繼發(fā)性腎病（一）醫(yī)學生文獻學習狼瘡性腎炎lupusnephritis，LN糖尿病腎臟病diabetickidneydisease，DKD血管炎腎損害高尿酸腎損害hyperuricemia01-02-03-04-目錄｜Contents01狼瘡性腎炎狼瘡性腎炎概念狼瘡性腎炎（lupusnephritis，LN）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）導(dǎo)致的腎臟損害。約50%以上SLE病人存在LN，是其最重要及最致命的靶器官損害之一，也是我國終末期腎衰竭的重要原因之一。狼瘡性腎炎發(fā)病機制LN存在遺傳易感性、環(huán)境因素及免疫異常等多種機制共同致病。腎臟免疫復(fù)合物形成與沉積是引起LN的主要機制。沉積的免疫復(fù)合物激活補體，引起炎癥細胞浸潤、凝血因子活化及炎癥介質(zhì)釋放，導(dǎo)致腎臟損傷。2018ISN/RPSLN病理分型LN病理表現(xiàn)多樣，2018年國際腎臟病協(xié)會（ISN）及腎臟病理學會工作組（RPS）對LN的病理分型進行了修訂病理分型病理表現(xiàn)Ⅰ型，系膜輕微病變性LN光鏡下正常，免疫熒光可見系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積Ⅱ型，系膜增生性LN系膜細胞增生伴系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積Ⅲ型，局灶性LN50%以下腎小球表現(xiàn)為毛細血管內(nèi)或血管外節(jié)段或球性細胞增生Ⅳ型，彌漫性LN50%以上腎小球表現(xiàn)為毛細血管內(nèi)或血管外節(jié)段或球性細胞增生Ⅴ型，膜性LN光鏡和免疫熒光或電鏡檢查顯示球性或節(jié)段上皮下免疫沉積物，可以合并發(fā)生Ⅲ型或Ⅳ型，也可伴有終末期硬化性LNⅥ型，終末期硬化性LN≥90%腎小球呈球性硬化狼瘡性腎炎病理LN可累及腎小管間質(zhì)和血管，還有新月體腎炎、血栓性微血管病、狼瘡足細胞病等特殊類型。典型的免疫病理表現(xiàn)為腎小球IgA、IgG、IgM、C3、C4、C1q均陽性，稱為“滿堂亮”（fullhouse）

。病變進展或治療后可發(fā)生病理類型的轉(zhuǎn)換。狼瘡性腎炎臨床表現(xiàn)腎外表現(xiàn)：詳見第八篇第三章。LN的腎臟表現(xiàn)：差異大，可為無癥狀性血尿和/或蛋白尿、腎病綜合征、急性腎炎綜合征、急進性腎炎綜合征等。蛋白尿最為常見，輕重不一，大量蛋白尿乃至腎病綜合征可見于彌漫增生性和/或膜性LN。多數(shù)病人有鏡下血尿，肉眼血尿主要見于袢壞死和新月體形成的病人。病人可出現(xiàn)高血壓，存在腎血管病變時更常見，甚至發(fā)生惡性高血壓。急性腎損傷可見于彌漫增生性LN，包括嚴重的毛細血管內(nèi)增生性病變和/或局灶壞死性新月體腎炎；也可見于血管炎和血栓性微血管病。血清抗磷脂抗體陽性病人易并發(fā)血栓，加劇腎功能惡化。狼瘡性腎炎實驗室和其他檢查尿蛋白和尿紅細胞的變化、補體水平、自身抗體滴度如抗dsDNA抗體等、血白蛋白、血肌酐等與LN的活動和緩解密切相關(guān)。腎活檢病理改變的活動性及慢性病變及狼瘡活動程度對LN的診斷、治療和判斷預(yù)后有較大價值。部分病人出現(xiàn)治療效果不佳、復(fù)發(fā)或病情加重進展時，必要時可行重復(fù)腎活檢評估。狼瘡性腎炎診斷與鑒別診斷01SLE基礎(chǔ)02

