利尿劑降壓治療的循證思維,臨床醫生,最佳證據,病人,求新尋證,就醫,科學決策,最佳診療效果,循證醫學的科學實踐,循證醫學實踐“ 五步曲”,1. 確定臨床實踐中的問題：準確找出臨床存在而需解決的疑難問題；2. 檢索有關醫學文獻：從文獻中尋找相關資料，分析評價；3. 嚴格評價文獻：應用EBM質量評價標準，從證據的真實性、可靠性、臨床價值及其適用性作出具體評價;4. 應用最佳證據：指導臨床決策；5. 后效評價、與時俱進：總結經驗，提高醫療質量和臨床學術水平。,一、問題的提出對利尿劑作為降壓藥的新認識?不同類型和劑量利尿劑的降壓作用和副作用之差異?個體化抗高血壓治療中利尿劑的地位?,二、證據的收集與評價1.利尿劑抗高血壓的早期臨床試驗（VA-I 1967，VA-II 1970，HDFP 1979， Oslo 1980，ATTMH 1980，MRFIT 1982，MRC 1985）,7項隨機化、安慰劑對照，n=45895，平均隨訪4.6y治療組平均DBP較對照組11mmHg(p0.05)總病死率11.4% (p0.05)腦卒中病死率40(p0.05)非致命性腦卒中發生率43(p0.05)致命性CHD病死率5.9% 非致命性MI發生率7.7%,2.利尿劑與-阻滯劑降壓臨床試驗匯總分析：72項研究，16164例,2/3病人單服用利尿劑血壓恢復正常單服-阻滯劑血壓降至正常僅1/3 總死亡率：利尿劑下降14%， -阻滯劑(-)腦卒中：利尿劑降低39%， -阻滯劑降低26%心肌梗死：利尿劑下降26%， -阻滯劑(-),大劑量噻嗪類雙氫克尿噻50200mg/d可導致代謝紊亂、低鉀血癥、高尿酸血癥、高血糖癥、胰島素抗性、血清膽固醇升高、性功能障礙。 使醫生擔心利尿劑的副作用，考慮減小劑量，轉向其他新藥研究、改革劑型和利尿劑間差別的研究。,3. SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program, 老年收縮期高血壓計劃)(1994),應用小劑量利尿劑（氯噻酮12.5mg/d），n=4736例，平均隨訪4.5年 高TC患者CHD并發癥和死亡率下降程度與TC較低者相同；與安慰劑組相比，CHD事件下降24%。 治療組TC下降0.054mmol/L，安慰劑組下降0.14mmol/L。 結論：小劑量利尿劑對血脂水平影響極小。,4. HDFP (Hypertension Detection and Follow-up Program, 高血壓檢測及隨訪計劃）（1992）,應用小劑量利尿劑（氯噻酮和/或氨苯喋啶、安體舒通）n=10940, 隨訪512年。結果：血脂水平正常與異常組腦血管及冠心病事件的減少等同，無差異。,5.SHEP研究（1994）,利尿劑組血糖水平增高0.51mmol/L,安慰劑組增高0.31mmol/L； 利尿劑組糖尿病新病例無明顯增加； 糖尿病患者的CHD并發癥和死亡率下降程度明顯大于非糖尿病患者（54%比23%）；結論：小劑量利尿劑對糖代謝影響較輕，而糖尿病患者以利尿劑為基礎的治療獲益更多。,7.開搏通預防研究（CAPPP，Lancet 1999）,n=10985例，隨訪6.1y，開搏通組與利尿劑/+-阻滯劑組之總CVD事件發生率近似(11.1/1000-y vs10.2/1000-y,p=0.52);開搏通組腦卒中較高(p=0.044), 但MI較低(p=0.092)。8.德國HANE試驗(BMJ 1997)，n=868，依那普利、尼群地平、雙克(12.5mg/d)、氨酰心安四組 四組降壓作用及副作用無明顯差別； 雙克和尼群地平用于老人優于年輕人； 沒有一種藥物用于所有的病人效果均好，個體化原則。