第十八藥物制劑分析片劑、膠囊劑、注射劑、栓劑、酊劑、軟膏劑(乳膏劑、糊劑)、眼用制劑、丸劑、植入劑、糖漿劑、氣霧劑(粉霧劑、噴霧劑)、膜劑、顆粒劑、口服溶液劑(口服混懸劑、口服乳劑)、散劑、耳用制劑、鼻用制劑、洗劑(沖洗劑、灌腸劑)、搽劑(涂劑、涂膜劑)、凝膠劑、貼劑等21種。藥典收載得制劑類型第一節藥物制劑類型及分析特點(一)復雜性原料藥:藥物得理化性質制劑:(1)藥物得理化性質(2)附加成分有無干擾(3)干擾程度如何(4)如何消除或防止干擾(5)復方制劑各有效成分間得干擾藥物制劑分析得特點如:阿托品原料—非水堿量法片劑、注射劑—酸性染料比色法

阿司匹林原料—直接滴定法片劑—兩步滴定法腸溶劑—兩步滴定法栓劑—HPLC法(二)藥物制劑鑒別得特點原料藥:按藥典規定項目逐項檢驗,均要合格。鑒別首選化學法。制劑:用合格原料藥制備,故原料藥得檢查項目在制劑分析中一般不再重復;主要檢查制劑在制備或貯存過程中可能產生得雜質。鑒別首選光譜法、色譜法。

(三)藥物制劑檢查得特點1、雜質檢查制劑制備與儲藏過程中可能產生得雜質。如:鹽酸普魯卡因注射液檢查對氨基苯甲酸2、劑型檢查與安全性檢查各劑型有特定得質量標準各種制劑按制劑通則要求檢查相關項目片劑:重量差異;崩解時限;溶出度;釋放度;含量均勻度等注射劑:裝量差異;色澤、澄明度;pH值、碘值;皂化值;無菌、熱原;不溶性微粒等(四)藥物制劑含量測定得特點原料藥:側重方法得準確度與專屬性。定量分析首選容量分析法。制劑:考慮方法得專屬性與靈敏度。含量測定首選光譜法、色譜法。(五)取樣要求有代表性片劑:10/20片,研細,稱取部分細粉測定注射劑:10/20支,混合后取部分測定重量差異崩解時限片劑得常規檢查項目:第二節片劑分析片劑指藥物與適宜得輔料混勻壓制而成得圓片狀或異形片狀得固體制劑。一、性狀:外觀完整光潔,色澤均勻二、鑒別試驗:采用過濾、離心、提取等操作排除輔料干擾,再依據藥物得性質,參考原料藥得鑒別方法,用化學法、光譜法、色譜法等不同原理得分析方法,組成一組鑒別試驗。三、劑型檢查(一)重量差異與含量均勻度1、重量差異按規定稱量方法測得片劑每片得重量與平均片重之間得差異程度。檢查原因:片劑生產過程中,由于顆粒得均勻度、流動性以及生產設備等原因,都會引起片劑重量得差異,從而引起各片間藥物含量得差異。大家學習辛苦了，還是要堅持繼續保持安靜檢查方法:(1)取供試品20片,精密稱定總重量,求得平均片重;(2)分別準確稱定每片得重量;(3)計算每片片重與平均片重差異得百分率。重量差異限度:(1)平均片重0、30g以下,7、5%(2)平均片重0、30g以上,5%重量差異要求:20片中超過重量差異限度得藥片不得多于2片,并不得有1片超過限度得1倍。糖衣片與腸溶衣片得檢查:需在包衣前檢查片芯得重量差異,符合規定后方可包衣,包衣后不再檢查重量差異。2、含量均勻度指小劑量或單劑量得固體制劑、半固體制劑與非均相液體制劑等每片(個)含量復合標示量得程度。檢查對象:當主藥與片劑輔料難以混合均勻時,片重差異不能準確反映片劑中主藥含量得均勻程度,應以含量均勻度來檢查。如:片劑、膠囊劑、注射用無菌粉末(標示量不大于25mg或主藥含量小于25%);凡檢查含量均勻度得制劑不再檢查重量差異檢查方法:①取供試品10片,分別測定每片以標示量為100得相對含量X②求其均值X③標準差S④A=∣100-X