腎臟損害表現(xiàn)診斷LN持續(xù)性蛋白尿（24小時尿蛋白＞0.5g/d，或＞++，尿白蛋白/肌酐＞500mg/g）伴或不伴活動性尿沉渣（除外尿路感染，尿白細胞＞5個/HPF，尿紅細胞＞5個/HPF）管型尿（可為紅細胞或顆粒管型等）狼瘡性腎炎診斷與鑒別診斷LN易誤診為原發(fā)性腎小球疾病，通過檢查有無多系統(tǒng)、多器官受累表現(xiàn)，血清ANA、抗dsDNA抗體、抗Sm抗體陽性，腎活檢病理等可資鑒別。需要與IgA腎病、過敏性紫癜性腎炎、ANCA相關(guān)血管炎腎損害、干燥綜合征腎損害等鑒別。狼瘡性腎炎治療治療原則：LN的治療方案以控制病情活動、阻止腎臟病變進展為主要目的。治療需要綜合全身的狼瘡疾病活動情況、臨床表現(xiàn)、病理特征等制訂個體化治療方案，通常需要誘導(dǎo)治療到維持治療的長期治療及病情監(jiān)測。狼瘡性腎炎治療增生性LN（Ⅲ型或Ⅳ型）：誘導(dǎo)治療推薦激素聯(lián)合免疫抑制劑：如激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯/環(huán)磷胺/嗎替麥考酚酯加貝利尤單抗/環(huán)磷酰胺加貝利尤單抗/嗎替麥考酚酯加鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。待病情穩(wěn)定后轉(zhuǎn)入維持治療。狼瘡性腎炎治療增生性LN（Ⅲ型或Ⅳ型）：誘導(dǎo)治療：一般為可根據(jù)病情使用甲潑尼龍0.25～0.5g/d沖擊治療1～3天，使用潑尼松0.5～1mg/（kg·d），療程2～4周，此后逐漸減量，直至5mg/d維持同時合用免疫抑制劑治療，如環(huán)磷酰胺靜脈療法（每個月0.5～1.0g/m2，共6次；或者每2周0.5g，共6次），或口服1～1.5mg/（kg·d）；或者嗎替麥考酚酯（1.5～2.0g/d，分2次口服）。若誘導(dǎo)治療效果不佳，要進一步分析原因調(diào)整治療方案。維持治療：多采用小劑量激素（潑尼松5mg/d）聯(lián)合硫唑嘌呤［1.5～2mg/（kg·d）］或嗎替麥考酚酯（1～2g/d，分2次口服）。腎活檢有大量細胞性新月體或纖維素樣壞死病變，以及腎外病情活動嚴重者也可使用甲潑尼龍15mg/（kg·d）靜脈沖擊療法，1次/日，3次為一療程。狼瘡性腎炎治療病理表現(xiàn)為Ⅰ型、Ⅱ型或Ⅴ型LN者：表現(xiàn)為非腎病水平蛋白尿的病人可予對癥支持治療（ACEI/ARB降蛋白、降壓、調(diào)脂、抗凝等）、羥氯喹等，根據(jù)腎外表現(xiàn)決定糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑療法，如在治療過程中出現(xiàn)尿蛋白增加或者相關(guān)并發(fā)癥加重，可使用激素聯(lián)合免疫抑制劑。表現(xiàn)為腎病水平蛋白尿者，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，如潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺或嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素或他克莫司等。Ⅰ型和Ⅱ型LN需要結(jié)合電鏡判斷是否存在狼瘡足細胞病。狼瘡性腎炎治療狼瘡治療過程中要注意監(jiān)測感染、骨質(zhì)疏松、心血管疾病、腫瘤、妊娠等情況，必要時多學科討論制訂治療方案狼瘡性腎炎預(yù)后LN治療后可長期緩解，但藥物減量或停藥后易復(fù)發(fā)，且部分出現(xiàn)病情逐漸加重。LN病人的主要死因為感染、心腦血管疾病、腫瘤等。近年來由于對LN診斷水平的提高，預(yù)后明顯改善，10年存活率已提高到80%～90%。02糖尿病腎臟病糖尿病腎臟病概念糖尿病腎臟病（diabetickidneydisease，DKD）是糖尿病（DM）最重要的并發(fā)癥之一，臨床特征為持續(xù)性白蛋白尿排泄增加，和/或估算的腎小球濾過率（eGFR）進行性下降，最終發(fā)展為終末期腎病（ESRD）。發(fā)病機制腎臟血流動力學改變激素和細胞因子的作用糖代謝異常遺傳因素糖尿病腎臟病發(fā)病機制糖尿病腎臟病發(fā)病機制1.?糖代謝異常

