盧水華2012.9.21抗結核藥物副反響

上海市公共衛生臨床中心復旦大學附屬公共衛生臨床中心臨床表現不典型肺外結核多見全身播散多見病癥不典型合并癥多見X線表現不典型PPD多陰性痰菌陽性率低治療反響差WHO在2007年出版了關于提高涂陰肺結核及肺外結核診斷的方法，新方法強調了臨床診斷的重要性，與培養方法相比，臨床標準可以診斷89%~96%的涂陰肺結核和肺外結核亟待結核病診療新方法結核病診斷困難TBdiagnostictoolsBacteriology:Smear,

Culture,

Strainidentification,MolecularbiologyEndoscopy:Bronchoscopy,ThoracoscopyRadiology:MRICTImmunology

:ELISAPPD

ELISPOTEssentialLaboratoryTestsATS2005Themeantimesavingis:19.3

daysforisolatedculture

24.5daysforstainidentification

21.9

daysforDST

65.7

daysinallAtime-savingmethodforTBdiagnosisBACTEC

techniqueMODSTLANRACRICepheidHainLAMPProbeTecAmplicorINNOLipaProteomeNAAAMTDPCRNewTechnologiesCommercialproductforNAAFDA-approvedGenProbeMTD(GenProbe)RocheAmplicorMTB(Roche)Tuberculinskintest(TST)OT(oldtuberculin)vsPPD(purifiedproteinderivative)PPD-C(50IU/ml,1ug)vsBCG-PPD(20IU/ml,0.4ug)Tuberculintestingdisadvantages100yearsoldCrudemixofantigensFalsenegativesSevereillness(inclTB)Immunosuppression(egHIV)FalsepositivesBCGNontuberculousinfectionAnamnesticrecallIncorrectinterpretationInterferon-gammareleaseassaysfordiagnosisofTBQuantiferon-TBGoldELISAT-Spot.TBELISPOTCurrentversions–morespecificTBantigensESAT-6CFP-10TB7.7Metanalysis:NewtestsforthediagnosisoflatentTB:AreasofuncertaintyandrecommendationsforresearchMenziesDetal2007Sensitivity(22studies)Forestplotofstudiesestimatingsensitivityofthe3testsinpatientswithactiveTBasasurrogateforlatentTB:

00.20.40.60.81.0AllELISPOT(11studies)Sensitivity%88AllQFT(12studies)76AllTST(14studies)70Only3studiesmadedirecthead-to-headcomparisonsMetanalysis:NewtestsforthediagnosisoflatentTB:AreasofuncertaintyandrecommendationsforresearchMenziesDetal2007Specificity(21studies)Forestplotofstudiesestimatingspecificityofthe3testsinpopulationsatverylowriskforlatentTB:

00.20.40.60.81.0ELISPOT(4studies)Specificity%90QFT(9studies)97

BCGvaccinated96

NotBCGvaccinated100TST(8studies)66BCGvaccinated56NotBCGvaccinated98Metanalysis:NewtestsforthediagnosisoflatentTB:AreasofuncertaintyandrecommendationsforresearchPrinciplefindings:NotestdistinguishesactivefromlatentTBNotesthadhighsensitivity,butIGRAsaremoresensitivethanTSTIGRAsweremorespecificthanTSTinpatientsvaccinatedwithBCGResultsofIGRAsandTSTfrequentlydiscordantInimmunocompromisedindividuals,ELISPOTwasmoresensitivethanTSTin3studiesMODSTLANRACRICepheidHainLAMPProbeTecAmplicorINNOLipaProteomeNAAAMTDPCRNewTechnologies4-5hrsAvailableex-USonly(CEMark)XpertLaboratorydiagnosisSpecimencollectionandtransportationIGRAMicroscopyCultureDirectNAATCultureidentificationtestsSusceptibilitytesting

