糖尿病胰島素治療新進(jìn)展DM的Ins治療新進(jìn)展DM治療標(biāo)準(zhǔn)

--IDF-WPR2002

理想合理較差FBS4.4~6.1≤7.0>7.0PBS4.4~8.0≤10.0>10.0HbA1c<6.56.5~7.5>75

DM的Ins治療新進(jìn)展DM的Ins治療新進(jìn)展正常Ins的分泌和代謝基礎(chǔ)狀態(tài):血糖70--110mg/dl分泌1u/h高血糖時(shí):分泌5u/h低血糖時(shí)：＜30mg/dl停止分泌內(nèi)源Ins先進(jìn)入肝臟,50%--60%在肝臟代謝,門脈血Ins是外周動(dòng)脈的2-3倍,靜脈的3-4倍半壽期:內(nèi)源Ins5min

（靜脈注射外源Ins20min）DM的Ins治療新進(jìn)展基礎(chǔ)胰島素生理性的胰島素分泌模式與血糖的關(guān)系血清胰島素(mU/L)小時(shí)進(jìn)餐進(jìn)餐進(jìn)餐進(jìn)餐時(shí)胰島素血糖水平25010070血漿葡萄糖(mg/dL)DM的Ins治療新進(jìn)展基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素的概念基礎(chǔ)胰島素抑制兩餐間和夜間血糖的產(chǎn)生水平幾乎保持不變?nèi)焖杩偭康?0%餐時(shí)胰島素控制餐后高血糖1小時(shí)出現(xiàn)胰島素尖銳峰值每餐劑量占全天總量的10%to20%6-20DM的Ins治療新進(jìn)展基礎(chǔ)胰島素與糖尿病基礎(chǔ)狀態(tài)血糖水平取決于肝糖輸出率，這是通過小量持續(xù)穩(wěn)定胰島素分泌及與升糖激素間相互作用完成。DM的Ins治療新進(jìn)展基礎(chǔ)空腹血糖和餐后血糖對(duì)糖尿病患者24h血糖的影響FBG＞7.8mmol/L時(shí),餐后高血糖對(duì)全天血糖影響小于空腹血糖.

FBG影響:按24H計(jì)算高血糖指數(shù)=糖尿病基礎(chǔ)血糖高出正常人基礎(chǔ)血糖部分(mg/dl)×24h

餐后血糖影響:糖尿病餐后血糖升幅高出正常人餐后血糖升幅部分(mg/dl,約1.9mM)×3餐×(4-6)h在空腹高血糖基礎(chǔ)上出現(xiàn)波動(dòng)性餐后高而寬的血糖高峰也是導(dǎo)致組織損傷的重要原因.DM的Ins治療新進(jìn)展糖尿病患者胰島素分泌缺陷24h胰島素用量約一半為進(jìn)餐所需,另一半控制基礎(chǔ)血糖.FBG＜7.8mM時(shí),胰島素分泌已相對(duì)不足;FBG＞7.8mM時(shí),胰島素分泌呈進(jìn)行性下降;FBG＞10.0-11.1mM時(shí),可出現(xiàn)胰島素分泌絕對(duì)不足.IGT者已有50%B細(xì)胞功能喪失,DM時(shí)僅不足15%的B細(xì)胞功能.T2DM患者AIR(第一時(shí)相)減弱或消失,以及胰島素量減少與質(zhì)的異常(正常僅有2%的胰島素原,T2DM時(shí)上升到8%).T2DM繼發(fā)失效后分別接受NPH和餐前速效胰島素治療，接受NPH者獲更好空腹血糖控制，說(shuō)明補(bǔ)充基礎(chǔ)胰島素至為重要.DM的Ins治療新進(jìn)展胰島素應(yīng)用的幾點(diǎn)誤解誤解：內(nèi)源性高胰島素血癥與代謝綜合癥尤其是心血管疾病危險(xiǎn)因素相關(guān)，就此得出高胰島素血癥是高血壓和高甘油三酯的原因幾項(xiàng)大的循證醫(yī)學(xué)資料發(fā)現(xiàn)：高胰島素血癥并未增加2型糖尿病的心血管事件，如UKPDS結(jié)果顯示，盡管胰島素和磺脲類藥物治療組的FINS明顯高于安慰劑組，但心血管事件降低。因此，上述結(jié)論至少是不全面的DM的Ins治療新進(jìn)展

