可有一些非特異性改變，如核內(nèi)移、變性肌纖維氧化酶琥珀酸脫氫酶(SDH)、還原型輔酶四氮唑還原酶(NADH)、細(xì)胞色素氧化酶(COX)活性局灶性減低，以及提示線粒體異常的少量破碎紅纖維，但蘇木素-伊紅、改良Gomori染色無鑲邊空泡。單克隆抗體免疫組織化學(xué)染色提示炎性細(xì)胞大部分為T淋巴細(xì)胞，其中CD8T細(xì)胞具有相對(duì)特異性，另外還有部分吞噬細(xì)胞。PM的特征性病理改變?yōu)榧±w維膜有MHC-異常表達(dá)，CD8T細(xì)胞圍繞在形態(tài)正常的表達(dá)MHC-的肌纖維周圍，或侵入和破壞肌纖維。五、肌肉MRI肢體(常規(guī)大腿和小腿)肌肉MRI的短時(shí)間反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列像可見因炎癥所致的彌漫或灶性水腫6。六、其他檢查PM，特別是MSAs陽性的PM常伴隨其他臟器受累，所以需要常規(guī)進(jìn)行肺部CT、心電圖和心臟超聲等檢查。另外，盡管PM伴發(fā)腫瘤的機(jī)會(huì)低于皮肌炎，但略高于普通人群，因此，有必要進(jìn)行腫瘤篩查。診斷和鑒別診斷一、診斷目前大部分臨床醫(yī)生對(duì)于PM的診斷仍然沿用1975年Bohan和Peter的診斷標(biāo)準(zhǔn)，此標(biāo)準(zhǔn)簡單、操作性強(qiáng)且敏感度高，但特異度不夠，會(huì)把IBM和部分肌營養(yǎng)不良納入。歐洲神經(jīng)肌肉疾病中心(ENMC)在2004年提出的IIMs分類診斷標(biāo)準(zhǔn)是目前較為公認(rèn)的7，但MSAs以及部分病理染色并未在全國廣泛開展，因此，我們建議對(duì)于PM的診斷依據(jù)如下診斷要點(diǎn)：(1)起病年齡大于18歲；亞急性或隱匿起病，數(shù)周至數(shù)月內(nèi)進(jìn)展；臨床主要表現(xiàn)為對(duì)稱的肢體無力和頸肌無力，近端重于遠(yuǎn)端，頸屈肌重于頸伸肌。(2)血清肌酸激酶升高。(3)肌電圖提示活動(dòng)性肌源性損害。(4)肌肉病理提示肌源性損害，肌內(nèi)膜多發(fā)散在和(或)灶性分布的、以淋巴細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞浸潤，炎性細(xì)胞大部分為T淋巴細(xì)胞，肌纖維膜有MHC-異常表達(dá)，CD8T細(xì)胞圍繞在形態(tài)正常的表達(dá)MHC-的肌纖維周圍，或侵入和破壞肌纖維。(5)無皮肌炎的皮疹；無相關(guān)藥物及毒物接觸史；無甲狀腺功能異常等內(nèi)分泌病史；無肌營養(yǎng)不良等家族史。(6)肌肉病理除外常見類型的代謝性肌病和肌營養(yǎng)不良等非炎性肌病。在臨床實(shí)踐中，對(duì)于年齡小于18歲、進(jìn)展過緩、平臥抬頭肌力好、肌酸激酶正常、肌電圖無異常自發(fā)電位(未經(jīng)激素治療)、激素反應(yīng)過快或標(biāo)準(zhǔn)治療后完全無效的患者，均需要審視PM的診斷。二、鑒別診斷PM需要和其他特發(fā)性炎性肌病、代謝性肌病、肢帶型肌營養(yǎng)不良(limb girdle muscular dystrophy, LGMD)、藥物性肌病、橫紋肌溶解、內(nèi)分泌肌病和風(fēng)濕性多肌痛等鑒別，具體如下。1皮肌炎：皮肌炎通常有典型皮損，如眶周淡紫色水腫、關(guān)節(jié)伸面的Gottron疹和Gottron征、暴露部位皮疹(V字征、披肩征)。典型的皮肌炎皮損常先于肌肉癥狀出現(xiàn)，所以容易鑒別，但對(duì)于無皮損的皮肌炎則很容易與PM混淆，此時(shí)，病理檢查是鑒別兩者的主要手段，皮肌炎表現(xiàn)為束周萎縮和束周炎性細(xì)胞浸潤，而PM表現(xiàn)為肌束內(nèi)的炎性細(xì)胞浸潤。另外，皮肌炎可發(fā)生于青少年而PM罕見于20歲之前；皮肌炎可以伴關(guān)節(jié)攣縮、肢體水腫而PM通常不伴有；皮肌炎急性期肌酸激酶可以正常而PM的肌酸激酶總是升高8。