Drugs

:WHO-5Groups抗結核藥物性肝損害發生率：3%～15%病死率：0.40%～1.50%降低了患者的依從性影響了結核病的防治效果發生頻率發生多的藥物RFPPZAEto/PtoTB1PAS發生少的藥物INH根本不發生的藥物SMKMCMVMEMBCS來自日本的資料發生頻率常見(-)不常見INHRFPPZATB1PAS罕見EMB不發生SM來自IUATLD的資料發生頻率關于藥物聯用INH+RFP0.8%INH+RFP+PZA2.8%藥物聯用可增加肝損害的風險來自WHO的資料ChangKC,LeungCC,YewWW,etal.Hepatotoxicityofpyrazinamide:cohortandcase-controlanalysis.AmJRespirCritCareMed,2008,177〔12〕:1391-1396發病率—亞洲地區的參考性更強不同國家、不同作者報告的發生率相差很大，低者3%,高者達36%。歐美人種對抗結核藥物的耐受程度明顯高于亞洲國家/地區；Refs：1、YewWW,LeungCC.Antituberculosisdrugsandhepatotoxicity[J].Respirology,2006,11(6):699-707.2、AgalS,BaijalR,PramanikS,etal.Monitoringandmanagementofantituberculosisdruginducedhepatotoxicity[J].JGastroenterolHepatol,2005,20(11):1745-1752.藥肝的分型肝細胞損害型ALT≥2ULN，ALT/ALP≥5，臨床表現不典型膽汁淤積型ALP≥2ULNorALT/ALP≤2，分為毛細膽管型及肝毛細膽管型混合型ALT/ALP=2~5，臨床介于肝細胞損傷型與膽汁淤積型之間RUCAM評分標準分類抗結核藥物性肝損的類型肝細胞損害型25%膽汁淤積型35%混合型40%王曉麗,虞朝輝,陳韶華,厲有名.藥物性肝病臨床特征及預后分析.中華內科雜志,2008,47(5):385–388藥物性肝損的機制代謝產物調節毒性超敏反響/自身免疫調節膽汁分泌受阻小膽管的自身免疫性破壞脂蛋白分泌減少脂肪酸線粒體β氧化受阻溶酶體磷酸酶阻滯肝星狀細胞激活藥物性肝損的機制1、藥物對肝臟的毒性損害直接損害對肝細胞及細胞器無選擇性間接損害免疫介導、線粒體失能、肝星狀細胞、巨噬細胞放大藥物肝毒性等藥物性肝損的機制2、機體對藥物的特異質遺傳因素如乙酰化快型或乙酰化慢型與INH的肝損害獲得性因素年齡、性別、營養狀態、妊娠、慢型酒精濫用、藥物相互作用、自體合并的肝臟疾病或肝外疾病、炎癥反響等抗結核藥物肝損害的處理重在預防原有肝損害患者抗結核藥物的選擇抗結核藥物性肝損害的預防抗結核藥物肝損害的處理貴在診斷診斷依據藥物確定并發癥診斷并發過敏反響？肝衰竭？抗結核藥物肝損害的處理難在治療治療原那么治療藥物并發癥處理抗結核藥物肝損害的處理原有肝損害患者抗結核藥物的選擇抗結核藥物性肝損害的預防原有肝損害患者的抗結核治療肝損害的原因傳染性肝病肝硬化肝癌全身疾病的繼發等心衰，縮窄性心包炎等針對已有肝損害患者的藥物分類可用藥物SMKMAMKCMVMCSEMB慎用藥物INH莫西沙星、左氧氟沙星、氯法齊明、克拉霉素、阿莫西林/克拉維酸