高胰島素血癥導(dǎo)致血壓升高主要是通過增加鈉的回吸收和交感神經(jīng)興奮性，胰島素抵抗主要是通過降低血管的舒張力，因此，兩者的機(jī)制有所不同。一項(xiàng)8個(gè)月強(qiáng)化胰島素治療2型糖尿病的研究發(fā)現(xiàn)，治療后第4個(gè)月TG、TCH和LDL明顯減低且持續(xù)維持8個(gè)月，而HDL從第4個(gè)月增加并維持至8個(gè)月。可見，高胰島素血癥并不是高血壓和高TG血癥的原因，相反，它與后兩者都是胰島素抵抗的結(jié)果。DM的Ins治療新進(jìn)展胰島素增加血管壁NO的分泌，以達(dá)到擴(kuò)張血管的作用，同時(shí)通過降低PAI-1水平來(lái)抑制血小板的聚集，從此角度，胰島素可被視為“心血管”保護(hù)激素。無(wú)論是DSBI方案，還是以來(lái)得時(shí)進(jìn)行基礎(chǔ)胰島素補(bǔ)充均可以改善胰島素敏感性。動(dòng)脈粥樣硬化和胰島素抵抗具有相同的發(fā)生機(jī)制，有系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)（如TNF、IL-6的分泌）和ROS的增加，胰島素增敏劑已被證實(shí)具有抗炎作用，胰島素也可以通過抑制ROS產(chǎn)生而具有抗氧化應(yīng)激作用。ArteriosclerthrombVascBiol，2004；24：325-330DM的Ins治療新進(jìn)展胰島素治療糖尿病的新概念外源性高胰島素血癥并不致動(dòng)脈粥樣硬化。胰島素治療可以抑制NF-kB的活性，降低心肌梗死患者的CRP水平，說(shuō)明胰島素具有降糖以外的抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。胰島素強(qiáng)化治療2型糖尿病能保護(hù)胰島B細(xì)胞的分泌功能。采用來(lái)得時(shí)給予基礎(chǔ)胰島素或DSBI方案可以減少低血糖發(fā)生并減少體重的增加。兒童和青少年糖尿病可以使用胰島素類似物進(jìn)行治療。已用最大劑量口服降糖藥、A1C水平持續(xù)在7.1%-8.4%的T2DM,可考慮加第三種降糖藥或基礎(chǔ)胰島素。A1C＜6%時(shí)冠心病的風(fēng)險(xiǎn)最低，6.0%-7.9%為中等，＞7.9%CHD風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。DM的Ins治療新進(jìn)展合理胰島素治療有助于治療達(dá)標(biāo)并降低風(fēng)險(xiǎn)DCCT、UKPDs、Kumamoto等大型臨床試驗(yàn)證實(shí)強(qiáng)化胰島素治療有助于延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。UKPDs研究還提示外源性胰島素治療可有效提高治療成功率。Ilkova等采用胰島素泵對(duì)新診斷單用飲食治療無(wú)效的T2DM患者治療2周，使患者血糖達(dá)到正常水平，停藥后繼續(xù)飲食治療.發(fā)現(xiàn)部分病例可繼續(xù)保持良好血糖控制,并且餐后胰島素分泌反應(yīng)加強(qiáng).DM的Ins治療新進(jìn)展胰島素治療的新技術(shù)在應(yīng)用胰島素進(jìn)行治療時(shí)，如果能模擬胰島素自然情況下的分泌肯定是最理想的治療方法，持續(xù)皮下胰島素注射治療（CSII）就是基于這一思想。不能簡(jiǎn)單地評(píng)判CSII與MDI孰優(yōu)孰劣，選擇CSII治療應(yīng)該因人而異，CSII改善血糖的效果比以甘精胰島素為基礎(chǔ)的MDI稍好，但費(fèi)用較高。植入性胰島素泵的目的是在人體內(nèi)建立一個(gè)閉環(huán)系統(tǒng)以重建正常的生理模式，減少低血糖的危險(xiǎn)，預(yù)防糖尿病并發(fā)癥并保證生活質(zhì)量。胰島素積聚是植入性胰島素注射裝置的主要問題，隨著胰島素制劑的穩(wěn)定，這個(gè)問題已得到改善，新近發(fā)明的經(jīng)皮靜脈內(nèi)植入血糖感受器為血糖更好地控制提供了條件。DiabetesCare,2003;26DM的Ins治療新進(jìn)展Ins治療方法及評(píng)價(jià)移植：胰腺器官胰島尸胰來(lái)源困難細(xì)胞干細(xì)胞發(fā)展方向注射：泵閉環(huán)(人工胰）開環(huán)植入泵非植入泵皮下（CSII）－new腹膜內(nèi)（IPII）－new

