上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術規范不良反應中華中醫藥學會發布1 Ⅲ 12規范性引用文件 3術語和定義 14修訂主體 25修訂時間 36修訂程序 37修訂范圍及內容 38信息收集 38.1檢索時間 38.2檢索對象 38.3信息來源 38.4信息檢索方式 49信息篩選 410信息轉化策略 5 5 511修訂格式體例 511.1表述基本要求 511.2格式示例 6附錄A(資料性)編制過程 7附錄B(規范性)藥品不良反應因果關系的判定 參考文獻 木文件按照GB/T1.1—2020《標準化工作導則第1部分：標準化文件的結構和起草規則》的規定起草。木文件是T/CACM1370《上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術規范》的第2部分。T/CACM1370已經發布了以下部分：上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術規范通則；上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術規范不良反應；上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術規范禁忌；上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術規范注意事項；上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術規范特殊人群用藥；上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術規范警示語。本文件由北京中醫藥大學中藥藥物警戒與合理用藥研究中心提出。本文件由中華中醫藥學會歸口。木文件起草單位：北京中醫藥大學、北京中醫藥大學中藥藥物警戒與合理用藥研究中心、北京中醫藥學會、國家藥品監督管理局藥品評價中心、云南省藥品評價中心、解放軍總醫院第五醫學中心、北京中醫藥大學東直門醫院、中國中醫科學院望京醫院、首都醫科大學附屬北京佑安醫院、中國中醫科學院西苑醫院、中日友好醫院、深圳市寶安純中醫治療醫院、首都醫科大學宣武醫院、首都醫科大學附屬北京天壇醫院、北京大學第三醫院、濰坊市中醫院、中國中醫科學院廣安門醫院、鄭州大學第一附屬醫院、甘肅省人民醫院、北京醫院、杭州胡慶余堂藥業有限公司、山東步長制藥股份有限公司、正大青春寶藥業有限公司、海南中盛合美生物制藥有限公司、湖南漢森制藥股份有限公司、西藏奇正藏藥股份有限公司。本文件主要起草人：張冰、林志健、張曉朦、黃政凱。業特殊人群用藥、警示語等項目共同向公眾提供上市中成藥的安全信息，保障臨床用藥安全。全或不良反應信息書寫不規范等問題，從而導致患者、醫師、藥師無法全面了解藥品床用藥風險。因此，亟待建立標準化修訂流程，指導藥品上市許可持有人開展藥品說明的修訂。木文件與《上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術規范通則》(T/CACM1370.1—2021)、《上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術規范禁忌》(T/CACM1370.3—2021)、《上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術規范注意事項》(T/CACM1370.4—2021)、《上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術規范特殊人群用藥》(T/CACM1370.5—2021)、《上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術規范警示語》(T/CACM1370.6—2021)共同指導藥品上市許可持有人全面、規范地修訂說明書安全信息項目。木文件以說明書相關管理規定為依據，建立上市中成藥說明書【不良反應】項制過程見附錄A。