治療細(Xi)菌感染藥物第一頁，共四十三頁。(1)定義：細菌和其他微生物、寄(Ji)生蟲所致疾病的藥物治療。包括：抗微生物藥(antimicrobialdrug)

抗寄生蟲藥(antiparasiticdrug)

第二頁，共四十三頁。化學(Xue)治療學(Xue)(chemotherapy,化療)(2)化療目(Mu)的藥物機體防治作用與不良反應藥效學藥動學吸收、分布、代謝、排泄第三頁，共四十三頁。病原微生(Sheng)物抗微生(Sheng)物藥抗菌作用耐藥性抗病能力致病作用

不良反應體內過程機體第四頁，共四十三頁。(3)評價指(Zhi)標化療指數

(chemotherapeuticindex,CI)LD50/ED50或LD5/ED95CI↑藥物治療效(Xiao)果↑對機體的毒性↓臨床價值↑第五頁，共四十三頁。抗微(Wei)生物藥物(antimicrobialdrugs)(1)定義：抗感染藥物：用以治療各種病原體(細菌、病毒、衣原體、支原體、立克次體、螺旋體、真菌、原蟲、蠕蟲等)所致感染的各種藥物。抗菌藥物：具有殺滅或抑制細菌的藥物。抗生素：由微生物合成的能產生抑制或殺滅其他微生物的化學物質。抗菌藥：由人(Ren)工合成的具有殺滅或抑制微生物的藥物。第六頁，共四十三頁。(2)

評價指標

a.抗菌譜

(antibacterialspectrum)

窄譜抗菌藥與廣譜抗菌藥

b.抗菌活性

(antibacterialactivity)

抑菌藥與殺菌藥體外活性表達方式最低(Di)抑菌濃度與最低(Di)殺菌濃度第七頁，共四十三頁。抗(Kang)菌作用機制1.抑制細胞壁的合(He)成2.影響胞漿膜通透性3.影響胞漿內生命物質的合成

——

影響葉酸代謝

——

抑制核酸合成

——

抑制蛋白質合成第八頁，共四十三頁。

N-乙酰胞壁酸前體

N-乙酰胞壁酸 消旋酶(Mei)

合成酶粘肽合成酶N-乙酰胞壁酸直鏈十肽粘肽五肽復合物脂載體

二糖復合物——抑制細菌細胞(Bao)壁的合成——胞漿內胞漿膜細胞膜外磷霉素→萬古霉素

↓桿菌肽

↓

-內酰胺類

↓

第九頁，共四十三頁。——影響胞漿(Jiang)膜通透性——氨基苷類抗菌藥多肽(Tai)類抗菌藥多烯類抗真菌藥咪唑類抗真菌藥→通過離子吸附作用→與G-

菌胞漿膜磷脂結合→與真菌胞漿膜固醇類物質結合→抑制真菌胞漿膜麥角固醇合成第十頁，共四十三頁。——

影(Ying)響葉酸代謝——

谷氨酸食物

+二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶二氫蝶啶二氫葉酸四氫葉酸

+對氨苯甲酸一(Yi)碳單位

(PABA)

核酸合成↑磺胺砜類對氨水楊酸↑甲氧芐啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶第十一頁，共四十三頁。喹諾酮類抑制DNA回旋酶→復制受阻→DNA合成↓