皮下注射動(dòng)物、人Ins（MSII）人Ins類似物－new

AspartglarlineDM的Ins治療新進(jìn)展理想的基礎(chǔ)胰島素是模擬生理狀態(tài)下胰島素分泌傳統(tǒng)基礎(chǔ)胰島素補(bǔ)充依賴于低精蛋白鋅胰島素(NPH)和結(jié)晶胰島素鋅混懸液,由于存在血藥峰濃度以及吸收不穩(wěn)定問題,易致低血糖或使使血糖不易控制.理想的基礎(chǔ)胰島素應(yīng)具備:作用時(shí)間長(zhǎng),能維持24h;

吸收后無(wú)峰值,能模擬生理性基礎(chǔ)胰島素分泌,減少低血糖發(fā)生;個(gè)體內(nèi)或個(gè)體間差異小,效果穩(wěn)定;吸收過程具有良好的生物利用度,利于血糖平穩(wěn)控制;呈清澈溶液,注射前無(wú)需搖勻,可避免混懸液因未混勻而引起的差異.DM的Ins治療新進(jìn)展人胰島素與動(dòng)物胰島素的區(qū)別：免疫原性小過敏反應(yīng)少生物效價(jià)較高副作用少DM的Ins治療新進(jìn)展胰島素的劑型

正規(guī)胰島素

皮下注射30～1h起效，高峰2～4h，持續(xù)6～8h。亦可靜脈、肌肉、皮下輸注及腹腔輸注等魚精蛋白鋅胰島素（PZI）

僅皮下或肌肉注射。皮下注射4～6h起效，高峰時(shí)間14～24h小時(shí)，持續(xù)36h。可與正規(guī)胰島素混合

DM的Ins治療新進(jìn)展RI+PZI

混合后的變化與混合的比例有關(guān)。一般RI與PZI比例為2～3∶1。若為2∶1，則混合后RI約1／3，而NPH為2／3；若為1∶1混合，相當(dāng)NPH。中性短效人胰島素（如諾和靈R和優(yōu)必林R）：皮下注射起效0.5小時(shí)，最大作用時(shí)間1～3h，持續(xù)時(shí)間8h。亦可通過肌肉、靜脈或腹腔內(nèi)給藥或通過胰島素泵持續(xù)皮下輸注。DM的Ins治療新進(jìn)展低精蛋白鋅人胰島素（NPH）

皮下注射起效時(shí)間1.5h，最大作用時(shí)間4—12h，持續(xù)時(shí)間24h。亦可肌肉注射中性預(yù)混型人胰島素（諾和靈30R）30％為中性短效可溶性人胰島素，70％為NPH，皮下注射起效0.5h，最大作用時(shí)間2—8h，持續(xù)時(shí)間24h，亦可肌肉注射DM的Ins治療新進(jìn)展中性預(yù)混型人胰島素（諾和靈50R）50％為可溶性中性短效人胰島素，50％為同種NPH。皮下注射起效0.5h，最大作用時(shí)間2—8h，持續(xù)時(shí)間24h。自行混合人胰島素