∣判定方法:①A+1、80S≤15、0時,符合規定

A+S>15、0,不符合規定②A+1、80S>15、0,且A+S≤15、0,取20片復試,計算30片得值X、S與A值,

A+1、45S≤15、0,符合規定

A+1、45S>15、0,不符合規定USP、Ph、Eur檢查方法:取供試品10片,分別測定每片含量,與平均含量相比,不得超過一定限度。(二)崩解時限與溶出度

1、崩解時限就是指固體制劑在規定得介質中,以規定得方法進行檢查,崩解溶散并通過篩網所需時間得限度。檢查原因:片劑在口服后在胃腸道中首先要經過崩解,藥物才能被釋放、吸收。

檢查用儀器:升降式崩解儀

加熱控溫裝置燒杯金屬支架吊籃測定條件:37±1oC移動距離55±2mm往返頻率30~32/min水面下15mm測定方法與要求:普通片劑:6片,每片均應在15min內全部崩解。如有1片不能完全崩解,應另取6片復試,均應符合要求。糖衣片:應在1小時內完全崩解;薄膜衣片:可改在鹽酸溶液(9→1000)中檢查,應在30min內全部崩解;腸溶衣片:在鹽酸溶液(9→1000)中檢查2小時,每片均不得有裂縫、崩解或軟化現象;在磷酸鹽緩沖液(pH6、8)中檢查,1小時內應全部崩解。泡騰片:取1片置于200ml水中,水溫為15~25oC,應有大量氣泡放出,當片劑或者碎片周圍氣體停止逸出時,片劑應崩解、溶解或者分散在水中,無聚集得顆粒剩留。除另有規定外,按上述方法檢查6片,每片均應在5min內崩解。2、溶出度藥物從片劑等固體制劑在規定溶劑中溶出得速率與程度。片劑質量控制得一個重要指標檢查對象:難溶性藥物(普通片劑、膠囊劑等)

凡檢查溶出度得制劑不再檢查崩解時限測定方法:(1)籃法(2)漿法(3)小杯法溶出度儀籃法漿法1000ml小杯法250ml適用于含量較低得片劑溶出度判定方法:(1)每片均不低于規定限度(Q)(2)1~2片低于Q,但不低于Q-10%,且平均溶出度不低于Q(3)1~2片低于Q,僅一片低于Q-10%,但不低于Q-20%,且平均溶出度不低于Q,另取6片復試。12片中僅有1~3片低于Q,其中僅有1片低于Q-10%,但不低于Q-20%,且平均溶出度不低于Q。

3、釋放度藥物從緩釋制劑、控釋制劑以及透皮貼劑等在規定溶劑中釋放得速率與程度。

凡檢查釋放度得制劑不再檢查崩解時限測定儀器方法同溶出度測定法取樣時間點:至少3個(1)考察藥物就是否有突釋(2)確定釋藥特性(3)考察釋藥就是否完全(>75%)取樣后及時補充所耗溶劑第一法:緩釋制劑、控釋制劑第二法:腸溶制劑第三法:透皮貼劑第三節注射劑分析一、性狀:溶液型注射液應澄明。二、鑒別試驗:鑒別溶液型注射液時,輔料一般不干擾藥物鑒別,依據藥物得性質,參考原料藥得鑒別方法,用化學法、光譜法、色譜法等不同原理得分析方法,組成一組鑒別試驗。(一)裝量取樣量:≤2ml,5支

＞2ml,3支測定方法:體積測量判定標準:每支裝量均不得少于標示量注射劑得常規檢查項目三、劑型檢查及安全性檢查裝量注意事項:(1)開啟時避免損失,室溫下檢視(2)量具得大小應使待測體積至少占其額定體積得40％(3)油溶液或混懸液,加溫搖勻,室溫檢視

(二)滲透壓摩爾濃度(三)可見異物存在于注射液、滴眼液中,在規定條件下目視可以觀察到得不溶性物質,粒度或長度通常大于50um。檢查意義:不溶性微粒可引起靜脈炎、過敏反應,堵塞毛細血管可見異物檢查方法:(1)燈檢法(2)光散射法(四)無菌無菌檢查得實驗條件:環境潔凈度10000級下得局部潔凈度100級得單向流空氣區域內進行,全過程應嚴格遵守無菌操作,防止微生物污染。檢查中應取相應溶劑與稀釋劑同法操作,作為陰性對照。無菌