利福平抑制依(Yi)賴DNA的RNA多聚酶→轉錄受阻→mRNA↓——

抑(Yi)制核酸合成——第十二頁，共四十三頁。︱抑制細菌蛋白質(Zhi)合成︱第十三頁，共四十三頁。氨基苷類→

影響蛋白質合成全過程(Cheng)四環素類→

通過與30S

核糖體亞基結合氯霉素類林可霉素類通過與50S核糖體亞基結合

大環內酯類第十四頁，共四十三頁。細菌的耐藥(Yao)性突變(Bian)耐藥性(固有耐藥)：染色體遺傳基因介導的耐藥性，是代代相傳的天然耐藥性，比較穩定，其產生和消失與藥物接觸無關。質粒介導的耐藥性(獲得耐藥)：是細菌在接觸抗生素后改變代謝途徑而產生的抵抗抗生素不被殺滅的能力，所帶的耐藥基因通過轉化、轉導、接合及易位，在微生物間傳播。幾乎所有致病菌均可具有耐藥質粒，對臨床更具有重要意義。質粒：是存在于胞漿中的環狀雙螺旋結構的DNA，攜帶具有遺傳功能的基因成分，包括耐藥基因。第十五頁，共四十三頁。常見固(Gu)有耐藥和獲得耐藥舉例藥物固有耐藥獲得耐藥青霉素G腸道G-菌耐藥金黃色葡萄球菌①產β內酰胺酶②PBP親和力下降羧芐青霉素肺炎克雷白桿菌耐藥大腸桿菌①缺少porin蛋白1a②加強細胞膜屏障作用氨芐青霉素銅綠假單胞桿菌耐藥流感桿菌產β內酰胺酶慶大霉素鏈球菌屬耐藥G-桿菌產氨基糖苷滅活酶第十六頁，共四十三頁。耐藥性產生機(Ji)理1.產生滅活酶或鈍化酶①β內酰胺酶：青霉素酶、頭孢菌素酶、頭孢呋(Fu)新酶、金屬β內酰胺酶(可由質粒介導，能快速傳播)；幾乎所有G-菌均可產生某些染色體介導的β內酰胺酶。②氯霉素乙酰轉移酶：金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、G-桿菌等產生，質粒所控制；③氨基苷鈍化酶：基本均由G-產生，多由質粒所控制。第十七頁，共四十三頁。耐藥性產(Chan)生機理2.細菌改變細胞外膜的(De)通透性細菌細胞壁的屏障作用，阻止藥物進入細菌抵達作用靶位。氨芐青霉素羧芐青霉素呋芐青霉素苯咪唑青霉素銅綠假單胞桿菌>2566444外膜功能缺損的銅綠假單胞菌變異株0.036444銅綠假單胞菌對氨芐青霉素的耐藥—固有耐藥性(MIC,mg/L)第十八頁，共四十三頁。耐(Nai)藥性產生機理機理：外膜的屏障作用與外膜(outmembranes)的porin蛋白有關。Porin蛋白組(Zu)成充滿水的傳送通道；親水性溶質如β內酰胺類抗生素易通過通道進入菌體；細菌改變外膜porin蛋白組成功數量而改變其通透性而產生耐藥性。

porin蛋白1a的通透性>1b的通透性5~6倍傳送膜通道：1a成份>1b成份，通道開放；

1b成份>1a成份，通道關閉。第十九頁，共四十三頁。耐藥性產(Chan)生機理3.改變靶位蛋白細菌靶位蛋白的功能：維持細菌正常形態與功能。藥物與其結合后，影響了細菌的形態、功能、分裂繁殖等，使細菌溶解死亡，發揮其抗(Kang)菌作用。當①靶位蛋白與抗生素的親和力降低，或②靶位蛋白數量發生改變，藥物不能與其結合。β內酰胺類抗生素作用靶位：青霉素結合蛋白(pinicillin-bindingproteins，PBPs)第二十頁，共四十三頁。耐藥(Yao)性產生機理機理(Li)：①1個或數個PBPs對抗生素的親和力降低；②產生敏感菌所沒有的新PBP（如PBP2’）