DM狀態(tài)下腎臟糖代謝明顯增強，約50%的葡萄糖在腎臟代謝，加重了腎臟糖負荷。高血糖產(chǎn)物如晚期糖基化終末產(chǎn)物一方面導(dǎo)致腎小球基底膜增厚以及濾過膜通透性增高，另一方面還與特異性受體結(jié)合而激活細胞，使后者分泌大量炎癥介質(zhì)引起組織損傷。血糖持續(xù)升高可激活多元醇通路，使葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇和果糖，過多的山梨醇和果糖在細胞內(nèi)堆積引起細胞內(nèi)高滲和細胞腫脹破壞。多元醇通路激活還可通過活化二酰甘油-蛋白激酶C通路促進轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）分泌、抑制一氧化氮（NO）合酶活性，導(dǎo)致細胞外基質(zhì)合成增加、腎間質(zhì)纖維化和腎血管舒縮功能障礙。糖尿病腎臟病發(fā)病機制2.?腎臟血流動力學改變

近年來認為近端小管中鈉、葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運過強，使鈉鹽在該處過度重吸收是腎臟血流動力學改變的關(guān)鍵這種過度重吸收使腎小囊壓力降低，腎小球濾過被迫增多，高濾過導(dǎo)致腎小球高灌注、高跨膜壓和蛋白尿生成。糖尿病腎臟病發(fā)病機制3.?激素和細胞因子的作用

DM狀態(tài)下腎臟局部RAS呈異常活躍狀態(tài)，血管緊張素Ⅱ（ATⅡ）選擇性收縮出球小動脈導(dǎo)致腎內(nèi)跨膜壓增高，ATⅡ通過減少足細胞硫酸乙酰肝素蛋白多糖的合成來破壞腎小球基底膜陰離子屏障完整性，ATⅡ還與高血糖協(xié)同作用刺激TGF-β產(chǎn)生，TGF-β通過增加細胞外基質(zhì)的積聚促進DKD腎損傷。在DKD發(fā)生發(fā)展過程中起作用的還有內(nèi)皮素、結(jié)締組織生長因子、VEGF、胰島素樣生長因子、前列腺素、活性氧及NO等細胞因子。糖尿病腎臟病發(fā)病機制4.?遺傳因素

目前認為DKD是一個多基因病，遺傳因素在決定DKD易感性方面起著重要作用。糖尿病腎臟病病理腎小球的病理改變：光鏡下可以看到腎小球體積肥大，腎小球系膜區(qū)基質(zhì)增加、系膜區(qū)增寬。隨著病情進展，腎小球基底膜彌漫增厚，基質(zhì)增生，形成典型的K-W結(jié)節(jié)，為局灶性、分葉狀、周邊圓形至橢圓形的系膜病變。以無細胞性玻璃樣變基質(zhì)為核心，是DKD相對特異性的病理改變，稱為結(jié)節(jié)性腎小球硬化癥。腎小管的病理改變：包括腎小管上皮細胞空泡樣變性、腎小管基底膜增厚、腎小管刷狀緣減少及腎小管萎縮等。腎間質(zhì)及血管病理改變：包括腎間質(zhì)纖維化、炎癥細胞浸潤、小動脈玻璃樣變性等。免疫熒光可見IgG及白蛋白沿腎小球基底膜和腎小管基底膜線狀沉積。電鏡下可見系膜基質(zhì)增多，基底膜均質(zhì)性增厚，上皮細胞足突早期節(jié)段融合，隨病變進展，可見彌漫融合。糖尿病腎臟病臨床表現(xiàn)與分期確診DKD后，應(yīng)根據(jù)eGFR及尿白蛋白水平進一步判斷慢性腎臟病（CKD）分期，同時評估DKD進展風險及明確復(fù)查頻率。建議DKD的診斷應(yīng)包括病因、eGFR分級和尿白蛋白/肌酐比值（UACR）分級。按eGFR和UACR分級的CKD進展風險及就診頻率注：表格中的數(shù)字為建議每年復(fù)查的次數(shù)；背景顏色代表CKD進展的風險，由淺到深依次為低風險、中風險、高風險、極高風險。CKD分期依據(jù)病因（C）