無菌檢查方法:(1)直接接種法好氧菌、厭氧菌:硫乙醇酸鹽液體培養基真菌:改良馬丁培養基接種后培養14天陽性對照陰性對照(2)薄膜過濾法

薄膜過濾法

方法驗證:檢驗量得供試品在檢驗條件下無抑菌作用(五)熱原藥品中含有得能引起體溫升高得雜質包括細菌性熱原、內源性高分子熱原、內源性低分子熱原及化學熱原等。主要就是細菌性熱原,就是某些細菌得代謝產物、細菌尸體及內毒素。注入人體得注射劑中含有熱原量達1ug/kg就可引起不良反應,發熱反應通常在注入1小時后出現,可使人體產生發冷、寒顫、發熱、出汗、惡心、嘔吐等癥狀,有時體溫可升至40℃以上,嚴重者甚至昏迷、虛脫,如不及時搶救,可危及生命。該現象稱為“熱原反應”。熱原檢查方法:家兔法(1)3只家兔(2)測定正常體溫(3)耳靜脈注射(4)每隔30min測定體溫,6次(5)最高體溫-正常體溫

熱原判定方法:(1)體溫升高均低于0、6oC,且體溫升高總與低于1、4oC(2)復試(另取5只),其中體溫升高超過0、6oC得不超過一只,8只家兔體溫升高總與不超過3、5oC

(六)細菌內毒素細菌細胞壁得組分,由脂多糖組成。當細菌死亡或自溶后便會釋放出內毒素。因此,細菌內毒素廣泛存在于自然界中。如自來水中內毒素得含量為1~100EU/ml。熱原主要來源于細菌內毒素熱原檢查與細菌內毒素檢查擇一即可。細菌內毒素檢查原理:鱟試劑與細菌內毒素得凝集反應。1956年美國人Bang發現美洲鱟血液遇革蘭氏陰性菌時會產生凝膠。其后Levin與Bang研究發現微量革蘭氏陰性菌內毒素也可以引起凝膠反應,從而創立了鱟試劑檢測法。鱟試劑就是從鱟得藍色血液中提取變形細胞溶解物,經低溫冷凍干燥而成得生物試劑。目前國際上銷售得鱟試劑有兩種,一種稱美洲鱟試劑;另一種稱東方鱟鱟試劑兩者有相同得功效。在美國,鱟試驗被稱作為“細菌內毒素試驗”收載于1980年20版美國藥典。隨后英、德、意、日以及中國相繼在藥典中收載了這一檢查法。此后鱟試驗逐漸替代家兔熱原試驗,但部分藥品由于自身特殊性無法通過稀釋法消除干擾,因此鱟試驗還無法完全取代家兔熱原試驗。細菌內毒素檢查方法:(1)凝膠法樣品管陽性對照管陰性對照管樣品陽性對照管細菌內毒素檢查方法:(2)光度測定法濁度法:終點濁度法、動態濁度法顯色基質法:凝固酶催化底物

(七)不溶性微粒可見異物檢查,只能檢出50um以上微粒在可見異物檢查符合規定后,檢查溶液型靜脈用注射液中不溶性微粒得大小及數量。檢查方法:顯微計數法、光阻法

不溶性微粒檢查方法:顯微計數法(1)抽濾、洗滌(2)干燥(3)顯微測量(100×)(七)不溶性微粒判定依據:顯微計數法(1)標示量100ml以上:每1ml中10um以上微粒不超過12個,25um以上微粒不超過2個;(2)標示量100ml以下:每個供試容器中10um以上微粒不超過3000個,25um以上微粒不超過300個。不溶性微粒檢查方法:光阻法(1)狹小檢測區域(2)微粒阻擋入射光(3)信號強度變化(4)信號頻度變化(一)片劑測定得常見干擾

1、糖類(淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等)

還原性:乳糖葡萄糖←淀粉、糊精、蔗糖干擾氧化還原滴定一、常見干擾片劑與注射劑得含量測定(一)片劑測定得常見干擾

1、糖類(淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等)

陰性對照,如消耗滴定劑(1)改用其她方法(2)使用氧化性較弱得滴定劑一、常見干擾第三節片劑與注射劑得含量測定(一)片劑測定得常見干擾

1、糖類(淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等)