⑴其與抗生素親和力極低；

⑵具有其它高親和力的PBPs的功能，當其它高親和力PBPs與抗生素結合時，PBP2’可取代其功能而使細菌不被抗生素殺滅。第二十一頁，共四十三頁。耐藥性產生(Sheng)機理4.改變代謝途徑對磺胺敏感的細菌可改變葉酸代謝途徑：①產生較多的對氨苯甲酸（PABA）或二氫葉酸合成酶；②直(Zhi)接利用外源性葉酸。第二十二頁，共四十三頁。合(He)理使用1.基本原則①病原學檢查，嚴格掌握適應癥(Zheng)：藥敏試驗；②按照患者生理、病理、免疫等狀態合理用藥；⑴新生兒肝臟酶系發育不全，某些藥物代謝酶分泌不足；血漿蛋白結合藥物能力較弱，游離血濃較高；腎小球濾過率較低，β內酰胺類、氨基糖苷類等排泄較慢，t1/2延長；第二十三頁，共四十三頁。合理(Li)使用⑵老年人血漿白蛋白較低，腎功能亦減退，與青壯年相比，相同劑量時血濃較高，t1/2延長，用藥量宜小，并根據腎功能情況予以調整。⑶孕婦：肝臟易受藥物損害。四環素→肝脂肪變性；鏈霉素、卡那霉素→可能使胎兒聽神經受損；⑷肝、腎功能減退時，可在體內蓄積而產生毒性。肝功降低：避免使用主要經肝代謝和對(Dui)肝臟有損害的藥物。腎功降低：根據t1/2決定給藥間隔時間。第二十四頁，共四十三頁。合(He)理使用③嚴格控制或盡量避免使用抗生素的情況：病毒性疾病或估計為病毒性疾病者不宜用；發熱原因不明者不宜用；短期發熱：病毒、腫(Zhong)瘤、肝炎、風濕病等。抗感染藥不是解熱藥。皮膚、粘膜等局部應用盡量避免。④注意藥物相互作用和靜脈應用的配伍藥物之間相互作用：影響療效（殺菌藥與抑菌藥）體內過程、毒副作用（頭孢+氨基糖苷類）等。配伍禁忌：使溶液變色、混濁或影響活性等。第二十五頁，共四十三頁。合(He)理使用2.抗菌藥物的預防性(Xing)應用主要適應癥（占用藥總量30~40%)：①風濕熱患者：青霉素G，控制咽喉部溶血性鏈球菌，預防風濕熱復發。②風濕性或先天性心臟病患者：拔牙、扁桃體摘除、口腔較大手術。預防感染性心內膜炎。③流腦流行時用磺胺藥或其它藥物預防。④戰傷或外傷用青霉素G，預防氣性壞疽。⑤結腸手術前后口服藥物，預防腸道菌引起感染。⑥新生兒用抗菌藥物滴眼，預防新生兒眼炎。第二十六頁，共四十三頁。合理使(Shi)用3.抗菌藥物的治療性應用①藥代動力學全身應用抗菌藥物后(po,im,iv或ivgtt，口服不吸收除外)⑴血濃高峰約(Yue)在0.5~4h后，迅速分布至全身各組織、體液中。肝、腎、肺等組織中濃度大多較高，約為血濃的50~100%。⑵部分藥物與血清蛋白結合，無抗菌活性，不易通過屏障，但結合松馳、可逆，當游離藥濃下降時漸釋出。第二十七頁，共四十三頁。合理(Li)使用⑶口服吸收吸收完全，可達90%以上：頭孢氨芐，阿莫西林，利福平等。與金屬離子(Ca2+、Mg2+、Fe3+)等結合，吸收降低：四環素類。胃酸破壞：青霉素G。很少吸收(0.5~3%)：氨基苷類。⑷特殊分布：腦脊液：磺胺藥(Yao)（磺胺嘧啶SD）。前列腺：四環素類，大環內酯類等。骨組織：林可，克林、磷霉素等，骨中藥濃較大。胎兒：氨基苷類，副作用大。第二十八頁，共四十三頁。合(He)理使用⑸代謝：喹諾酮類、大環內酯類、利福平等主要經肝臟代謝，肝功能受損時減量；磺胺類乙酰化代謝物溶解度降低。(6)排泄尿：大部分經尿排出，尿中濃度高，可達血濃的數十至數十倍。氨基苷類、萬古霉素，喹諾酮類尿中濃度高；丙磺舒抑制青(Qing)霉素類從腎小管分泌；糞：除口服不吸收者外，其它在糞便中濃度較低，進行肝腸循環者糞中排出較多。大環內酯類主要經膽汁排出，有腸肝循環。其他：磺胺類自腎小管濾過排出和乳汁排出。第二十九頁，共四十三頁。合(He)理使用②正確(Que)選用根據抗菌譜、抗菌作用及常見感染性疾病的主要病原菌（見書）。第三十頁，共四十三頁。合理使(Shi)用4.抗菌藥物的聯合應用①聯合應用可能產生的各種結果⑴無關作用：總的作用不(Bu)超過聯合用藥中較強者。⑵累加作用：聯合的結果相當于相加的總和。⑶協同作用：合用結果好于累加。⑷拮抗作用：合用結果較其中較強者差。第三十一頁，共四十三頁。+FIC指(Zhi)數＝甲藥聯合(He)時的MIC甲藥單獨時的MIC乙藥聯合時的MIC乙藥單獨時的MIC無關作用：FIC＝1～2相加（累加）：FIC＝0.5～1協同作用：<0.5拮抗作用：FIC>2第三十二頁，共四十三頁。按照藥物的作用性質，通常可以將抗菌藥物分成四類：繁殖期殺菌劑（快速殺菌劑），如青霉素類；靜止期殺菌藥，如氨基苷(Gan)類；快速抑菌劑（繁殖期抑菌劑），如大環內酯類，氯霉素，四環素類等；慢效抑菌劑，也稱靜止期抑菌劑，如磺胺類。