eGFR（G）

白蛋白尿（A）白蛋白尿分級正常至輕度升高（A1）＜30mg/g＜3mg/mmol中度升高（A2）30～299mg/g3～29mg/mmol重度升高（A3）≥300mg/g≥30mg/mmoleGFR分級/[ml/(min?1.73m2)]G1-正常≥901（如有CKD）12G2-輕度下降60-891（如有CKD）12G3a-輕中度下降45-59123G3b-中重度下降30-44233G4-重度下降15-29334G5-腎衰竭<15444糖尿病腎臟病診斷與鑒別診斷DKD通常是根據(jù)持續(xù)存在的白蛋白尿和/或eGFR下降、同時排除其他病因引起的CKD而作出的臨床診斷。在明確DM作為腎損害的病因并排除其他原因引起CKD的情況下，至少具備下列一項者可診斷為DKD：①在3～6個月內(nèi)的3次檢測中至少2次UACR≥30mg/g或24小時尿白蛋白排泄率（UAER）≥30mg/24h；②eGFR＜60ml/（min·1.73m2）持續(xù)3個月以上；③腎活檢符合DKD病理改變。糖尿病腎臟病診斷與鑒別診斷DM發(fā)生腎損害伴有以下任一情況，需考慮存在非DM性腎病的可能，應(yīng)注意進一步查明病因，必要時行腎活檢以明確診斷：①eGFR短期內(nèi)迅速下降；②無明顯微量蛋白尿，或蛋白尿突然急劇增多，或短時間出現(xiàn)腎病綜合征；③尿檢提示活動性尿沉渣；④頑固性高血壓；⑤已確診有原發(fā)性、繼發(fā)性腎小球疾病或其他系統(tǒng)性疾病；⑥血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類藥物治療3個月內(nèi)eGFR下降超過30%；⑦影像學發(fā)現(xiàn)腎結(jié)石、腎囊腫、馬蹄腎等結(jié)構(gòu)異常，或有腎移植病史；⑧腎活檢提示有其他腎病的病理學改變。糖尿病腎臟病治療包括：干預(yù)各種危險因素ESRD的腎臟替代治療糖尿病腎臟病治療1.?飲食治療

DKD病人每天總能量攝入為25～30kcal/kg。未行透析的DKD病人，蛋白質(zhì)攝入量為0.8g/（kg·d），透析病人蛋白質(zhì)攝入量為1.0～1.2g/（kg·d）。DKD病人每日鈉攝入量應(yīng)低于2.3g。糖尿病腎臟病治療2.?控制血糖

DKD病人糖化血紅蛋白應(yīng)控制在≤7%。常用的口服降糖藥物包括八大類：①雙胍類；②α-葡萄糖苷酶抑制劑；③磺酰脲類；④格列奈類；⑤噻唑烷二酮類；⑥二肽基肽酶-4抑制劑；⑦SGLT2i；⑧胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）。糖尿病腎臟病治療2.?控制血糖

DKD病人在選擇降糖藥時，應(yīng)優(yōu)先考慮具有腎臟獲益的藥物，兼顧病人心、腎功能，根據(jù)eGFR調(diào)整藥物劑量。推薦二甲雙胍作為2型糖尿病（T2DM）合并DKD［eGFR≥45ml/（min·1.73m2）］病人的一線降糖藥物。SGLT2i和GLP-1RA具有不依賴于降糖作用的腎臟保護作用，推薦T2DM合并DKD的病人只要沒有禁忌證均應(yīng)給予SGLT2i，若存在禁忌證則推薦使用具有腎臟獲益的GLP-1RA。糖尿病腎臟病治療3.?