臨床可根據(jù)需要將中性人短效胰島素與NPH按一定比例自行混合在皮下注射。DM的Ins治療新進(jìn)展賴脯胰島素（insulinLispro，優(yōu)泌樂，禮來(lái)公司）和門冬脯胰島素（insulinAspart，諾和銳，諾和諾德公司）新型胰島素類似物如甘精胰島素和determir比常規(guī)中效胰島素有更好的穩(wěn)定性和控制效果經(jīng)肺、口腔和胃腸道吸收的各種胰島素制劑已進(jìn)入臨床研究階段口服Hexyl胰島素（0.375,0.5,1mg/kg）和單次皮下注射RI8U,對(duì)2型糖尿病患者餐后血糖的控制效果相同胰島素治療的新制劑DM的Ins治療新進(jìn)展超速效胰島素：超短效Lispro:B鏈28位脯AA和29位賴AA互換

Aspart:B鏈28位由天門冬AA替代優(yōu)點(diǎn)：起效快，達(dá)峰快，更符合生理需求

克服了普通胰島素的缺點(diǎn):低血糖，

加餐，進(jìn)食固定等

可能使用更合理的劑量DM的Ins治療新進(jìn)展ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysProThrLysPro-Asp諾和銳DM的Ins治療新進(jìn)展超速效型胰島素

皮下注射吸收較快，約30分鐘可達(dá)最大血濃度，1h左右達(dá)最大降血糖作用，持續(xù)作用時(shí)間3.6h左右，尤其較適用于以下患者：①因其吸收快，可在即將進(jìn)餐時(shí)注射，對(duì)不大遵守醫(yī)囑或不按時(shí)用藥者更有利②對(duì)餐后高血糖更有效③其作用時(shí)間短，尤適于在餐間或餐前出現(xiàn)低血糖患者DM的Ins治療新進(jìn)展長(zhǎng)效胰島素類似物:

Determir:將人胰島素分子通過酰化接上一脂酸,以加強(qiáng)其與白蛋白的結(jié)合力,由于皮下組織富含白蛋白,其注入皮下后可與白蛋白結(jié)合以延緩其吸收,,進(jìn)入血液后又可血漿白蛋白結(jié)合進(jìn)一步延長(zhǎng)其作用.但該藥在注射后6-8h仍可見峰值效應(yīng).甘精胰島素(Lantus):在人胰島素B鏈的C端加上兩個(gè)帶正電荷的精氨酸殘基,使胰島素等電點(diǎn)由PH5.4變?yōu)镻H6.7,此外在A鏈21位以電荷為中性的甘氨酸替代對(duì)酸敏感的天冬酰胺,使其在酸性環(huán)境中保持穩(wěn)定.該藥在PH7.4的皮下組織中產(chǎn)生微沉淀,其六聚體緩慢地溶解,使吸收過程顯著延長(zhǎng),無(wú)峰值效應(yīng),基本具備前述條件.DM的Ins治療新進(jìn)展GlyAsn-A-鏈15152025151015203010ArgArgB-鏈延長(zhǎng)替換來(lái)得時(shí)

是一個(gè)人胰島素類似物在人胰島素B31-B32-增加了2個(gè)精氨酸，A21位由甘氨酸替代天門冬氨酸長(zhǎng)效胰島素類似物

–來(lái)得時(shí)

（甘精胰島素）DM的Ins治療新進(jìn)展長(zhǎng)效人胰島素類似物（NN304和HOE901）NN304：

在人胰島素B鏈第29位賴氨酸上結(jié)合了一個(gè)N16-烷酸基的游離脂肪酸，又稱為N-棕櫚酰基賴氨酸人胰島素。NN304吸收入血液循環(huán)后可與白蛋白結(jié)合，明顯延長(zhǎng)其半衰期（約14h），NN304睡前注射可有效控制基礎(chǔ)血糖，而不易發(fā)生低血糖。NN304同樣能與快速胰島素混合，生成一種集快速與長(zhǎng)效與一體的混合制劑。DM的Ins治療新進(jìn)展HOE901：