2sIBM：sIBM的起病年齡相對(duì)較大；起病過程相對(duì)緩慢；肌無力分布有其自身特點(diǎn)，即上肢遠(yuǎn)端特別是屈指和下肢近端尤其以伸膝無力明顯，兩側(cè)可以不對(duì)稱；肌酸激酶升高不明顯；肌電圖除肌源性損害，可以伴神經(jīng)源性損害；病理除炎性細(xì)胞浸潤外，可發(fā)現(xiàn)鑲邊空泡。所以鑒別并不困難。3IMNM：IMNM臨床表現(xiàn)與PM相似，鑒別關(guān)鍵為肌肉病理。IMNM的病理以壞死為主，罕有炎性細(xì)胞浸潤。部分IMNM患者的血清SRP抗體呈陽性，此部分患者通常癥狀進(jìn)展較快、肌酸激酶明顯升高、可伴體重減輕、肌肉萎縮，吞咽困難和呼吸困難較為多見。4脂質(zhì)沉積性肌病(lipid storage myopathy, LSM)：LSM亦表現(xiàn)為四肢近端的無力和肌酸激酶的升高，起病過程與PM相似，是最需要與PM進(jìn)行鑒別的。除了病理診斷可以明確鑒別外，臨床需關(guān)注LSM運(yùn)動(dòng)不耐受和癥狀波動(dòng)的特征。對(duì)于未經(jīng)治療而肌力、肌酸激酶波動(dòng)較大、激素反應(yīng)過快、既往有PM病史、咬肌明顯受累、未經(jīng)治療的LDH相對(duì)肌酸激酶明顯高的患者都應(yīng)該考慮LSM的可能。5LGMD：LGMD與PM的鑒別在于前者起病隱匿，進(jìn)展緩慢，肌電圖通常表現(xiàn)為非活動(dòng)性肌源性損害。兩者的鑒別關(guān)鍵在于分子病理，常見的LGMD2型如LGMD2A和2B可以通過免疫組織化學(xué)和(或)免疫印跡來明確缺損蛋白，基因檢測則能檢出更多類型的LGMD。6類固醇肌病：PM患者使用激素治療后若無力加重則需要鑒別是疾病本身加重還是使用激素后出現(xiàn)的類固醇肌病。通常肌酸激酶降低、肌電圖呈現(xiàn)纖顫電位、正銳波減少多提示后者，肌肉活體組織檢查類固醇肌病可見型纖維萎縮。7藥物性肌病：某些藥物如他汀類藥物、抗病毒藥物的使用可造成肢體無力和(或)肌酸激酶升高，需要與PM相鑒別，鑒別要點(diǎn)是用藥史和肌肉活體組織檢查。8橫紋肌溶解癥：橫紋肌溶解癥是一種臨床綜合征，非獨(dú)立疾病，它的誘因很多，如劇烈運(yùn)動(dòng)、創(chuàng)傷、感染、癲癇、藥物、毒物等，還可以發(fā)生在有背景肌病、特別是代謝性肌病的情況下。橫紋肌溶解癥的臨床表現(xiàn)為疼痛、無力、肌酸激酶升高、尿色變深(肌紅蛋白尿)等，需要和PM鑒別。具有誘因的橫紋肌溶解癥，在誘因解除的情況下，肌酸激酶下降較快，癥狀恢復(fù)也較快。詳細(xì)詢問患者病史很重要，肌酸激酶升高就診斷肌炎來講很容易被誤診。9內(nèi)分泌肌病：內(nèi)分泌肌病特別是甲狀腺功能減退性肌病常表現(xiàn)為肌酸激酶升高和肢體無力，需要與PM相鑒別。甲狀腺功能減退(簡稱甲減)肌病除無力外常有納差、遲鈍、肢體的黏液水腫等表現(xiàn)，血T3、T4減低而促甲狀腺激素升高，補(bǔ)充甲狀腺素后肌力改善。甲減肌病病理無特異改變。10風(fēng)濕性多肌痛：風(fēng)濕性多肌痛常見于老年人，臨床以肩關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)的疼痛為主要表現(xiàn)，伴隨因疼痛而出現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)受限，容易與PM的疼痛無力相混淆。鑒別要點(diǎn)在于前者肌酸激酶和肌電圖正常，但紅細(xì)胞沉降率往往升高。風(fēng)濕性多肌痛對(duì)小劑量激素敏感。治療PM臨床少見，因此缺乏較大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究，目前的免疫治療方案多來源于回顧性研究和專家經(jīng)驗(yàn)。通常PM患者可以在免疫治療中獲益，大部分預(yù)后良好9,10,11,12,13,14。急性期癥狀嚴(yán)重的患者需要臥床休息，進(jìn)行肢體的被動(dòng)運(yùn)動(dòng)，癥狀控制后給予物理治療，予高熱量、高蛋白飲食，預(yù)防肺炎15,16,17。