,9.STOP-Hypertension-2研究（Swedish Trial in Old Patients with Hypertension） Lancet 1999;354:1751,目的：傳統降壓藥物與新的降壓藥物在老年高血壓患者的心血管死亡率和發生率的比較方法：前瞻、隨機、開放，n=6614，70-84歲， SBP180mmHg和/或DBP105mmHg傳統降壓藥物治療: 阿替洛爾 50mg，美托洛爾 100mg，吲哚洛爾 5mg，HCTZ 25mg + 氨氯吡咪2.5mg新的降壓藥物治療: 依那普利 10mg，賴諾普利10mg，非洛地平 2.5mg，伊拉地平 2.5-5 mg,6628例患者入選,6614例患者隨機分配治療,2205例患者接受ACE-I治療,2213例患者接受傳統降壓藥治療,2196例患者接受鈣拮抗劑治療,14例退出,研究設計和方法,The STOP-Hypertension-2 study group, The Lancet, Vol 354,1751-1756, Nov.20,1999,STOP II 試驗結果,藥物組之間無顯著性差異,The STOP-Hypertension-2 study group, The Lancet, Vol 354,1751-1756, Nov.20,1999,n=6628例患者,藥物組之間無顯著性差異,The STOP-Hypertension-2 study group, The Lancet, Vol 354, 1751-1756,Nov.20,1999,n=6628例患者,STOP II 試驗結果,總 結,“ 在本組的老年高血壓人群當中，我們不能證實某類降壓藥物的降壓療效更優于其它類降壓藥物?！?L. Hansson principal investigator,10. ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid Lowing treatment to prevent Heart Attack Trial JAMA 2002;288:2981-2997),目的：比較CCB、ACEI、 -受體阻滯劑等新藥與利尿劑治療減少致死性和非致死性冠心病發病率的差異設計：隨機、雙盲、多中心(n=623)、大樣本（n=42418)，平均隨訪4.9年）歷時8年。 氨氯地平(2.5-10mg/d)、賴諾普利(10-40mg/d)、 氯噻酮(12.5-25mg/d)，n=33357 多沙唑嗪(1-8mg/d) 女性(15658)、糖尿病(12063)、黑人(10702),主要結果,-受體阻滯劑多沙唑嗪(1-8mg/d)組心血管事件(主要是心衰)較其他組多，2000年提前終止研究。 主要終點三組間無顯著差異，在性別、糖尿病和種族亞組間高度一致。 次要終點（總死亡率、致死或非致死性腦卒中、聯合的冠脈事件、聯合的心血管事件）在氯噻酮和氨氯地平兩組間無顯著差異； 總死亡率和聯合的冠脈事件的減少在氯噻酮和賴諾普利兩組間無顯著差異； 在減少致死或非致死性腦卒中和聯合的心血管事件氯噻酮優于賴諾普利；,心力衰竭發生率與氯噻酮組相比，氨氯地平、賴諾普利組分別增加38和19。 盡管利尿劑在血鉀、血糖和新發糖尿病方面不利影響均有所增多，但在所有有關預后的主要和次要終點上均不差于氨氯地平和賴諾普利。 賴諾普利組血壓控制差于氯噻酮組（2-4mmHg），尤其對黑人和老年人。因此不合并應用利尿劑時，部分預后改善的程度，尤其是腦卒中，療效不及氯噻酮組。 血壓降至140/90mmHg，63需要聯合使用2種或更多不同類的抗高血壓藥。 結果支持最近WHO推薦的“ 雞尾酒”策略，小劑量利尿劑是必不可少的。