第三十三頁，共四十三頁。常見的藥物(Wu)用藥組合⑴殺菌劑+靜止期殺菌劑：這類組合是最佳組合，可起到抗菌藥物間的協同作用。前者破壞細菌細胞壁的完整性，有利于后者進入菌體內。如青霉素和慶大霉素合用治療腸球菌心內膜炎。⑵繁殖期殺菌劑+繁殖期抑菌劑：這種組合應作一定的分析。一般情況下不這樣使用，因為此二類藥物聯合，可能產生拮抗，然而在某些特定的情況下是可以的。如流行性腦膜炎單用青霉素療效不佳時，加用氯霉素則可收到理想的治療效果。再如，當院內感染是由于醫(Yi)用裝置（如呼吸機的應用、靜脈導管或氣管插管等）所引起細菌的生物被膜病，則可先用14員或15員大環的紅霉素、克拉霉素等去穿透細菌生物膜，再聯用氟喹諾酮類藥物或β-內酰胺類則可達到好的殺菌效力。第三十四頁，共四十三頁。⑶靜止期殺菌劑(Ji)+繁殖期抑菌劑：該種聯合則應先用繁殖期抑菌劑，再用靜止期殺菌劑，方可收到二藥相加或協同的療效，否則只能起單一靜止期殺菌劑作用。⑷繁殖期抑菌劑+靜止期抑菌劑：其作用也可起到累加的效果。⑸繁殖期殺菌劑+靜止期抑菌劑：聯合用藥的效果則要看給藥的順序。如先給繁殖期殺菌劑，再給靜止期抑菌劑，則二者聯合用藥為無關。但順序反之，則可明顯降低繁殖期殺菌劑的療效。⑹慢效抑菌劑和繁殖期殺菌劑：聯合使用可能出現無關作用，但在治療流行性腦膜炎時，青霉素和磺胺藥合用可提高療效。第三十五頁，共四十三頁。合(He)理使用②聯合(He)療法的協同機理⑴作用于同一機理的不同環節序貫阻斷：磺胺藥與TMP，使病原體的葉酸代謝受到序貫阻斷。作用于不同結合點：氮卓脒青霉素→PBP2

其它青霉素→PBP3第三十六頁，共四十三頁。合理使(Shi)用⑵細胞外膜滲透性改變細胞壁滲透性改變青霉素→細菌細胞壁合成受阻氨基糖苷類→易于進入細胞細胞膜滲透性改變兩性霉素B(多烯類)：損傷真菌細胞膜，使其它抗菌藥物易于進入。⑶β內酰胺(An)酶抑制劑克拉維酸，舒巴坦抑制β內酰胺酶，可使產酶耐藥菌轉而呈敏感。克拉維酸+羥氨芐青霉素。第三十七頁，