氣霧劑噴霧劑與粉霧劑234第一節(jié)氣霧劑一、定義指一種或幾種藥物經(jīng)特殊裝置給藥后,藥物經(jīng)呼吸道深部、腔道黏膜或皮膚等體表發(fā)揮全身或局部作用得一種給藥體系氣霧劑(aerosols)——借助拋射劑產(chǎn)生得壓力將藥物噴出噴霧劑(spays)——借助手動(dòng)機(jī)械泵將藥物噴出粉霧劑(poweraerosols)——由患者自主吸入或借助適宜裝置噴出5二、氣霧劑發(fā)展最早應(yīng)用于殺蟲(chóng)用氣霧劑,1947年上市;50年代用于皮膚病、創(chuàng)傷、燒傷、局部感染等1955年開(kāi)始用于呼吸道給藥。近年來(lái)比較注目得就是用于多肽與蛋白質(zhì)類(lèi)給藥6快,定位,生物利用度高

清潔,無(wú)菌,穩(wěn)定藥物可避免胃腸道得破壞和首過(guò)準(zhǔn)確控量成本高致冷,刺激性拋射劑(氟氯烷烴類(lèi))對(duì)心臟有作用遇熱易爆炸，滲漏失效、肺部干擾因素多三、氣霧劑得特點(diǎn)7四、分類(lèi)按分散系統(tǒng)分溶液型:藥物溶解在拋射劑中

混懸型:藥物分散在拋射劑中

乳劑型:藥物水溶液與拋射劑制成乳劑按用途分呼吸道吸入用氣霧劑——肺部皮膚和黏膜用氣霧劑空間消毒用氣霧劑按組成分二相氣霧劑——溶液型(氣液兩相)三相氣霧劑——混懸型(氣-液-固)和乳劑型(氣-液-液)8五、藥物肺部得吸收肺泡:3-4億個(gè),40μm大,肺總表面積達(dá)70-100m2肺泡上得毛細(xì)血管:致密、肺泡表面到毛細(xì)血管內(nèi)距離大約為0、5-1μm(快速吸收→速效、有注射效果)藥物吸收途徑:藥物→口(鼻)→咽→氣管→支氣管→細(xì)支氣管→肺泡→血循環(huán)910大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了，稍作休息大家有疑問(wèn)的，可以詢(xún)問(wèn)和交流

噴出物到達(dá)肺部得路線

氣管→

支氣管→肺泡管→肺泡嚢粒子――――――――――由大到小順序

60μm---------------6μm----2μm以下0、5μm

粒子過(guò)小會(huì)隨呼氣而排出·吸入氣霧劑0、5-5μm肺部吸收特點(diǎn)小大大中小注﹥60μm﹤6μm

﹤2μm1112影響肺部吸收得因素:1)藥物:分子量↓→吸收速度↑

Ko/w↑→吸收速度↑吸濕性大,通過(guò)濕度很高得呼吸道時(shí)會(huì)聚集增大,妨礙吸收粒徑:0、5～5μm

藥典規(guī)定:三相<10μm,大部分應(yīng)<5μm

132)霧化器壓力大,藥液粘度低→霧粒小,有利于吸收。3)呼吸量、呼吸頻率:深而長(zhǎng)得呼吸有利。14給藥器1516六、基本組成拋射劑(噴射藥物得動(dòng)力,有時(shí)兼溶劑)藥物與附加劑耐壓容器和閥門(mén)系統(tǒng)17(一)拋射劑

Propellents

噴射藥物得動(dòng)力,有時(shí)兼作藥物溶劑或稀釋劑。多為液化氣體,在常壓下沸點(diǎn)低于室溫(<40、6℃)。

在常壓下得蒸氣壓應(yīng)大于大氣壓;應(yīng)無(wú)毒、無(wú)致敏反應(yīng)和刺激性;惰性、不與藥物等發(fā)生反應(yīng);不易燃、不易爆炸;無(wú)色、無(wú)臭、無(wú)味;廉價(jià)易得。拋射劑質(zhì)量要求:18(一)拋射劑(propellants)1、分類(lèi)氟氯烷烴類(lèi)(氟利昂Freon,沸點(diǎn)低,性質(zhì)穩(wěn)定,國(guó)內(nèi)常用F11,F12,

F114)氫氟烷烴類(lèi)(HFA-134a,HFA-227,用于吸入型氣霧劑,如沙丁胺醇)碳?xì)浠衔?丙烷,正丁烷等,穩(wěn)定、毒性小,但易燃易爆,故常合用)壓縮氣體(二氧化碳、氮?dú)狻⒁谎趸?性質(zhì)穩(wěn)定,不燃燒,較安全,常用于噴霧劑)破壞臭氧層,已逐漸被禁用目前合適得氟里昂替代品,她不含氯,不破壞大氣臭氧層,且其在人體內(nèi)殘留少,毒性小。四氟乙烷(HFA-134a)、七氟丙烷(HFA-227ea)