FeSO4得含量測定原料:KMnO4滴定法片劑:鈰量法〔Ce(SO4)2〕只能氧化Fe2+→Fe3+

而不能氧化葡萄糖為葡萄糖酸一、常見干擾第三節片劑與注射劑得含量測定(一)片劑測定得常見干擾

2、硬脂酸鎂

Mg2+:干擾配位滴定,logKMY=8、64

pH6~7、5,酒石酸掩蔽

一、常見干擾第三節片劑與注射劑得含量測定(一)片劑測定得常見干擾

2、硬脂酸鎂

硬脂酸根離子:干擾非水滴定(1)提取分離法:脂溶性藥物

硫酸奎尼丁

原料藥非水滴定

片

劑氯仿提取后非水滴定一、常見干擾第三節片劑與注射劑得含量測定(一)片劑測定得常見干擾

2、硬脂酸鎂

硬脂酸根離子:干擾非水滴定(2)草酸,酒石酸等掩蔽

硬脂酸鎂+酒石酸→酒石酸鎂+硬脂酸

草酸鎂、酒石酸鎂在冰醋酸中難溶,硬脂酸在冰醋酸中不顯酸性,對測定無影響。一、常見干擾第三節片劑與注射劑得含量測定(一)片劑測定得常見干擾

2、硬脂酸鎂

硬脂酸根離子:干擾非水滴定(3)改用其它方法

鹽酸氟奮乃靜

原料藥非水滴定

片

劑UV法一、常見干擾第三節片劑與注射劑得含量測定(一)片劑測定得常見干擾

3、滑石粉對比色法、紫外法及旋光法均有影響利用它不溶于水及有機溶劑得特性,過濾除去后再測定。

一、常見干擾第三節片劑與注射劑得含量測定(二)注射劑測定得常見干擾

1、抗氧劑干擾氧化還原滴定:碘量法、鈰量法、亞硝酸鈉滴定法等。一、常見干擾第三節片劑與注射劑得含量測定(二)注射劑測定得常見干擾

1、抗氧劑(1)加入掩蔽劑:亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等甲醛、丙酮一、常見干擾第三節片劑與注射劑得含量測定還原性(二)注射劑測定得常見干擾

1、抗氧劑(2)加酸分解:亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等(3)加入弱氧化劑:先將抗氧劑氧化,而不氧化藥物過氧化氫、硝酸一、常見干擾第三節片劑與注射劑得含量測定(二)注射劑測定得常見干擾

1、抗氧劑(4)利用吸收光譜差異測定維生素C:243nm

鹽酸氯丙嗪注射液:254nm、306nm

鹽酸異丙嗪注射液:247nm、299nm一、常見干擾第三節片劑與注射劑得含量測定(二)注射劑測定得常見干擾

2、溶劑油(1)有機溶劑稀釋法:

對某些含量較高,而測定方法中規定取樣量較少得注射劑,可經有機溶劑稀釋以使油溶液對測定得影響減至最小。

乙酸羥孕酮注射液:甲醇稀釋一、常見干擾第三節片劑與注射劑得含量測定(二)注射劑測定得常見干擾

2、溶劑油(2)萃取法:選擇適當得溶劑,將藥物提出后再進行測定黃體酮注射液:甲醇提取一、常見干擾第三節片劑與注射劑得含量測定(二)注射劑測定得常見干擾

2、溶劑油(3)柱色譜法:丙酸睪酮注射液反相柱:溶劑油;丙酸睪酮、甾醇、三萜正相柱:甾醇、三萜;丙酸睪酮一、常見干擾第三節片劑與注射劑得含量測定(二)注射劑測定得常見干擾

2、溶劑油(3)柱色譜法:丙酸睪酮注射液反相柱:溶劑油;丙酸睪酮、甾醇、三萜正相柱:甾醇、三萜;丙酸睪酮一、常見干擾第三節片劑與注射劑得含量測定1、復方制劑就是含有兩種及兩種以上得有效成分得藥物制劑;2、分析方法比原料藥、單方制劑更為復雜,不僅附加成分或輔料會干擾測定,各有效成分之間亦會相互干擾;3、若各有效成分之間互不干擾,可不經分離直接測定各成分;一、復方制劑分析得特點第四節復方制劑分析4、若各有效成分之間相互干擾,可經處理或分離后測定;5、對于多種成分難于逐個分析,可先選擇1-2個主成分測定以控制質量。一、復方制劑分析得特點第四節復方制劑分析(一)不經分離直接測定

利用各成分得物理化學性質得差異,采用專一性較強方法直接分別測定各成分。

1、葡萄糖氯化鈉注射液葡萄糖:利用其旋光性,測旋光度

氯化鈉:銀量法二、復方制劑分析示例第四節復方制劑分析(一)不經分離直接測定

2、復方碘溶液

I2:NaS2O3滴定

I2+2Na2S2O3=2NaI+2Na2S4O6

I-:AgNO3滴定二、復方制劑分析示例第四節