利奈唑胺忌用藥物RFP、PZA、Pto、PAS、TB1抗結核藥物分類法之一抗結核藥物肝損害的處理原有肝損害患者抗結核藥物的選擇抗結核藥物性肝損害的預防肝損害的危險因素危險因素：1)年齡>50歲：2)慢性肝病變丙肝或乙肝：3)其它藥物：4)根底AST／ALT升高；5)慢性酒精中毒：6)營養不良。*與對照組相比P<0.001。肝毒性：血清轉氨酶>3倍的正常上限值；嚴重肝毒性：血清轉氨>10倍的正常上限值；〔INTJTUBERCLUNGDIS8(12)：1499-1505@2OO4IUATLD〕抗結核藥物性肝損害的預防肝功能、HBVM監測HBV陽性者慎用RFP等老年、女性、營養不良、糖尿病、嗜酒等患者慎用RFP、PZA高齡老人：減量及“非R非Z”方案注意個體差異預防性治療抗結核藥物肝損害的處理預防性治療相關文獻眾多缺乏循證依據的數據抗結核藥物肝損害的處理預防治療的對象老年女性曾經出現肝損合并使用可導致肝損藥物免疫缺陷綜合癥乙型肝炎或丙型肝炎等飲酒、營養不良等存在遺傳易感性等抗結核藥物肝損害的處理診斷依據藥物確定并發癥診斷并發過敏反響？肝衰竭？抗結核藥物肝損害診斷依據應用有損肝臟的抗結核藥物有肝損害病癥和/或體征肝功能異常到達肝損害標準除外其他原因引起的肝損害關聯性評價抗結核藥物肝損害診斷難點藥物性肝損害是排除性診斷！

排除各種病毒、細菌、自身免疫性疾病、代謝性疾病、肝膽結石、感染、腫瘤以及局部或全身循環障礙抗結核藥物肝損害診斷難點外周嗜酸性粒細胞升高、肝組織嗜酸性粒細胞浸潤及肉芽腫形成，或合并過敏反響患者停藥8天內ALT下降50%鑒別診斷困難時可行肝穿刺活檢……肝損害定義間隔2周以上、連續2次檢測ALT＞40U/L〔正常值上限,ULN〕或TB＞19μmol/L〔ULN〕如轉氨酶/堿性磷酸酶＞5時，提示肝細胞損害，轉氨酶/堿性磷酸酶＜2時，提示膽管損害，2~5間時，為混合性損害嚴重程度分級肝功能異常：40U/L＜ALT≤80U/L，患者無相關病癥和體征輕度肝損害：80U/L＜ALT≤120U/L，或38μmol/L＜TB≤57μmol/L，病人無病癥或僅有輕微病癥嚴重程度分級中度肝損害：120U/L＜ALT≤200U/L，或57μmol/L＜TB≤95μmol/L；或80U/L＜ALT≤120U/L和TB＞38μmol/L〔或伴有肝損害病癥和體征〕重度肝損害：肝酶明顯升高,或/和TB＞95μmol/L〔正常值上限5倍〕，病人出現明顯肝損害病癥和體征肝衰竭：〔1〕