又稱精氨酸-甘氨酸人胰島素或Glargine，它是在人胰島素B鏈羧基端連結(jié)了兩個(gè)精氨酸以及在A鏈羧基端的最后一個(gè)天門冬氨酸被甘氨酸取代。

HOE901作用緩慢，可維持24小時(shí)而無(wú)明顯的血藥峰值，可每天注射一次，以保持“基礎(chǔ)狀態(tài)胰島素水平”，與餐前注射短效或超短效胰島素聯(lián)合使用，可較好地模擬生理性的胰島素血濃度水平。DM的Ins治療新進(jìn)展人胰島素類似物預(yù)混制劑

BIAsp30：Aspart30%+NPH70%）NOVOMix30：Aspart30%+魚精蛋白Aspart70%HumalogMix25：Lispro25%+魚精蛋白Lispro75%HumalogMix50：Lispro50%+魚精蛋白Lispro50%

DM的Ins治療新進(jìn)展胰島素適應(yīng)癥1型糖尿病患者

包括LADA，一經(jīng)明確診斷，均須持續(xù)不斷地給予胰島素治療，即使在其“蜜月期”，也建議持續(xù)小劑量給予皮下胰島素；患病期間也不能中斷胰島素的使用。2型糖尿病患者以下情況需用胰島素經(jīng)飲食、運(yùn)動(dòng)和口服抗糖尿病藥物繼發(fā)性失效者。一些患者經(jīng)短期應(yīng)用胰島素后，可再獲得對(duì)口服降血糖藥物的反應(yīng)性，而停用胰島素。伴急性并發(fā)癥如高滲非酮癥昏迷、酮癥酸中毒和乳酸酸中毒者。

DM的Ins治療新進(jìn)展伴嚴(yán)重慢性并發(fā)癥如糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、心臟病、下肢壞疽及肝功能不全者。合并應(yīng)激狀態(tài)如感染（尤其肺結(jié)核）、手術(shù)創(chuàng)傷、燒傷及心腦血管事件，多數(shù)僅需短期使用。合并蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良。初發(fā)嚴(yán)重空腹高血糖（≥16.7mmol/L）并伴明顯癥狀者。DM的Ins治療新進(jìn)展糖尿病合并妊娠

若妊娠前有糖尿病，應(yīng)在受孕前半年就應(yīng)給予胰島素治療以獲得良好的代謝控制，若為妊娠期間發(fā)現(xiàn)的糖尿病，如飲食治療不能使血糖滿意控制者（P2hBG≥6.7mmol/L），應(yīng)早期使用胰島素。繼發(fā)性糖尿病如垂體性和胰源性糖尿病等。臨床難以明確分型的消瘦型糖尿病。DM的Ins治療新進(jìn)展胰島素強(qiáng)化治療適應(yīng)證1型糖尿病妊娠期糖尿病在理解力和自覺性高的2型糖尿病病人（當(dāng)用相對(duì)簡(jiǎn)單的胰島素治療方案不能達(dá)到目的時(shí),可考慮強(qiáng)化治療）妊娠合并糖尿病DM的Ins治療新進(jìn)展胰島素強(qiáng)化治療的禁忌證1.有嚴(yán)重低血糖危險(xiǎn)增加的病人例如:最近有嚴(yán)重低血糖史者、對(duì)低血糖缺乏感知者、Addison氏病、b阻滯劑治療者、垂體功能低下者2.幼年和高年齡患者3.有糖尿病晚期并發(fā)癥者(已行腎移植除外)4.有其它縮短預(yù)期壽命的疾病或醫(yī)療情況5.酒精中毒和有藥物成癮者6.精神病或精神遲緩者DM的Ins治療新進(jìn)展胰島素的使用原則個(gè)體化，從小劑量開始（皮下）1型糖尿病初始劑量可按0.5～0.8U/（Kg.d），一般不超過1.0U/（Kg.d）2型糖尿病開始就單用胰島素，初始劑量可按0.3～0.5U/（Kg.d）計(jì)算。若口服降糖藥物轉(zhuǎn)為胰島素替代治療，考慮到口服降血糖藥物在體內(nèi)的蓄積作用，初始劑量可0.2~0.3U/（Kg.d），每日初始劑量一般不超過20U。聯(lián)合胰島素治療（NPH)：初始劑量則更小0.1～0.2U/（Kg.d）。DM的Ins治療新進(jìn)展胰島素的劑量分配