一、糖皮質(zhì)激素目前，糖皮質(zhì)激素仍然是治療PM的首選藥物，但用法尚不統(tǒng)一，常用方法為：初始潑尼松1.01.5 mgkg1d1，晨起頓服，維持48周左右開始遞減，減量速度通常是高劑量時(shí)每12周減5 mg，至3040 mg/d以下時(shí)每12個(gè)月減2.55.0 mg，根據(jù)情況調(diào)整減藥速度，可減停或小劑量維持。臨床緩解并穩(wěn)定、肌酸激酶基本正常、肌電圖無自發(fā)電活動(dòng)時(shí)可以考慮停藥。激素療程一般在23年甚至更長。對(duì)于癥狀嚴(yán)重的患者，如出現(xiàn)吞咽困難、呼吸困難或同時(shí)合并其他臟器受累，如間質(zhì)性肺炎等，可在口服之前進(jìn)行甲潑尼龍沖擊治療，劑量為1 000 mg/d靜脈滴注，每35天減為對(duì)半劑量，至相當(dāng)于潑尼松的初始口服劑量時(shí)改為口服同前。大部分PM患者在23個(gè)月后癥狀改善，若改善不明顯或糖皮質(zhì)激素?zé)o法耐受，則加用或換用下述免疫抑制劑。為防長期使用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，需要同時(shí)補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣、保護(hù)胃黏膜并監(jiān)測血壓、血糖、血脂等。注意糖皮質(zhì)激素的禁忌證，特別是活動(dòng)性乙型肝炎等。使用糖皮質(zhì)激素后，肌力和肌酶的改變常不平行，因此，觀察療效更重要的是臨床肌力的改善。二、免疫抑制劑對(duì)于糖皮質(zhì)激素不敏感、耐受差及部分起病即較為嚴(yán)重的患者，可加用或換用免疫抑制劑，目前最為常用的免疫抑制劑為硫唑嘌呤和甲氨蝶呤，前者起效慢于后者，分別為3個(gè)月和1個(gè)月左右。硫唑嘌呤的初始劑量是50 mg/d，1周后可加至2 mgkg1d1維持，需密切監(jiān)測患者的血常規(guī)和肝功能，特別是用藥第1個(gè)月，建議1周檢查1次。甲氨蝶呤的初始劑量是7.5 mg/周，可每周增加2.5 mg，一般維持在1020 mg/周，同時(shí)補(bǔ)充葉酸。由于甲氨蝶呤存在潛在的肺部損害危險(xiǎn)，一般不用于伴發(fā)間質(zhì)性肺炎的患者。其他免疫抑制劑尚有環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A、他克莫司和嗎替麥考酚酯等。環(huán)磷酰胺多建議用于伴間質(zhì)性肺炎的PM，一般使用方法為每月1次靜脈滴注，劑量為0.81.0 g/m2體表面積，連續(xù)6個(gè)月。三、靜脈免疫球蛋白(IVIg)大劑量IVIg在治療皮肌炎的臨床試驗(yàn)中被證實(shí)明確有效，但在PM治療中的療效尚不明確，目前，對(duì)于較為嚴(yán)重的PM患者，臨床在使用糖皮質(zhì)激素同時(shí)可以加用IVIg治療。一般劑量為400 mgkg1d1，連續(xù)5 d靜脈滴注。血漿交換在隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中無明顯效果，一般不推薦使用。對(duì)于治療穩(wěn)定后再次出現(xiàn)無力、肌酶升高的患者，需要考慮PM復(fù)發(fā)的可能，并予以激素加量等治療，具體視癥狀輕重而定。執(zhí)筆盧家紅專家委員會(huì)成員專家委員會(huì)成員(按姓氏拼音排列)卜碧濤(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院)、曹秉振(濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院)、陳琳(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)、崔麗英(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)、笪宇威(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)、樊東升(北京大學(xué)第三醫(yī)院)、豐宏林(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)