本文件旨在規范和合理引導藥品上市許可持有人進行說明書【不良反應】項目修訂，幫助使用者了解藥品可能帶來的不良反應，從而合理地選擇藥物，及時發現、干預不良反應。木文件的制定還可降低藥品不良反應造成的經濟損失，維護企業及產品形象。1上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術規范不良反應本文件確立了上市中成藥說明書【不良反應】項日修訂的技術規范。木文件適用于藥品上市許可持有人對上市中成藥說明書【不良反應】項目的修訂。2規范性引用文件下列文件中的內容通過文中的規范性引用而構成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對應的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本(包括所有的修改單)適用于本文件。T/CACM1370.1—2021上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術規范通則3術語和定義下列術語和定義適用于本文件。患者使用藥品出現的任何不利的醫學事件，且不一定與此治療存在因果關系。[來源：ICH《E2D上市后安全性數據管理：快速報告的定義和標準》與上市后藥物安全經驗相關的定義和術語]藥品不良反應adversedrugreactions合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應。[來源：《藥品不良反應報告和監測管理辦法》第八章附則第六十三條]在中醫藥理論指導下，應用中藥治療、預防疾病或養生保健時出現的與用藥日的不符，且給患者帶來不適或痛苦的有害反應，主要是指合格中藥在正常用量、用法條件下所產生的有害且非預期的反應。嚴重藥品不良反應seriousadversedrugreactions因使用藥品引起以下損害情形之一的反應：①導致死亡；②危及生命；④導致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷；2⑤導致住院或者住院時間延長；⑥導致其他重要醫學事件，如不進行治療可能出現上述所列情況的。[來源：《藥品不良反應報告和監測管理辦法》第八章附則第六十三條]新的藥品不良反應newadversedrugr藥品說明書中未載明的不良反應，或者說明書中已有描述，但不良反應發生的性質、程度、后果或者頻率與說明書描述不一致或者更嚴重的，按照新的藥品不良反應處理。[來源：《藥品不良反應報告和監測管理辦法》第八章附則第六十三條]藥品定期安全性更新報告periodicsafetyupdatereportsformarketeddrugs一種實用且可實現的機制，用于總結間隔安全數據，特別是涵蓋短期(如6個月或1年)的數據，以及進行總體安全評估。[來源：ICH《E2C(R1)臨床安全數據管理：上市后藥品定期安全性更新報告》第Ⅱ部分附錄]評價懷疑藥品與患者發生的不良反應之間的相關性。[來源：《個例藥品不良反應收集和報告指導原則》第4條個例藥品不良反應的評價]不良反應發生率incidenceofadversedrugreactions特定人群在正常使用藥物的情況下，藥品不良反應發生的機率。(1%～10%,含1%),偶見(0.1%～1%,含0.1%),罕見(0.01%～0.1%,含0.01%),十分罕見(<0.01%)。藥品不良反應可能對用藥者的損害程度。[來源：世界衛生組織《藥物和治療委員會：實用指南》第5部分確保藥物的安全性和有效性第4節藥物的安全性]4修訂主體按照T/CACM1370.1—2021的6.1執行。35修訂時間按照T/CACM按照T/CACM1370.1—2021的6.2執行。1370.1—2021的6.3執行。7修訂范圍及內容7.1基于現行說明書相關管理規定，【不良反應】項目應涵蓋中成藥的所有不良反應，撰寫內容包括不a)不同廠家同一品種中成藥的不良反應報道；b)相同組方、相同給藥途徑，但不同劑型中成藥的不良反應報道；c)中成藥所含飲片的不良反應報道；d)中成藥含化學藥成份的不良反應報道；e)中成藥所含輔料的不良反應報道；f)中成藥所含中藥提取物、中藥單體成份的不良反應報道。自數據庫建庫之日起，至數據截止日。