一日四次（三餐前短效，睡前NPH）

早>晚>中>睡前（一般情況）一日兩次（如NPH、預(yù)混胰島素）早餐前約2/3，晚餐前約1/3

DM的Ins治療新進(jìn)展胰島素應(yīng)用方案皮下胰島素常用方案和適應(yīng)癥（單用胰島素）方案早餐前中餐前晚餐前睡前適應(yīng)證方案1RIRIRINPH強(qiáng)化治療、手術(shù)前血糖控制

諾和靈R諾和靈R諾和靈RNPH

超短效超短效超短效NPH或超長(zhǎng)效CSIIRIRIRI方案2RI+PZIRI+PZI維持治療方案3預(yù)混胰島素預(yù)混胰島素維持治療

NOVOMIX30NOVOMIX30

方案4NPHNPH維持治療方案5RI+PZIRINPH

維持治療預(yù)混胰島素諾和靈RNPH

DM的Ins治療新進(jìn)展聯(lián)合胰島素治療

主張?jiān)缙诼?lián)合胰島素，胰島素可與口服抗糖尿病藥物聯(lián)合應(yīng)用，以選用一種口服藥物為佳，必要時(shí)也可二種。

胰島素促分泌劑雙胍類藥物

胰島素

葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮衍生物DM的Ins治療新進(jìn)展口服胰島素促分泌劑治療不佳的2型糖尿病患者

當(dāng)某一藥物劑量達(dá)日最大劑量的1/2或2/3時(shí)，血糖仍控制不佳，建議早期加用第二種口服降血糖藥物或胰島素。單用胰島素治療的1型糖尿病或2型糖尿病患者：

餐后血糖控制不佳，可選擇加用α－葡萄糖苷酶抑制劑餐后和/或空腹血糖均不滿意者可考慮選用二甲雙胍或TZD。DM的Ins治療新進(jìn)展胰島素治療血糖控制穩(wěn)定的2型糖尿病

亦可考慮聯(lián)合口服抗糖尿病藥物治療，以減少胰島素用量，甚至減少胰島素注射次數(shù)。1型糖尿病患者

不聯(lián)合胰島素促分泌劑，但可與抗高血糖藥物如二甲雙胍、糖苷酶抑制劑和TZD等，以減少胰島素用量或改善血糖控制。DM的Ins治療新進(jìn)展聯(lián)合胰島素治療方案聯(lián)合用藥

適應(yīng)癥

1SU＋雙胍類或α-葡萄糖苷酶抑制劑＋胰島素繼發(fā)性口服藥物失效，較少用

2

SU＋胰島素繼發(fā)性SU失效，常用3胰島素＋雙胍類1-DM或繼發(fā)性藥物失效，常用

4胰島素＋α-葡萄糖苷酶抑制劑1-DM或繼發(fā)性藥物失效，較常用5胰島素＋羅格列酮1-DM或繼發(fā)性藥物失效，可采用6胰島素+雙胍類+α-葡萄糖苷酶抑制劑1-DM或繼發(fā)性藥物失效，可采用7胰島素+雙胍類+羅格列酮1-DM或繼發(fā)性藥物失效，較少用DM的Ins治療新進(jìn)展OAD失效的胰島素治療方案

聯(lián)合治療替代治療

繼續(xù)原OAD不變停用原OAD早餐或睡前加NPH或超長(zhǎng)效早餐前NPH或預(yù)混胰島素或睡前NPH開始劑量0.1～0.2U/(kg.d)開始劑量0.2～0.3U/(kg.d)，一般