,三、各類利尿劑作用的差異,碳酸酐酶抑制劑,襻利尿劑,噻嗪類,保鉀利尿劑,近端,遠端,集合管,亨利氏襻,利尿劑的選擇(可用于高血壓治療的利尿劑),作用于遠曲小管的利尿劑，如果能滿足下列要求，可用作降壓藥： 作用維持時間長 低鉀效應很小 對糖耐量的影響很小 對脂類代謝的影響很小 作用于集合管的利尿劑幾乎沒有利尿效應， 因此一般被視作保鉀制劑。,只有非常少的幾種利尿劑可滿足以下要求： 噻嗪類：作用時間短，可引起低鉀血癥，低鈉血癥，糖耐量異常和脂質代謝失調(尤其大劑量時） 氯噻酮：作用時間長，可引起低血鉀和上述其它的副作用 吲噠帕胺(壽比山）：作用時間長，對血鉀的影響很小, 對糖耐量和脂質代謝無不良影響。,吲達帕胺,1.化學結構：C16H16O3N3SCL（帶有吲哚 環，區別于噻嗪類）,CH3,NH,CO,Cl,SO2NH2,N,吲噠帕胺,2.作用特點: (1)抑制腎臟遠曲小管近端對鈉的再吸收利尿（作用部位與噻嗪類相同） (2)血管擴張鈣拮抗作用，血管升壓反應下降3.臨床作用特點: (1)有效的高血壓治療藥物 療效與ACE-I、CCB相當; 無咳嗽 優于ACE-I; 無潮紅、下肢浮腫、不影響心率，不抑制心 肌收縮力 優于CCB。,壽比山,(2)獨特的利尿擴血管降壓藥 無血糖、脂質代謝紊亂，不減少腎血流量 血鉀相對較少； 臨床效果優于一般利尿劑。(3)有一定的心臟保護作用 可以有效減輕左心室肥厚; 控制單純性收縮期高血壓; 減少高血壓伴糖尿病患者的微白蛋白尿。(4)協同性好 單一用藥或聯合用藥。,吲噠帕胺降壓機制,活性成分的消除（5%）,尿鈉排泄,動脈壁鈉鹽的超負荷得以糾正,腎 性 促 尿 鈉 排 泄 作 用,高度親脂性使其大量結合于血管壁,增加PGI1和PGE2的合成,直接的血管作用,舒張血管和降低血壓的效應,雙重作用：腎性和血管,與血漿蛋白結合（79%）,壽比山,1.Abbou CB等(1985),多中心開放試驗, 981名原發性高血壓患者,吲噠帕胺2.5mg qd；治療前血壓179/103mmHg，6周后下降至150/90mmHg，16周后下降至150/86mmHg；80%的患者血壓達正常水平；治療的前6周血鉀輕度下降，繼續治療則恢復穩定；89%患者治療效果好，無不良反應。,2.Leonetti G等(1990),意大利多中心關于吲噠帕胺長期降壓作用的應用研究：2年隨訪，中輕度高血壓248例，吲噠帕胺2.5mg qd治療前平均血壓165/105mmHg，2月后下降至143/88mmHg，24月后為140/85mmHg；耐受性好；總膽固醇、HDL、TG無變化；尿酸明顯增加(292.06.53至77.756.5umol/L)；6個月治療后血鉀輕度下降 -0.360.03mmol/L；糖耐量無變化。,4. Carey PA等(1996),吲噠帕胺對高血壓左室肥厚作用的匯總分析 治療6個月，n=197例結果：左室質量減少13.3%，其作用使肥厚的左室壁變薄，而心室腔無明顯變化。,5.Madkour H等(1996),吲噠帕胺對高血壓伴腎功能不全的腎臟保護作用吲噠帕胺： 2.5mg/d 肌酐清除率28.54.4%雙氫克尿噻：50mg/d 肌酐清除率17.43.0%,6.Athanassiadis DI,等(1990),吲噠帕胺單用或與-阻滯劑或ACEI聯合應用的臨床療效和對生活質量的影響 4個中心，DBP 95115mmHg I組： 未治療者40人 安慰劑 吲噠帕胺 II組：服卡托普利4月以上血壓未控制者40人 +吲噠帕胺 2周 III組：服普萘洛爾4月以上血壓未控制者40人 +吲噠帕胺 血壓控制率82% 2月后 血壓控制率67% 血壓控制率82%,I組生活質量提高77.1% 4月后 II組生活質量提高60.6% III組生活質量提高71.4%各項生化指標:鈉、鉀、血糖、Cr、TC、TG均保持平衡，僅尿酸各組均有輕度升高；利尿劑與ACEI合用可明顯增加降壓療效和心臟保護作用；與鈣拮抗劑合用可減少其水腫等副作用；與-阻滯劑合用可減少其劑量而獲得良好的降壓效果； 加用利尿劑，將有助于頑固性高血壓的控制；為緩和醫療費用，宜重新考慮使用便宜的利尿劑而不是更貴的新藥。