中成藥及其所含成份(飲片、化學藥成份、中藥提取物、中藥單休成份、輔料等),并參考相應的天然8.3.1世界衛生組織(WHO)烏普薩拉監測中心白發報告系統公開的信息。8.3.2各國藥品不良反應監測系統、機構及藥品監管部門公開的信息。8.3.3國家藥品不良反應監測數據庫。8.3.4現行《中華人民共和國藥典》《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》《國家基本藥物臨床應用指8.3.5藥品上市許可持有人收集的臨床前研究、上市前臨床試驗及上市后再評價研究，藥品定期安全性更新報告和藥物警戒數據庫信息，以及其他途徑信息。8.3.6國內外文獻數據庫(中國知網、萬方、維普、中國生物醫學文獻服務系統、PubMed、Medline、theEffectsofDrugs)、藥物副作用年鑒(S4WHO烏普薩拉監測中心自發報告系統，各國藥品不良反應監測系統、機構及藥品監管部門公開的信息，國家藥品不良反應監測數據庫，以中成藥通用名進行檢索。并以不同劑型中成藥通用名、所含飲片的正名或別名、所含化學藥成體成份名稱等檢索相關不良反應信息，以及不同廠家同一品種中成藥的不良反應信息作為補充參考的以中文數據庫為例，檢索策略分為2個步驟，將第一步中所列項目逐項與第二步匹配：參考內容檢索：●不同劑型中成藥通用名或其早期臨床試驗藥物代稱；●中成藥所含飲片的正名或別名；●中成藥所含化學藥成份的通用名或商品名；●中成藥所含中藥提取物、中藥單體成份的正名或別名。第二步：主題詞檢索或篇名檢索現行《中華人民共和國藥典》《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》《國家基本藥物臨床應用指南》《國家基本藥物處方集》等以中成藥通用名進行檢索。并以不同劑型中成藥的通用名、所含飲片的正名或別名、所含化學藥成份、輔料、中藥提取物、中藥單體成份名稱等檢索相關不良反應信息，作為補充參考的內容。8.4.4傳統文獻對來源于古代經典名方的中成藥，以古方名稱進行檢索。以中成藥所含飲片的正名或別名在傳統文獻中檢索相關安全信息表述，作為補充參考的內容。9信息篩選9.1國內外不良反應監測數據庫篩選保留WHO烏普薩拉監測中心白發報告系統，國內外藥品不良反應監測系統、機構及藥品監管部門公開的風險信號信息。篩選保留中成藥及其所含成份的不良反應/事件信息，其信息來源的文獻類型包括真實世界研究、系統評價/Meta分析、藥理毒理學研究等。排除對系統評價/Meta分析/不良反應個案進行的二次研究5或文獻復習、系統評價的注冊方案及循證醫學相關方法學等方面的文獻。篩選保留現行《中華人民共和國藥典》《中華人民共和國藥典臨床用藥須知9.4藥品上市許可持有人收集的信息篩選保留藥品上市許可持有人收集的臨床前研究、上市前臨床試驗及上市后再評價研究，藥品定期安全性更新報告、藥物警戒數據庫以及其他途徑中的不良反應信息。篩選權威性高、記載完整的傳統文獻(醫經類、方書類、木草類、綜合性及專科醫書等)中的安全信10.1.1我國藥品監管部門發布的中成藥安全警戒信息和風險信號中的不良反應相關內容，直接修訂10.1.2現行《中華人民共和國藥典》《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》《國家基本藥物臨床應用指10.2.2疑似不良反應報告需經過因果關系的判定。若無確鑿證據，原則上不應降級初始報告人的評價結果。10.2.3WHO烏普薩拉監測中心自發報告系統，國外藥品不良反應監測系統、機構及藥品監管部門公開的相關不良反應信息形成風險信號，經修訂團隊評估后修訂至說明書【不良反應】。10.2.4期刊文獻數據庫報道的新的不良反應、嚴重不良反應或有一定數量的不良反應個案報道，結合10.2.5藥品上市許可持有人收集的中成藥上市后再評價研究、藥品定期安全性更新報告、藥物警戒數據庫以及其他途徑中的不良反應信息形成風險信號，結合臨床前研究、上市前臨床試驗及現代文獻信10.3.1不同廠家同一品種中成藥、相同組方不同劑型中成藥及中成藥所含飲片、化學藥成份、輔料、中藥單體成份、中藥提取物的相關不良反應信息可作為參考信息。10.3.2期刊文獻數據庫系統評價/Meta分析、藥理毒理學研究以及傳統文獻中的中成藥安全信息相關內容可作為參考信息。