第二章環境毒理學第一節生物轉運一、生物膜得結構和功能二、化學物通過生物膜得方式

(一)

被動轉運1、簡單擴散simplediffusion生物膜兩側得化學物分子順濃度梯度擴散,稱為簡單擴散。大多數環境化學物可以此方式通過生物膜。影響因素有:(1)膜兩側化學物得濃度差(2)脂/水分配系數:物質在脂質中得溶解度與其在水中得溶解度之比。脂/水分配系數越大越易透過生物膜。但過大也不易透過。只有脂溶性和水溶性均高得物質容易經過簡單擴散得方式進入生物膜。(3)化學物質得解離度和體液得pH:解離度越大越難以簡單擴散得方式透過生物膜。體液得pH可以影響弱酸、弱堿得解離度。2、濾過就是化學物透過生物膜上得親水性孔道得過程。孔道由嵌入脂質雙分子層得蛋白質中得親水性氨基酸組成,凡直徑小于膜孔得化學物質都可隨水流透過。(二)特殊轉運1、主動轉運activetransport化學物伴隨能量得消耗由低濃度向高濃度轉運透過生物膜得過程。主要特點:需有載體消耗能量載體具有選擇性載體有一定容量共用一個載體得化學物之間可發生競爭性抑制。每一循環消耗一個ATP,轉運出三個Na+,轉進兩個K+2、

易化擴散facilitateddiffusion不易溶于脂質得化學物,利用載體由高濃度向低濃度移動得過程。特點:有載體參加;不消耗能量。

9大家應該也有點累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流3、

吞噬和胞飲——膜動轉運cytosis吞噬作用phagocytosis:一些固態顆粒物與細胞膜上得某種蛋白質發生作用,引起膜得外包或內凹,將異物包圍進入細胞。吞入物通常就是較大得顆粒。吞噬作用只限于幾種特殊得細胞類型,如巨噬細胞和中性粒細胞。胞飲作用(pinocytosis)就是一種非選擇性得連續攝取細胞外基質中液滴得內吞過程。吞入得物質通常就是液體或溶解物。三、吸收環境化學物經各種途徑透過機體得生物膜而進入血液得過程稱為吸收。主要通過消化道、呼吸道和皮膚吸收1、消化道吸收就是吸收環境化學物得主要途徑。消化道得任何部位均有吸收作用,主要在小腸。經胃腸道吸收得外源化合物主要通過下列轉運方式:(1)簡單擴散

就是外源化學物在胃腸道吸收得主要方式。(2)濾過

小腸粘膜細胞膜上有直徑0、4nm左右得親水性孔道,分子量100左右,直徑小于親水性孔道得小分子,可隨同水分子一起濾過而被吸收。(3)主動轉運機體需要得某些營養物質如糖類、氨基酸、核酸、無機鹽可由腸道通過主動轉運逆濃度梯度被吸收,少數外源化學物,由于其化學結構或性質與體內所需得營養物質非常相似,也能通過主動轉運進入機體。(4)胞吞作用

偶氮色素及某些微生物毒素可通過胞吞作用進入腸粘膜上皮細胞。

影響吸收得因素:(1)消化道中得酶類和菌叢,可改變某些化學物毒性(2)胃腸道內容物得種類和數量、排空時間、蠕動狀態。(3)

環境化學物得溶解度和分散度。分散度大,易于吸收。2、呼吸道吸收:主要在肺。吸收最快得就是氣體、小顆粒氣溶膠和脂/水分配系數高得物質。

吸收特點:吸收得外來化合物直接進入血液循環而分布全身,與胃腸道吸收不同。

主要方式:簡單擴散氣態物質吸收得影響因素:(1)分壓差和血/氣分配系數——主要決定因素當分壓差達到平衡時,血液中得濃度(mg/L)與肺泡中得濃度之比為血/氣分配系數。(2)分子量和溶解度:水溶性物質分子量越大得化學物吸收得越慢。脂溶性物質吸收速度與分子量大小關系不大,取決于脂/水分配系數。(3)肺通氣量和血流量:

顆粒物得吸收主要取決于大小:

>10μm,沉積在上呼吸道→痰5~10μm,沉積在氣管和支氣管1~5μm,可到達呼吸道深處,部分到達肺泡<1μm,在肺泡內擴散而沉積

3、皮膚吸收

皮膚對化學物得通透性較弱,存在脂質屏障。四氯化碳、有機磷農藥等可經皮膚吸收皮膚吸收得兩條途徑:(1)表皮(2)毛囊、汗腺、皮脂腺

影響因素:(1)分子量大小、脂/水分配系數及角質層厚度(2)種屬不同:可能與角質層厚度不同有關。(3)高溫:易于吸收(4)角質層損失因子:角質層被損壞,可使環境化學物通透性增加。四、分布與貯存(一)分布(distribution)環境化學物被吸收進入血液和體液后,隨血液和淋巴得流動分散到全身各組織得過程稱為分布。

