一、新農藥研究中先導化合物的概念及重要性二、先導化合物發現的一般途徑三、隨機合成篩選四、類同合成五、天然產物模型六、生物合理設計本章內容要點第一節新農藥研究中先導化合物的概念及重要性

新農藥的研制過程大體上可分為“研究”與“開發”兩個階段,如圖

2-1。研究階段

先導化合物大量化合物篩選生物活性先導優化開發階段

應用開發安全性評價選定新品種工業化開發市場開發

最佳侯選化合物商品化淘汰淘汰淘汰登記注冊專利申請一、先導化合物的概念圖2-1

新農藥研究開發過程示意圖

所謂先導化合物(Leadcompound)

，是指通過生物測定，從眾多的化合物中發現和選定的具有某種農藥活性的新化合物，一般具有新穎的化學結構，并有衍生化和改變結構的發展潛力，可以用作起始研究模型，經過結構優化，開發出新農藥品種。申報注冊

先導化合物又稱為母體化合物（mothercompound）、原型化合物（prototype）、關鍵化合物（keycompound）或線索化合物（cluecompound）。

1.正確選定先導化合物能夠提高開發成功率；2.正確選定先導化合物能夠節省研究開發的成本。二、先導化合物在新藥研究開發中的重要性第二節先導化合物發現的一般途徑一、發現先導化合物的主要四種途徑

非定向途徑

隨機篩選(合成)先導化合物

定向途徑

天然活性物質模型農藥品種代謝、作用機理研究類同合成

生物合理設計先導優化

圖2-2先導化合物的發現途徑

RandomsynthesisNaturalbioactiveproductmodelanaloguesynthesisBiorationaldesign二、先導化合物的發現、選定和優化程序隨機合成篩選

類同合成

天然活性物質模型

生物合理設計

先導（母體）產生一次先導化合物

先導優化最佳候選物1先導展開

二次先導化合物先導優化最佳候選物2

先導展開n次先導化合物先導優化最佳候選物n應用開發安全性評價商品化新農藥品種RandomsynthesisAnaloguesynthesisNaturalbioactiveproductmodelBiorationaldesign圖2-3先導化合物產生、展開、優化程序最初發現具有生物活性的母體化合物稱為先導產生（leaddiscovery）,亦即第一次先導化合物。經過系統的結構修飾，衍生一系列類似化合物的過程稱為先導優化（leadoptimization），由此可選出侯選化合物，從而開發出新的品種。

反復進行多次的結構改變，產生更高層次的先導化合物，這個過程稱為先導展開（leaddevelopment）。

第三節隨機合成篩選一、概述隨機合成(randomsythesis)是發現先導化合物經常采用的經典途徑,發現的活性化合物完全是依靠機遇,化合物活性和生化機制是不可預測,又稱隨機篩選(randomscreening)。如噻嗪酮(buprofezin)的開發圖2-4噻嗪酮的開發過程咪唑啉酮ALS抑制劑的研究開發

圖2-5鄰苯二甲酰亞胺類化合物的合成路線圖2-6圖

2-7圖2-8咪唑啉酮模式結構圖2-9二、隨機合成篩選的分子設計思路2.設計和合成各種新穎的雜環化學結構;3.立體化學結構思路。

在隨機合成中，分子設計思路的重點應當放在新穎化學結構即新的分子骨架方面。設計的思路應著重考慮以下幾個領域：1.在分子結構中引入過去農藥分子中少見的元素，包括金屬和非金屬元素;三、隨機合成篩選的特點1.總特征：非定向性和廣泛性2.優點：思路廣闊，發現新穎化學結構及生物活性的機會多，一旦成功則發揮潛力的余地大，有利于開辟新的品種領域。3.缺點：工作量大、投資多，相對成功率較低，尤其是進入20世紀80年代以來，靠隨機合成篩選發現先導化合物越來越困難。四、組合化學(combinationalchemistry)采用組合化學方法進行新藥創制研究包括三個關鍵步驟：化合物庫的合成；生物活性篩選；活性化合物結構鑒定。

與傳統的合成、篩選技術相比，組合化學技術具有下述特點：1.組合化學技術打破了傳統的合成化學觀念，不再以單個化合物為目標逐個地進行合成，而是采用相似的條件，一次性同步合成千萬個化合物，即合成一個化合物庫(圖2-10);

2.與組合化學合成相配合的是高度集合、高效率的庫群方式生物活性篩選，而不是對每一個化合物進行生物測定(圖2-11);3.組合化學在分析鑒定產物分子結構方面也與傳統入法不同，其特點是：a.后分析b.少分析c.無分析(圖2-11)。圖2-10經典合成與組合化學比較圖2-11組合庫的合成、篩選和結構識別第四節類同合成一、概述