,7、PROGRESS雅施達/納催離預防中風再發的研究(歐洲高血壓聯盟大會，意大利米蘭，2001年6月),雙盲、隨機、安慰劑對照；n=6105，10個國家（澳大利亞、比利時、中國、法國、意大利、愛爾蘭、日本、新西蘭、瑞典和英國），172中心。平均年齡64歲，男性70，女性30；84為腦中風，16TIA；基線血壓147/86mmHg。58%聯合用藥，并與安慰劑對照；42單用雅施達，也與安慰劑對照。,PROGRESS,結果：2/3的腦卒中發生在按照WHO診斷標準屬血壓正常的人群中。雅施達納催離不僅對血壓高的腦卒中患者有益對人數眾多的血壓正常的腦卒中患者也有益。雅施達納催離聯合用藥可使腦出血患者再次中風的危險減少75。再次提供了利尿劑在聯合應用抗高血壓治療中的重要地位的證據。,治療老年高血壓與氨氯地平相媲美,BP (mm Hg),0-5-10-15-20,吲達帕胺 2.5mg qd氨氯地平 5 mg/d,n=353平均年齡 : 72.4 歲治療持續時間: 3 個月* P0.001,Bulpitt CJ, Emeriau JP. J Hypertens. 1997;15:S130.,-22.7,-22.2,*,-11.8,-10.7,*,SBP,DBP,NS,NS,*,*,對老年單純性收縮期高血壓的降壓效應,SBP (mm Hg),-10-15-20-25,吲達帕胺 2.5mg qd氨氯地平，5 mg/d,* P0.002n=78 例患者治療持續時間=3個月,Bulpitt CJ, Emeriau JP. J Hypertens. 1997;15:S130.,-24.6,-23,NS,*,*,降壓效能與依那普利 相等同,BP (mm Hg),吲達帕胺 2.5mg qd依那普利 20 mg/d,n=411治療持續時間: 9+4個月* P0.001,Gosse P, et al, J Am Coll Cardiol. 1999;33(suppl A):246A,-25,-25,*,-13,-12,NS,SBP,DBP,0-5-10-15-20-25-30,*,NS,*,*,降壓藥對LVH逆轉的作用,作者 Dahlof Schmieder Jennings Schmieder II 年份 19921996 1997 1998 研究數量 109 39 54 50 利尿劑 11.3% 7% 10.1% 8.6%-阻滯劑 8 % 6%6.5% 4.5%-阻滯劑 10.6% - 10.3% -CCB 8.5% 9% 14.3% 11.1%ACE-I 15% 13% 14.9% 11.8%,1. Guez D, et al. Arch Mal Cur Vaiss. 1996;89:2-8. 2. Ambrosioni E, et al. J Hypertens. 1998;16:1677-1684.,n=200 名患者,4.84.44.03.63.22.80,用吲達帕胺 2.5mg qd 治療 1 年，患者的平均血清鉀水平,0 6 12 1 24 36 52 2,周,4.19,3.94,3.97,4.13,4.08,3.90,平均血清鉀水平(mmol/L),良好的安全性,患者耐受性良好,1. Guez D, et al. Arch Mal Cur Vaiss. 