ALT＞200U/L〔正常值上限5倍〕；〔2〕

膽紅素平均每天上升17μmol/L；〔3〕

凝血酶原活動度＜40%；〔4〕

病人極度乏力、厭食、嘔吐；〔5〕

肝臟進行性縮小，黃疸進行性加深；〔6〕

出現腹水、浮腫、出血傾向；〔7〕

發病10天內出現精神病癥；〔8〕

肝性腦病，肝腎功能衰竭。符合〔1〕、〔2〕或〔3〕及〔8〕中兩條。抗結核藥物肝損害的處理診斷依據藥物確定并發癥診斷并發過敏反響？肝衰竭？抗結核藥物肝損害藥物確定抗結核藥物為多藥聯用確認方法有2類直接鑒別法間接鑒別法抗結核藥物肝損害藥物直接鑒別法發生肝損后停用全部抗結核藥物，待肝損害恢復后，開始試用一種藥物，假設有肝損反響，那么該藥為肝損的藥物，如無肝損反響，再試用另外一種藥物用于重癥患者抗結核藥物肝損害藥物間接鑒別法出現肝損后，開始只停用一種肝損可疑藥物，如肝損害反響消失，即可明確肝損藥物，如不消失，再停用另外一種藥物，直至明確肝損藥物用于輕癥患者抗結核藥物肝損害的處理診斷依據藥物確定并發癥診斷并發過敏反響？肝衰竭？抗結核藥物肝損害肝損害并發過敏反響發熱、藥物疹、剝脫性皮炎、流感樣癥候群、過敏性休克剝脫性皮炎和過敏性休克有死亡危險抗結核藥物肝損害的處理治療原那么治療藥物并發癥處理抗結核藥物肝損害肝損害治療原那么停用并防止重新給予引起肝損害的藥物早期去除和排泄體內藥物密切檢測，是否急性肝衰竭？是否有進展為慢性肝衰竭的征象？提高預后評估水平多因素logistic回歸分析以下4項指標是影響藥肝預后的主要因素血清白蛋白〔Alb〕總膽汁酸〔TBA〕直接膽紅素〔DBil〕凝血酶原時間〔PT〕Alb值越低，預后差的可能性越高，而TBA、DBil、PT值越高那么預后差的可能性越大王曉麗,虞朝輝,陳韶華,厲有名.藥物性肝病臨床特征及預后分析.中華內科雜志,2008,47(5):385–388臨床處理原那么1.單純轉氨酶異常＜3ULN，無明顯病癥，無黃疸，可在密切觀察下保肝治療觀察，如肝功能異常加重或出現明顯病癥應停用有關抗結核藥物。2.轉氨酶≥3ULN〔＜5ULN〕，有病癥或伴有血膽紅素增高，應停止有關抗結核藥，保肝治療密切觀察。3.轉氨酶＞5ULN，有明顯病癥或黃疸，應立即停用抗結核藥，積極保肝治療，嚴重肝損害應住院采取綜合治療措施，有肝衰竭表現應積極采取搶救措施。屠德華.正確認識和處理抗結核藥品的不良反響.中國防癆雜志,2008,30(4)269–270抗結核藥物肝損害的處理治療原那么治療藥物并發癥處理抗結核藥物肝損害肝損害并發過敏反響過敏問題需要做相應處理剝脫性皮炎和過敏性休克必須及時使用激素以免發生死亡的危險利福平導致肝損害時，停用后肝功能恢復，第二次再用往往會發生比第一次更為嚴重的肝損害，甚至導致死亡的危險，因此，原那么上禁止利福平作激惹試驗或脫敏試驗抗結核藥物肝損害肝損害并發過敏反響過敏問題需要做相應處理剝脫性皮炎和過敏性休克必須及時使用激素以免發生死亡的危險利福平導致肝損害時，停用后肝功能恢復，第二次再用往往會發生比第一次更為嚴重的肝損害，甚至導致死亡的危險，因此，原那么上禁止利福平作激惹試驗或脫敏試驗抗結核藥物肝損害重癥藥物性肝炎與肝功能衰竭利福平國內外均有引起急性肝細胞壞死性肝炎發生肝功能衰竭而迅速死亡的報告對重癥肝炎應積極治療搶救，防止肝功能衰竭，條件許可盡快轉入重癥肝病ICU監護治療重癥藥物性肝炎與肝功能衰竭停用全部肝損的藥物維持水、電解質及熱量平衡促進肝細胞再生靜脈輸注鮮血、蛋白胰高糖素-胰島素療法促肝細胞生長素、前列腺素E補充生理性代謝物質ATP、輔酶A等重癥藥物性肝炎與肝功能衰竭改善微循環控制出血糾正氨基酸代謝紊亂預防和控制肝性腦病繼發感染控制低血糖及腎功能不全治療人工肝支持治療局部患者需要肝移植抗結核藥物肝損害的處理治療原那么治療藥物并發癥處理抗結核藥物肝損害治療藥物可選擇的藥物有抗氧化劑、保護性物質前體、阻止損傷發生過程的干預劑或膜損傷的修復劑等抗結核藥物肝損害治療藥物可選擇的藥物有抗氧化劑、保護性物質前體、阻