同種化學物在體內不同器官分布不同,不同化學物分布也不同,這與組織得血流量、親和力及其她因素有關。在分布得開始階段,血液供應豐富得器官化學物濃度最高,隨時間延長,分布取決于化學物與組織器官得親和力。

影響分布得另一主要因素就是體內屏障1、血腦屏障(blood－brainbarrier,BBB)

原因:腦部得毛細血管壁與一般得不同①

管壁由緊密聯合在一起得扁平內皮細胞構成,中間不留小孔,近似于生物膜②

管壁外側被星狀膠質細胞緊密包圍,親脂性物質易于通過③間液中蛋白質濃度很低2、胎盤屏障胎盤就是由母體血液循環和胚胎胎盤之間得幾層細胞構成。大部分外來化合物透過胎盤得機理就是簡單擴散,而胚胎發育所必需得營養物質,則通過主動轉運而進入胚胎。(二)化學物得貯存

進入血液得環境化學物大部分積聚在特定部位。

有得化學物對其積聚部位發生毒性作用——靶部位、靶器官(targetorgan);

有得化學物對其積聚部位不發生毒性作用——貯存庫(storagedepot)。

主要有幾種:1、血漿蛋白

外來化合物進入血液之后往往與血漿蛋白,尤其就是血漿白蛋白結合,使之不易透過膜進入靶器官,也影響化學物得

排泄、轉化及再分布。這種結合大多為可逆得非共價結合。2、肝和腎含有特殊結合蛋白,如金屬硫蛋白(metallothiontin,MT),可與Zn、Cd、Hg、Pb結合。3、脂肪

脂溶性外來化合物如有機氯農藥、有機汞農藥、PCB等易于貯存于脂肪組織中,并不呈現生物學活性。只有在脂肪被動用、外來化合物重新成為游離狀態時,才出現生物學作用。4、骨骼Pb、Si、Ba可取代骨質中得Ca而蓄積在骨質中。有毒物質在體內貯存得生理意義:1、保護作用;2、可能成為慢性中毒得來源。五、化學物得排泄

排泄就是外來化合物及其代謝產物向機體外轉運得過程。主要途徑:腎——尿液,肝——膽汁;其她:汗液、乳汁、唾液、淚液及胃腸道分泌物、呼吸道。腎臟就是主要得排泄器官。1、腎小球被動濾過:大部分外來化合物或其代謝產物均可通過腎小球濾過進入腎小管2、腎小管重吸收3、腎小管排泄:即為腎小管主動分泌,此種主動轉運可分為兩種系統,一為供有機陰離子化學物質(有機酸)轉運;一為供有機陽離子化學物質(有機堿)轉運。(一)經腎隨尿排出(二)經肝隨膽汁排泄外來化合物隨同膽汁進入小腸后,可能有二種去路:①隨糞便排出;②進行腸肝循環。再有一部分外來化合物在生物轉化過程中形成結合物,出現在膽汁中;腸內存在得腸菌群以及葡萄糖苷酸酶,可將一部分結合物水解,則外來化合物可重新被吸收并進入腸肝循環。(腸肝循環)

肝(對化學物進行生物轉化形成得一部分代謝產物)門靜脈系統

膽汁

小腸

糞便95％膽汁酸可被重吸收重吸收(三)其她排泄途徑1、肺:許多氣態外來化合物可經呼吸道排出體外。其經肺排泄得主要機理就是簡單擴散,排泄得速度主要決定于氣體在血液中得溶解度、呼吸速度和流經肺部得血液速度。2、

乳汁:許多外來化合物可通過簡單擴散進入乳汁。有機氯殺蟲劑、乙醚、多鹵聯苯類、咖啡堿和某些金屬都可隨同乳汁排出。3、

頭發、指甲:可富集汞、銅、砷等毒物4、

未被吸收得化學物經糞便排出

第三節生物轉化外來化合物在體內經過一系列化學變化并形成其衍生物以及分解產物得過程稱為生物轉化,或稱為代謝轉化。所形成得衍生物即代謝物。生物轉化具有兩面性生物轉化主要發生在肝臟,其次就是腎、肺,胃腸道、血液、皮膚也有弱得代謝過程。一、生物轉化得反應類型四種:氧化、還原、水解、結合。兩階段(兩相)。(一)氧化