192、拋射劑用量溶液型:20-70％,根據(jù)所需粒徑調(diào)節(jié)用量(1-5μm,用量多;50-200μm,6-10%)混懸型:腔道給藥(30-45%);吸入給藥(99％)乳劑型:8-10％,甚至25％噴射能力取決于拋射劑用量及自身蒸汽壓20

Raoult定律、Dalton氣體分壓定律拋射劑得用量·氣霧劑得噴射能力取決于拋射劑得用量和自身得蒸汽壓21例題:已知F12得分子量為120、9,蒸汽壓(21、1℃)為585KPa,F11得分子量為137、4,蒸汽壓(21、1℃)為92、1KPa,試計(jì)算混合拋射劑F12/F11(30:70)在21、1℃時(shí)得蒸汽壓？22根據(jù)Dalton氣體分壓定律絕對(duì)壓=大氣壓+表壓表壓=253、33-101、3=152、03kPa23(二)藥物與附加劑藥物——呼吸道、心血管、解痙藥、燒傷用藥、多肽類(lèi)等附加劑——潛溶劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑等

二相型氣霧劑→溶液型:可加乙醇、丙二醇等作潛溶劑

三相型氣霧劑混懸型:可加固體潤(rùn)濕劑如滑石粉乳劑型:應(yīng)加乳化劑24(三)氣霧劑得裝置耐壓容器玻璃容器:性質(zhì)穩(wěn)定,但耐壓和耐撞擊性差。金屬容器:耐壓性強(qiáng),但對(duì)藥液不穩(wěn)定。

要求:不與藥物和拋射劑起作用,耐壓,輕便,價(jià)廉等。2526

分類(lèi):

(四)閥門(mén)系統(tǒng)

一般閥門(mén)系統(tǒng)定量閥門(mén)系統(tǒng)(吸入)泡沫閥門(mén)系統(tǒng)(腔道、皮膚外用)定量閥門(mén)系統(tǒng)得結(jié)構(gòu)與組成:

封帽閥門(mén)桿(軸芯)

內(nèi)孔(出藥孔)

膨脹室橡膠封圈彈簧定量杯(室)

浸入管推動(dòng)鈕

2728

氣霧劑定量閥29氣霧劑無(wú)浸入管得定量閥開(kāi)關(guān)示意圖30各類(lèi)定量閥門(mén)示意圖313233。七、處方設(shè)計(jì)(一)氣霧劑得處方:選擇合適得拋射劑;再根據(jù)藥物性質(zhì)選擇適當(dāng)?shù)酶郊觿┤芤盒汀?/p>

藥物可溶于拋射劑及潛溶劑者,常配成溶液型氣霧劑,均相體系。噴射后拋射劑汽化,藥物成為極細(xì)得霧滴形成氣霧,主要用于吸入治療關(guān)鍵:潛溶劑得選擇常用潛溶劑:乙醇、甘油、PEG,丙二醇等。34溶液型氣霧劑處方一般組成:

藥物溶劑于系統(tǒng)中溶劑乙醇、甘油、水、增溶劑(表面活性劑)抗氧劑維生素C

香料芳香油拋射劑HFA等

局部應(yīng)用得溶液型氣霧劑除上述組成外,還可加入防腐劑,如羥苯甲酯、丙酯等。3536

2、混懸型氣霧劑

藥物不溶于拋射劑及潛溶劑者,常以細(xì)微狀顆粒分散于拋射劑中——非均相體系為使分散均勻并穩(wěn)定,常加入表面活性劑作為潤(rùn)濕劑,分散劑和助懸劑。37混懸劑處方一般組成:

藥物

微粉化

分散劑或表面活性劑

三油酸山梨坦等拋射劑

HFA等38注意:混懸分散系統(tǒng)得穩(wěn)定性水分含量要極低,應(yīng)在0、03%以下,通常控制在0、005%以下,以免遇水藥物聚結(jié);藥物得粒度極小,應(yīng)在5μm以下,不得超過(guò)10μm;盡可能選用在拋射劑中溶解度最小得藥物衍生物,以免在儲(chǔ)存過(guò)程中藥物微晶變粗;調(diào)節(jié)拋射劑和混懸固體得密度,盡量使二者相等;添加適當(dāng)?shù)弥鷳覄?93、乳劑型氣霧劑常用O/W型(拋射劑為內(nèi)相,藥液為外相,另需加入乳化劑)當(dāng)乳劑經(jīng)閥門(mén)噴出后,分散相中得拋射劑立即膨脹氣化,使乳劑呈泡沫狀態(tài)噴出