1996;89:2-8. 2. Asmar R, et al. Eur Heart J. 1999;1(suppl P):21-31.,不顯著增加1 血葡萄糖水平 血清肌酐水平 血清膽固醇水平 血清尿酸水平,良好的耐受性,長期治療對脂類和葡萄糖代謝的中性作用,n=324例,76543210,012 周52 周,6.2,6.2,5.4,6.1,5.7,mmol/L,5.4,1.7,1.5,1.5,總膽固醇,空腹血糖,甘油三脂,NS,NS,NS,NS,NS,1. Ambrosioni E, et al. J Hypertens. 1998;16:1677-1684. 2. JNC-VI. Arch Intern Med. 1997;157:2413-2446.,NS,1,對合并糖尿病的高血壓患者的糖代謝也呈中性反應,Raggi U, et al. Hypertension. 1985;7:157-160.,餐后2小時血糖,空腹血糖,糖化血紅蛋白,周,220200180160140120,0 8 16 24,1211109876,0 8 16 24,周,mg/100mL,血糖,%,糖化血紅蛋白,NS,NS,NS,四、成本效益分析,迄今為止的大量臨床對照試驗證明，現有的抗高壓藥單獨使用其中任何一種的降壓效果是相似的，血壓降低對減少心血管病危險的絕對效應也是一致的，至少目前的證據表明降壓藥的主要效益來自降壓的本身。對抗高血壓藥物的評價應該包括3個方面：長效（1天服用1次，保持24小時平穩降壓）、安全性好（副作用?。┖土己玫某杀?效益比。,衛生經濟學的基本思路,以最低的成本去實現確定的計劃目標：降低成本，達到相同的甚至更好的結果；成本雖增加，但效益大于成本的增加；盡管效果差一些，但成本也低，相對而言成本降低的幅度大于效益減少的程度；成本相同但效果較好；效果相同但成本較低。 利尿劑在成本/效益比上的優勢也是各國推薦利尿劑的重要依據和臨床上制定治療方案時必須考慮的問題。,常用降壓藥的價格比較表,目前我國有高血壓患者1億3千萬，如果按5000萬患者用藥物治療, 按進口藥平均2000元/人年計算，每年藥品消費將高達1000億元。需理性地思考治療所獲得的益處是否與支出的費用相當！,五、嚴格遵循個體化原則,1從病情考慮 糖尿病患者選擇降壓藥時首先應考慮選用的降壓藥最好能改善胰島素抵抗，至少不加重糖代謝的障礙，顯然ACEI和CCB宜首選。2從構建治療方案的角度考慮 聯合用藥中利尿劑有特殊的地位。如利尿劑與ACEI的聯合用藥不僅可增強降壓效果，降低尿蛋白的作用更明顯，也可使血糖、血鉀恢復正常。 3從利尿劑的優勢考慮 在美國JNC VI報告和WHO-ISH的高血壓指南中均特別推薦（優選）利尿劑用于老年高血壓和單純收縮期高血壓患者，伴有糖尿病的患者也不例外。此外，從衛生經濟學角度，利尿劑具有最佳的成本/效果比，尤其在中國具有特殊的臨床意義。,有關利尿劑的幾項主要老年高血壓治療研究 歐洲老年人高血壓專題研究委員會(EWPHE, Lancet. 1985; 1: 1349) 瑞典老年人試驗 (STOP, Lancet. 1991; 338: 1281) 老年收縮期高血壓研究（SHEP, JAMA. 1991; 265: 3255),老年高血壓治療研究,1. EWPHE. Lancet. 1985; 1: 1349-1354 2. STOP. Lancet. 1991; 338: 1281-1285 3. SHEP. JAMA. 1991; 265: 3255-3264,老年高血壓治療的醫學研究委員會試驗（MRC:Medical Research Council trial of treatment