止損傷發生過程的干預劑或膜損傷的修復劑等治療藥物多烯磷脂酰膽堿能使受損的肝功能和酶活力恢復正常，促進肝組織再生，調節肝臟的能量平衡，轉化中性脂肪和膽固醇甘草甜素類具有較強的抗炎，保護肝細胞膜及改善肝功能的作用熊去氧膽酸有穩定細胞膜，免疫調節及線粒體保護作用，促進膽酸在細胞和膽小管的運輸治療藥物復原性谷胱甘肽能加速自由基的排泄，有助于減輕毒副作用，保護肝臟的合成、解毒、滅活激素等功能，并促進膽酸代謝腺苷蛋氨酸可通過轉甲基作用，增加膜磷脂的生物合成，增加膜流動性，加快膽酸的轉運，同時通過轉硫基作用增加肝細胞的解毒作用和去除自由基的保護作用前列腺素E作為一種抗氧化劑可用于藥物型肝損害的輔助治療糖皮質激素在藥物誘導的肝損害患者中可考慮使用，尤其有免疫高敏感性證據的患者雙環醇去除自由基，維護細胞膜線粒體膜的穩定性，降ALT,AST抗結核藥物肝損害存在問題我國尚無針對抗結核藥物不良反響的補償機制抗結核藥物性肝損害，尤其因此導致的死亡病例，常令結核病防治機構陷入醫療糾紛抗結核藥物肝損害存在問題診斷藥物性肝損害的常用量表，如Maria評分表，RUCAM評分表，DDW-J診斷標準，已廣泛地被消化、肝病科采用，但未被結核科采用應盡快確立適合我國國情又符合國際標準的抗結核藥物性肝損害的識別、診斷標準、分型標準及治療標準胃腸道反響常見藥物利福平吡嗪酰胺對氨基水揚酸乙胺丁醇丙硫異煙胺氟喹諾酮類胃腸道反響臨床表現已排除因肝損害所致的以下病癥惡心嘔吐胸口燒灼感腹脹、腹痛和腹瀉個別病人可引起胃炎、胃潰瘍及出血胃腸道反響高危因素胃炎、胃潰瘍病史其他胃病史胃腸功能紊亂胃腸切除術后胃腸道反響臨床處理輕微病癥：觀察加重：改變用藥方法在不影響療效情況下適當減少可疑藥物劑量再給予胃復安、抗酸藥物等治療胃腸道反響臨床處理嚴重情況胃潰瘍或出血：停用可疑藥物嚴重嘔吐、腹瀉：電解質監測，住院治療神經系統損害外周神經炎第八對顱神經損害視神經損害中樞神經系統損害N神經系統損害第八對顱神經損害主要藥物鏈霉素卡那霉素阿米卡星卷曲霉素神經系統損害第八對顱神經損害聽力損害早期：高頻聽力損失晚期：影響低頻；或全頻聽力喪失有延遲作用，可在停藥后繼續開展神經系統損害第八對顱神經損害前庭損害前庭功能低下或喪失眩暈、惡心、嘔吐平衡失調、步態不穩神經系統損害第八對顱神經損害高危因素高日劑量與其他耳毒性藥物聯用高強度噪音環境兒童、老年人有聽力異常史，有耳毒反響家族史神經系統損害第八對顱神經損害臨床處理早期發現，及時停用有關藥物對癥和支持治療多種維生素、氨基酸、ATP、輔酶A、細胞色素C、核苷酸神經系統損害視神經損害主要藥物乙胺丁醇利奈唑胺神經系統損害視神經損害高危因素應用乙胺丁醇劑量過大原有視神經損害糖尿病人神經系統損害視神經損害臨床表現早期表現眼不適、異物感、疲勞、畏光、流淚等，視力下降不明顯神經系統損害視神經損害臨床表現軸型視神經炎中央纖維受損視力下降，中心暗點，綠色視覺喪失，有時紅色也受影響神經系統損害視神經損害臨床表現軸旁型視神經炎周圍纖維受損表現為視野缺損神經系統損害視神經損害臨床處理早期發現、及時停藥可用大劑量維生素B類，煙酸、復方丹參、硫酸鋅等輔助治療神經系統損害外周神經炎主要藥物異煙肼乙胺丁醇環絲氨酸利奈唑胺神經系統損害外周神經炎臨床表現肢體末端感覺異常、麻木繼而出現刺痛、燒灼感常為雙側性神經系統損害外周神經炎高危因素營養不良老年人嗜酒慢性肝病糖尿病患者異煙肼慢乙酰化型或大劑量應用時神經系統損害外周神經炎臨床處理應用維生素B6等多種維生素對癥處理非甾體抗炎藥或對乙酰氨基酚神經系統損害中樞神經損害主要藥物異煙肼環絲氨酸氟喹諾酮類丙硫異煙胺神經系統損害中樞神經損害臨床表現記憶力下降、失眠、頭痛頭暈、興奮或抑郁個別出現精神異常、幻覺神經系統損害中樞神經損害高危因素精神病史和癲癇史藥物大劑量神經系統損害中樞神經損害臨床處理輕者可對癥治療維生素B6、安定等有精神病癥時應停用有關藥物，病癥可逆轉過敏反響各種藥物均可引起過敏反響高危因素有過敏史和藥物過敏史過敏反響家族史

