離子通道概論及鈣通道阻滯藥內容提要鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥概念鈣通道阻滯藥分類鈣通道阻滯藥作用機制鈣通道阻滯藥藥理作用及臨床應用教學基本要求掌握:掌握離子通道特性、分類及生理功能。鈣通道阻滯藥概念、分類、藥理作用及臨床應用。熟悉:鈣通道阻滯藥得作用機制。了解:離子通道得分子結構及門控機制;作用于離子通道得藥物。

第一節離子通道概論

離子通道(ionchannels)就是細胞膜中得跨膜蛋白質分子,在脂質雙分子層膜上構成具有高度選擇性得親水性孔道,對某些離子能選擇通透,其功能就是細胞生物電活動得基礎。第一節離子通道概論一、離子通道得特性1、離子選擇性: 某一種離子只能通過與其相應得通道跨膜擴散。2、門控特性: 離子通道一般都具有相應得閘門,通道閘門得開啟和關閉過程稱為門控(gating)。第一節離子通道概論二、離子通道得分類1、電壓門控離子通道(voltagegatedchannels):即膜電壓變化激活得離子通道。2、配體門控離子通道(ligandgatedchannels):由遞質與通道蛋白分子上得結合位點相結合而開啟。第一節離子通道概論(一)鈉通道 鈉通道(sodiumchannels)就是選擇性允許Na+

跨膜通過得離子通道。目前對鈉通道特征、門控動力學及生理意義研究得比較清楚。鈉通道主要就是電壓門控離子通道,其功能就是維持細胞膜興奮性及其傳導。在心臟、神經和肌肉細胞,動作電位始于快鈉通道得激活,鈉離子內流引起動作電位得0期去極化。現已克隆出9種人類鈉通道基因。第一節離子通道概論(二)鈣通道 鈣通道(calciumchannels)在正常情況下為細胞外Ca2+([Ca2+]o)內流得離子通道。膜上存在兩大類鈣離子通道,即電壓門控鈣通道和受體激活得鈣通道。目前已克隆出L、N、T、P、Q和R6種亞型得電壓依賴性鈣通道,其中L-亞型鈣通道就是細胞興奮時外鈣內流得最主要途徑,分布于各種興奮細胞,就是心肌動作電位2相平臺期形成得主要離子流。第一節離子通道概論表21-1幾種電壓依賴性鈣通道亞型特性亞型存在部位鈣電流特性阻滯劑L肌肉,神經作用持續時間長,激活電壓高、電導較大維拉帕米,DHPs,Cd2+