類同合成亦稱衍生物合成，可分為兩個層次。其中低層次的類同合成就是“模仿分子”（metoo），高層次的類同合成在分子設計上有兩條主要途徑，一是亞結構連接法(Substructurelinkway)，二是利用生物等排原理(Bioisosterism)來改變結構。

圖2-12磺酰脲類除草劑的類同合成

圖2-13三唑類殺菌劑的類同合成圖2-14氨基甲酸酯類殺蟲劑二、亞結構拼接法（Substructurelinkway

）圖2-15苯甲酰基脲類殺蟲劑

亞結構拼接法是將兩種或更多的已知活性結構片斷進行多種方法的連接，以產生新的先導化合物，目的是將作用方式相同或不同的兩種分子的活性部分連接在一起，以增強或產生新的藥效，或者提高其選擇性作用。拼接合成的新的生物活性分子也稱為攣藥（twinpesticide）。圖2-16芳氧苯氧丙酸類除草劑三、生物（電子）等排體1.概念的提出（演化發展過程）：“生物電子等排”（Bioisosterism）是由Langmuir提出的“電子等排性”（Isosterism）發展和延伸而來。

1919年，Langmuir提出“電子等排體”（Isostere）的概念，即凡是具有相同數目的原子和相同數目電子，并且電子排列狀況也相同的分子、原子或基團（離子）稱為電子等排體。如：O2-、F-和Ne，N2和CO，N2O和CO2，N3-和NCO-等。

Hinsberg于1916年提出“環等價部分”（Ringequivalents）概念，即當芳香環的等價部分相互替代，不會顯著地改變理化性質，如-S-與-CH=CH-，-N=與-CH=為兩對環等價部分。此后，Hückel將Hinsberg的等價概念推廣到其他有機和無機物，認為CH3-、CH2=和CH≡分別與F、O、N相當而可以相互替代。表2-1

Grimm的氫化物取代規律（Hydridedisplacementlaw）

CNOFNeNaCHNHOHFH-CH2NH2OH2FH2+CH3NH3OH3+CH4NH4+氫化物取代規律（Hydridedisplacementlaw）具有相同價電子數但不同原子數的基團的理化相似性。

1932年Erlenmeyer將電子等排體的概念進一步擴大：凡原子、離子和分子的外圍電子數目相等者均為電子等排體（表2-2）；并首次將電子等排概念與生物活性聯系起來，用其解釋電子等排體生物活性的相似性。

表2-2基于外圍電子數目的電子等排體外圍電子數目45678N+P+S+As+Sb+PAsSbSSeTePHClBrISHPH2ClHBrHIHSH2PH3

1951年Friedman將“生物等排體”定義為：符合最廣大的電子等排定義，并具有相似生物活性的化合物。

1974年Hansch提出了新的生物等排定義：在同一標準的實驗系統中能引起相似的生化或藥理作用的基團（立體性、電性、疏水性等一些重要性質也相似）均是生物等排體。

1979年Thornber將“生物電子等排體”(bioisostere)定義為：具有相似理化性質且由其產生廣泛的相似生物活性的分子或基團。

2.生物電子等排體的分類生物電子等排體可分為經典等排體和非經典等排體。Grimm的氫化物取代規律和Erlenmeyer所定義的電子等排體被認為是經典的電子等排體，分為一價、二價、三價、四價和環內等價五大類（表2-3）。表2-3經典的電子等排體類型等排體一價二價三價四價環內等價物-X（X為鹵素），-OH，-NH2，-CH3，-SH，-PH2-O-，-S-，-Se-，-CH2-，-NH-，-CO2R，-COSR，-CONHR，-COCH2R-CH=，-N=，-P=，-As=C，Si，N+，P+-CH=CH-，-S-，-O-，-NH-，-CH-，-N=

非經典等排體主要為Hansch所定義的等疏水性、等電性或等立體性并具有相似生物活性的生物等排體，因此，非經典的電子等排體包括的范圍非常廣泛（表2-4）。

表2-4非經典的電子等排體鹵素

FClBrICF3CNSCNN（CN）2C（CN）3

羥基

OHNHCORNHSO2RCH2OHNHCONH2NHCNCH（CN）2

醚

-O--S（O）n-=N-CN=N-COR=N（CN）2

硫脲亞胺-N=-C（CN）=

共軛雙鍵

-（CH=CH）n-羧酸基團

CO2HSO2NHRSO3HPO（OH）OEtPO（OH）NH2CONHCN

3.經典的生物電子等排體在農藥設計中的應用

①一價電子等排體由氯苯嘧啶醇研制的氟苯嘧啶醇（ClF）；殺蟲殺螨劑如由四螨嗪開發的SZI121（ClF