臨床表現Ⅰ型超敏反響〔速發型〕Ⅱ型反響〔細胞毒型〕Ⅲ型反響〔免疫復合物型〕Ⅳ型反響〔遲發型〕過敏性休克、哮喘、血管性水腫、皮疹、腹瀉血小板減少，白細胞減少，貧血發熱、關節痛、蕁麻疹、淋巴結腫大、嗜酸細胞增多皮膚癢、丘疹利福平、鏈霉素、氟喹諾酮類利福平、對氨基水楊酸利福平、對氨基水楊酸各種抗結核藥過敏反響嚴重反響臨床處理高熱、過敏性休克、皰性皮炎、血小板嚴重減少立即停抗結核藥物應用腎上腺素糖皮質激素補液等搶救過敏反響輕度反響臨床處理停可疑藥物對癥、抗過敏治療防止引起過敏的食物藥物熱廣義地講，使用某種藥物后所發生的發熱反響，均屬于“藥物熱”的范疇。包括超敏反響性和非超敏反響性兩種類型狹義地說，藥物熱是指因藥物的化學結構及患者的特異體質，在用藥過程中表現出來的個體特異性的發熱反響，它是一種超敏反響Kumar等將藥物引起的發熱分為以下5個類型超敏反響體溫調節障礙基因缺陷引起特異質反響用藥相關反響藥理作用抗結核藥物所導致藥物熱特點

1.在抗結核治療后的2個月內，尤其是1～3周時間內出現的不明原因的發熱2.致熱藥物以利福平最多，其次為對氨基水楊酸和吡嗪酰胺3.主要是39℃以上的高熱4.嗜酸性粒細胞數不一定會增高5.停藥后發熱一般在24～48小時內退去6.再次服用致熱藥物后24小時內再次出現藥物熱臨床處理單純藥物熱，不伴肝損或皮疹停可疑藥物：1~2種密切觀察發熱與停藥的關系明確致熱藥物藥物熱臨床處理藥物熱伴肝損按抗結核藥物性肝損的停藥原那么處理往往最易引起肝損的藥物為RFP、PAS、PZA，一般也是最易引起藥物熱者藥物熱臨床處理藥物熱伴有皮疹需停用所有抗結核藥物及合并用藥抗過敏治療皮疹退除后逐步試藥，忌操之過急藥物熱臨床處理藥物