按照現行說明書相關管理規定進行中成藥說明書【不良反應】項日修訂，應詳細注明藥品不良反應，6可根據器官系統、反應的嚴重程度等分類列出。依據反應的嚴重程度，較重的不良反應應列在前面。如果已有來源于規范的臨床試驗的不良反應發生率結果可標明。對可說明不良反應轉歸情況的，可附上相關表述。以不同術語報告但醫學意義相同的表述建議合并。若中成藥尚無不良反應信息，建議按現行規定撰寫本項，并持續開展安全監測，及時更新。11.2格式示例11.2.1按照器官/系統分類描述監測數據顯示，本品具有下列不良反應：-—其他。11.2.2依據相關證據描述對于嚴重不良反應僅有個案報告的，表述為：“有×××不良反應的個案報告”。7(資料性)編制過程A.1任務背景基于工作組前期承擔的科技部“十一五”科技支撐計劃課題、國家藥品監督管理局說明書修訂研究及中華小醫藥學會中成藥臨床應用說明等相關課題研究基礎，此次切入中成藥說明書中【不良反應】項目進行修訂技術規范的研制。目前，上市中成藥說明書【不良反應】項目尚存在相關信息的缺如、不良反應信息標注滯后、標注不全或不良反應信息書寫不規范、同品種不同廠家說明書對不良反應記載不同等問題，導致患者、醫師、藥師無法全面了解藥品的不良反應，增加臨床用藥風險。中成藥說明書【不良反應】項目的修訂過程尚無相關規范，因此本文件旨在建立規范引導藥品上市許可持有人進行說明書【不良反應】項目修訂，從而幫助使用者了解藥品可能帶來的不良反應影響，合理地選擇藥物，及時發現、干預不良反應。另外，完善【不良反應】項目信息還有利于降低藥品不良反應導致的經濟損失，維護企業及產品形象。A.2編制工作組A.2.1標準負責人張冰北京中醫藥大學中藥藥物警戒與合理用藥研究中心A.2.2主要起草人A.2.3起草團隊(按姓氏筆畫排名)千珂、王琦、王木蘭、王麗霞、王振華、巨珊珊、鄧娟、朱春勝、任志鑫、孫光榮、在顏正華、王琦、孫光榮3位國醫大師的學術引領下，負責人召集行業內權威專家，結合企業自薦，線上線下結合征求專家同意，簽訂知情同意書，確定工作組成員。成員來自高校、藥監系統、醫療機構和企業，專業背景涉及中醫、中藥、西醫、西藥等，職稱以高級職稱為主。工作組所有成員不存在利益沖突。A.3主要工作過程編制工作包括臨床問題發現、組內外專家調研訪談、組內共識、全國同行征求意見、發布審查。來自全國30個省市的218位專家參與研制，涉及藥監系統、醫療機構、企業、高校、科研院所等，專業領域覆腎病、中藥學、臨床藥學、臨床中藥學、民族藥學、方法學、藥事管理、藥物研發、藥品注冊等。編制過程中，線上、線下相結合進行了多輪組內外專家訪談，達成共識，并向全國同行征求意見，最后形成《上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術規范不良反應》。具體流程如圖A.1所示。8A.3.2臨床問題發現A.3.2.1文獻調研課題組前期通過文獻檢索、實地收集相結合的方法獲取2000份國產中成藥示例品種的說明書實物，對說明書【不良反應】項目的標注率、標注內容進行頻次統計和對比分析。所有說明書均設置了【不良反應】項日，其中有詳細內容者占16.85%,明確表示無不良反應者占0.20%,其他均為“尚不明確”。同時針對不良反應發生較多的中西藥復方制劑和含毒性藥材中藥制劑，對比同品種不同廠家說明書之間的差異。發現中成藥說明書【不良反應】項日內容更新不及時，且撰寫欠規范。【不良反應】項日在內容、格式等方面仍有待完善。A.3.2.2專家訪談通過前期文獻調研結果，制定初步訪談方案，并進行多次組內討論確定訪談提綱。根據德爾菲調研原則，選擇17位專家，受訪專家均為正高職稱，均為醫學背景，涉及內、外、婦、兒、消化、骨傷、中西醫結合各科，臨床經驗豐富，在專業領域內具有較高學術影響力。專家多認為中成藥說明書【不良反應】項目存在撰寫存在信息缺如、標注形式混亂等問題，建立上市中成藥說明書【不良反應】修訂技術規范具有非常重要的意義。特別指出撰寫過程中，應當明確中成藥不良反應的定義與范圍，對中成藥【不良反應】項目的信息撰寫體例進行規范。A.3.3組內外專家調研與訪談A.3.3.1問卷調研問卷問題涉及中成藥【不良反應】安全信息的修訂范圍及內容、信息來源、表述要求、修訂格式等不同類別問題。