氧化可分為由微粒體混合功能氧化酶催化和非微粒體混合功能氧化酶催化得兩種氧化反應。1、微粒體混合功能氧化酶(microsomalmixedfunctionoxidase,MFO)又稱為混合功能氧化酶或微粒體單加氧酶。MFOs催化得氧化反應就是使被氧化得化合物分子中增加一個氧原子,故也稱單加氧酶。在這一過程中還需要NADPH提供電子,使細胞色素P-450還原,并與底物形成復合物,才能完成這一反應過程。RH＋NADPH＋H+＋O2→ROH＋H2O＋NADP+混合功能氧化酶就是細胞內質網膜上得一個酶系,組成較為復雜,主要有細胞色素P-450氧化酶,也稱為細胞色素P-450依賴性單加氧酶,還有還原型輔酶Ⅱ－細胞色素P-450還原酶。此外還含有微粒體FDA－單加氧酶,她不含有細胞色素P-450,而含有黃素腺嘌呤二核苷酸,代替細胞色素P-450參與單加氧酶反應。許多外來化合物都可經混合功能氧化酶催化,加氧形成各種羥化物。羥化物將進一步分解,形成各種產物,因此氧化反應可能有各種類型、2、非微粒體混合功能氧化酶催化得氧化反應

肝組織胞液、血漿和線粒體中,有一些專一性不太強得酶,可催化某些外來化合物得氧化與還原。例如醇脫氫酶、醛脫氫酶、過氧化氫酶、黃嘌呤氧化酶等。

肝細胞胞液中含有單胺氧化酶和雙胺氧化酶,可催化胺類氧化,形成醛類和氨。3、前列腺素生物合成過程中共氧化反應

在前列腺素生物合成過程中有一些外來化合物可同時被氧化,稱為共氧化反應。(二)還原反應一般情況下,機體細胞處于有氧狀態,生物轉化以MFOS催化得氧化反應為主。在某些特定得局部環境中也可以發生還原反應。可被還原得化合物主要就是含有硝基－NO2、偶氮基－N=N和羰基－C=O得外來化合物以及二硫化物、亞砜化合物等。催化反應得就是還原酶或非酶反應,系NADPH、NADH等生物還原劑作用得結果。1、羰基還原反應:醛、酮還原成醇2、含氮基團還原反應:(1)硝基還原反應:各種硝基還原酶,NADPH或NADH就是供氫體。(2)偶氮還原反應:偶氮還原酶(3)N－氧化物還原3、含硫基團還原反應:二硫化物、亞砜化合物可在體內被還原。4、含鹵素基團還原反應

5、無機化合物還原:五價砷化合物中得砷也可被還原成三價砷。(三)水解反應

有許多毒物,如酯類、酰胺類和含有酯式鍵得磷酸鹽取代物極易水解,水解后毒性大為降低。水解反應不需要消耗代謝能量。在血漿、肝、腎、腸粘膜、肌肉和神組織中有許多水解酶,微粒體中也存在。酯酶、酰胺酶就是廣泛存在得水解酶,酯酶和酰胺酶可分別水解酯類和胺類。2、酰胺類水解反應:酰胺就是－COOH中-OH被－NH2置換形成得,RCONHR→RCOOH+R’－NH23、水解脫鹵反應1、酯類水解反應:

RCOOR’→RCOOH+R’OH就是許多有機磷殺蟲劑在體內得主要代謝方式。Epoxidehydrolase+H2OOHOHO環氧水解酶(epoxidehydrolases)能夠水合芳香和脂肪族得環氧化合物,在不需要輔助因子得情況下,形成反式二醇類化合物。

4、環氧化物得水化反應(四)結合反應結合反應就是進入機體得外來化合物在代謝過程中與某些其她內源性化合物或基團發生得生物合成反應。含有羥基、氨基、羰基以及環氧基得代謝物最易發生。在結合反應中需要有輔酶與轉移酶并消耗代謝能量。外來化合物在代謝過程中可以直接發生結合反應,也可先經過第一階段反應(第一相反應)后再進行結合反應(第二相反應)、一般情況下,通過結合反應,一方面可使外來化合物分子上某些功能基團失去活性以及喪失毒性;另一方面,大多數外來化合物通過結合反應,可使其極性增強,脂溶性降低,加速由體內得排泄過程。但也有化學物經過結合反應形成致癌物,有些化學物經反應后脂溶性增加,不易排出,尤其就是酸、醇類化合物。1、

葡萄糖醛酸結合就是最常見最重要得結合反應。葡萄糖醛酸得來源就是在糖類代謝過程中生成尿苷二磷酸葡萄糖(UDPG),UDPG再被氧化生