乳化劑乳化性能好壞得指標(biāo):在振搖時(shí)應(yīng)完全乳化成很細(xì)得乳滴,外觀白色,較稠厚,至少在1～2min內(nèi)不分離,并能保證拋射劑與藥液同時(shí)噴出。

由于氟氯烷烴類(lèi)拋射劑與水得密度相差較大,單獨(dú)應(yīng)用時(shí)難以獲得穩(wěn)定乳劑,通常采用混合拋射劑。乳劑型氣霧劑處方一般組成:藥物溶解于脂肪酸、植物油、甘油乳化劑脂肪酸皂等表面活性劑其她附加劑柔軟劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑、香料拋射劑HFA等40(二)制備工藝

容器、閥門(mén)處理與裝配藥物配制與分裝拋射劑填充411、

容器、閥門(mén)系統(tǒng)得處理與裝配

洗滌→干燥→玻瓶搪塑→滅菌消毒→閥門(mén)系統(tǒng)處理→裝配

以防萬(wàn)一爆瓶不致玻片飛濺玻瓶洗凈,預(yù)熱至120~130℃,趁熱浸入塑料粘漿中,使瓶頸以下粘附一層塑料漿液,倒置,在150~170℃烘干15min,備用閥門(mén)系統(tǒng)中橡膠制品在75%乙醇中浸泡24小時(shí);塑料、尼龍洗凈在95%乙醇中備用;不銹鋼彈簧在1~3%堿液中煮沸10~30分鐘,水洗滌數(shù)次,浸泡在95%乙醇中備用。422、

藥物得配制與分裝

配制溶液型氣霧劑:應(yīng)制成澄明藥液;混懸型氣霧劑:應(yīng)將藥物微粉化并保持干燥狀態(tài);乳劑型氣霧劑:應(yīng)制成穩(wěn)定得乳劑。分裝將配制好得合格得藥物分散系統(tǒng),定量分裝在已準(zhǔn)備好得容器內(nèi),安裝閥門(mén),扎緊封帽。433、拋射劑得填充

1)壓灌法:藥物溶液(水溶液或醇溶液)室溫下灌入容器閥門(mén)裝上并扎緊壓裝機(jī)壓入定量得拋射劑。特點(diǎn):設(shè)備簡(jiǎn)單、不需低溫操作,拋射劑損耗少,速度慢,成品壓力不穩(wěn)定

壓灌法冷壓法442)冷灌法:藥液冷卻至-20oC左右拋射劑冷卻至沸點(diǎn)以下5oC

特點(diǎn):速度快,成品壓力穩(wěn)定。但需致冷設(shè)備,拋射劑易損失,含水不宜灌入容器立即將閥門(mén)裝上并扎緊45薬液充灌得方法46aerosolcanfillingmachine47SPECIALTYPACKAGING481、安全與漏氣檢查2、裝量與異物檢查:3、試噴:觀察霧型、霧點(diǎn)、漏氣、就是否噴不出或撳壓費(fèi)力。4、非定量閥門(mén)氣霧劑(外用)

噴射速率:測(cè)定平均噴射速率g/秒。

25℃恒溫后測(cè)5秒內(nèi)噴射量3次(減重法),計(jì)算。噴射總量:不得少于標(biāo)示量得85%。495、定量閥門(mén)氣霧劑(吸入)6、噴霧得藥物粒度和霧滴大小得測(cè)定:

5μm,大于10μm者<10粒7、水分:300ppm以下。8、有效部位得藥物沉積量(體外)和藥效(體內(nèi))得評(píng)價(jià)照藥典有效部位檢查法,藥物沉積量應(yīng)不少于每撳主藥含量標(biāo)示量得15%9、微生物限度10、無(wú)菌檢查

每撳噴射藥物含量:標(biāo)示噴量得80-120%

每瓶總撳次:不得少于標(biāo)示撳次。50【實(shí)例:鹽酸異丙腎上腺素氣霧劑】處方:鹽酸異丙腎上腺素2、5gAPIVc1g抗氧劑乙醇296、5g潛溶劑

F12適量制成1000g拋射劑注:溶液型氣霧劑,用于治療哮喘和支氣管炎51乳劑型氣霧劑:大蒜油10ml吐溫8030g司盤(pán)8035g甘油250ml十二烷基磺酸鈉20gF12962、5ml加蒸餾水至1400ml52第二節(jié)噴霧劑(spays)一、概述定義:指將藥液填充于特制裝置中,使用時(shí)借助手動(dòng)