參與問卷調研專家共計103名，其中來自于藥品監管部門從事藥品注冊、藥物不良反應監測等工作的人員10名，企業從事研發、藥事管理等工作的專家65名，醫療機構內外婦兒等醫學專家、藥學及臨床藥學專家25名，以及高校從事方法學研究的專家3名。A.3.3.2專家重點訪談就針對性問題開展組內外專家訪談，共訪談24名專家，其中包括醫學(中醫、中西醫結合、肝病、腎病、婦科、兒科)、藥學、臨床藥學、方法學、藥品監管專業領域專家19人，均具有高級職稱，以及企業代表A.3.3.3調研與訪談結果80%以上專家建議，藥品安全信息檢索時對中成藥所含組分的安全信息進行檢索，相關信息可相應納入不同項目；在中成藥安全信息抓取時，對同組方、不同劑型或同品種不同廠家的中成藥進行相關安全信息檢索；不良反應信息的提取過程中，來源于文獻報道的個案達到一定數量或嚴重不良反應或新的不良反應時，可以將其轉化為信號體現在說明書中。除國內外藥品監管部門發布的安全警戒訊息、藥品上市許可持有人臨床監測與上市后再評價數據外，還可從真實世界數據、傳統本草、醫學文獻典籍、現代文獻中檢索不良反應安全信息；【不良反應】項目中主要表述臨床表現即可；藥物存在多種不良反應時，可按照器官系統-嚴重程度進行表述。A.3.4撰寫草案與建立組內共識根據文獻研究結果、專家建議，起草組撰寫形成《上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術規范不良反應》(草案),采用問卷調研、會議研討兩種方式，請組內專家對草案內容及有待進一步討論的問題9進行投票表決，并由顏正華、王琦、孫光榮3位國醫大師審閱，全部達成共識。A.3.5全國同行征求意見通過郵件發送函審稿件《上市中成藥說明書安全信息項日修訂技術規范不良反應》,由同行專家填寫《上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術規范》征求意見反饋表回函。專家涵蓋藥監系統、高校和醫療機構，專業領域涉及中醫學、中西醫結合、中藥學、臨床藥學、民族藥學、藥事管理、方法學、藥品監管等，職稱以高級職稱為主。發送“征求意見稿”的專家36名；收到“征求意見稿”后，回函的專家36名，其中有建議或意見的專家14名。修改建議或意見共25條，最終采納19條，未采納6條。A.3.6發布審查由10位專家現場審核《上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術規范不良反應》(送審稿)、編制說明、推廣應用方案等，并采用實名制投票表決，最終本文件全票通過可以發布。A.4致謝向參與研制的來自全國30個省市的218位專家以及立項評審專家、發布審查專家表示感謝。2000份說明書(一對一現場訪談)技術規范不良反應(草案)問卷調研38位，80%及以上共識(全國36位醫、藥、監管領域專家)技術規范不良反應(送審稿)準備階段起草階段評議發布審查會議研討38位，80%及以上共識圖A.1編制流程圖(規范性)藥品不良反應因果關系的判定國家藥品監督管理局《個例藥品不良反應收集和報告指導原則》藥品不良反應因果關系的判定。肯定：用藥與不良反應的發生存在合理的時間關系；停藥后反應消失或迅速減輕及好轉(即去激發陽性);再次用藥不良反應再次出現(即再激發陽性),并可能明顯加重；同時有說明書或文獻資料佐證；并已排除原患疾病等其他混雜因素影響。的可能性。能排除原患疾病病情進展因素。可能無關：不良反應與用藥時問相關性不密切，臨床表現與該藥已知的不良反應不相吻合，原患疾病發展同樣可能有類似的臨床表現。以上6級評價可通過表B.1表示：表B.1不良反應因果關系判斷表時問相關性是否已知十十十十一十十十?一十±?一—?需要補充材料才能評價時間相關性：用藥與不良反應的出現有無合理的時間關系。是否已知：不良反應是否符合該藥已知的不良反應類型。再激發：冉次使用可疑藥品是否再次出現同樣的不良反應。其他解釋：不良反應是否可用并用藥品的作用、患者病情的進展、其他治療的影響來解釋。[1]全國人民代表大會常務委員會.中華人民共和國藥品管理法：中華人民共和國主席令第三十一號[EB/OL].(2019-08-06).http://lawdb.[2]中華人民共和國衛生部.《藥品不良反應報告和