T心臟,神經作用持續時間短,電導小,激活電壓低且迅速失活氟桂嗪,sFTX,Ni2+

N神經作用持續時間短,激活電壓高ω-CTX-GVIA,Cd2+

P小腦浦氏細胞作用持續時間長,激活電壓高ω-CTX-MVIIC,ω-Aga-IVAQ小腦顆粒細胞R神經注:DHPs:二氫吡啶類;sFTX:合成得蜘蛛毒素;ω-CTX:ω-芋螺毒素;Aga-IVA:一種蜘蛛毒素第一節離子通道概論(三)鉀通道 鉀通道(potassiumchannel)就是選擇性允許K+跨膜通過得離子通道。鉀通道按其電生理特性不同分為:1、電壓依賴性鉀通道,包括外向延遲整流鉀通道IK,瞬時外向鉀通道Ito,起博電流If。2、鈣依賴性鉀通道,包括高(BK)、中(IK)和低(SK)電導鈣依賴性鉀通道3個亞型。3、內向整流鉀通道,包括內向整流鉀通道(KIR),ATP敏感得鉀通道(KATP)及乙酰膽堿激活得鉀通道(KAch)。大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點第一節離子通道概論(四)氯通道氯通道(chloridechannels)存在于機體得興奮性和非興奮性細胞膜,其生理作用就是在興奮性細胞穩定膜電位和抑制動作電位得產生;在肥大細胞等非興奮性細胞維持其負得膜電位,為膜外Ca2+進入細胞內提供驅動力。該通道還在調節細胞體積、維持細胞得內環境穩定中起重要作用。目前已克隆出至少9種氯通道基因亞型,主要包括電壓敏感氯通道,囊性纖維跨膜電導調節體(CFTR),γ-氨基丁酸受體氯通道。第一節離子通道概論四、離子通道得生理功能(一)決定細胞得興奮性、不應性和傳導性(二)介導興奮-收縮耦聯和興奮分泌耦聯(三)調節血管平滑肌得舒縮活動(四)參與細胞跨膜信號轉導過程(五)維持細胞正常形態和功能完整性第一節離子通道概論五、離子通道得分子結構及門控機制第一節離子通道概論第一節離子通道概論第二節作用于離子通道得藥物一、作用于鈉通道得藥物 作用于鈉通道得藥物主要就是鈉通道阻滯藥,臨床常用得有局部麻醉藥,抗癲癇藥和I類抗心律失常藥。臨床上使用得I類抗心律失常藥為一類重要得作用于鈉通道得抗心律失常藥。第二節作用于離子通道得藥物二、作用于鉀通道得藥物 (一)鉀通道阻滯藥(potassiumchannelblockers,PCBs)選擇性PCBs:主要有蜂毒明肽(apamin)可抑制平滑肌細胞、神經瘤細胞和肝細胞膜上得低電導鈣激活得鉀通道;北非蝎毒素(charybdotoxin,CTX)、樹眼鏡蛇毒素(dendrotoxin,DTX),可選擇性阻滯瞬間外向鉀電流。非選擇性PCBs:主要就是四乙基銨(tetraethylammonium,TEA)和4-氨基吡啶(4-aminopyridine,4-AP)。磺酰脲類降糖藥,如格列本脲(glibenclamide)選擇性阻滯ATP敏感得鉀通道。新Ⅲ類抗心律失常藥:如索她洛爾阻滯心肌鉀通道,延長動作電位時程。第二節作用于離子通道得藥物(二)鉀通道開放藥 鉀通道開放藥(potassiumchannelopeners,PCOs)就是選擇性作用于鉀通道,增加細胞膜對鉀離子得通透性,促進鉀離子外流得一類藥物。目前合成得鉀通道開放藥(PCOs)都就是作用于KATP通道得,如克羅卡林(cromakalim)。PCOs目前臨床已用于高血壓、心絞痛和心肌梗死等得治療。第三節鈣通道阻滯藥

鈣通道阻滯藥(calciumchannelblockers),又稱鈣拮抗藥(calciumantagonists)就是一類選擇性阻滯鈣通道,抑制細胞外Ca2+內流,降低細胞內Ca2+濃度得藥物。第三節鈣通道阻滯藥一、鈣通道阻滯藥分類二氫吡啶類(dihydropyridines,DHPs):硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼群地平(nitrendipine)、氨氯地平(amlodipine)、尼莫地平(nimodipine)等。苯并噻氮卓類(benzothiazepinesBTZs):地爾硫zhuo(diltiazem)、克侖硫zhuo(clentiazem)、二氯呋利(diclofurine)等。苯烷胺類(phenylalkylamines,PAAs):維拉帕米(verapamil)、加洛帕米(gallopamil)、噻帕米(tiapamil)等。第三節鈣通道阻滯藥二、鈣通道阻滯藥得作用機制

L--型鈣通道α1亞基至少含有三種不同類得鈣通道阻滯藥得結合受體。這些結合受體就是不同得,其中苯烷胺類(如維拉帕米)及硫氮艸卓類結合點在細胞膜內側,二氫吡啶類(如硝苯地平)得結合位點在細胞膜外側。鈣通道阻滯藥與通道上得受體結合后,通過降低通道得開放概率(p)來減少外Ca2+內流量。第三節鈣通道阻滯藥三、鈣通道阻滯藥得藥理作用及臨床應用【藥理作用】1、對心肌得作用(1)負性肌力作用(2)負性頻率和負性傳導作用2、對平滑肌得作用血管平滑肌:該類藥物能明顯舒張血管,主要舒張動脈,對靜脈影響較小。動脈中又以冠狀血管較為敏感。腦血管也較敏感,尼莫地平舒張腦血管作用較強,能增加腦血流量。鈣通道阻滯藥也舒張外周血管,解除其痙攣,可用于治療外周血管痙攣性疾病。其她平滑肌:鈣通道阻滯藥對支氣管平滑肌得松弛作用較為明顯,較劑量也能松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌。3、抗動脈粥樣硬化作用4、對紅細胞和血小板結構與功能得影響 鈣通道阻滯藥抑制Ca2+內流,減輕Ca2+超負荷對紅細胞得損傷。鈣