AbMole|PD-L1通過(guò)MAPK信號(hào)通路誘導(dǎo)自噬及EGFR-TKI原發(fā)性耐藥在EGFR突變型肺腺癌中的實(shí)驗(yàn)結(jié)果在一項(xiàng)關(guān)于程序性死亡配體1（PD-L1）在表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變型肺腺癌（LUAD）細(xì)胞中對(duì)EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）原發(fā)性耐藥作用機(jī)制的研究中，研究人員取得了顯著的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。來(lái)自天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究所醫(yī)院肺癌診療中心胸部腫瘤科的NaLi,RanZuo,YuchaoHe等多名研究人員發(fā)表了題為《PD-L1inducesautophagyandprimaryresistancetoEGFR–TKIsinEGFR-mutantlungadenocarcinomaviatheMAPKsignalingpathway》的研究成果。在該文章中，研究人員使用了Ferrostatin-1（AbMole，M2698）。、ciclopiroxethanolamine（AbMole，M3593）。這些結(jié)果不僅深化了我們對(duì)LUAD耐藥機(jī)制的理解，還為未來(lái)的治療策略提供了新的思路。研究團(tuán)隊(duì)首先收集了343例接受EGFR-TKI治療的EGFR突變型LUAD患者的臨床數(shù)據(jù)，并分析了PD-L1表達(dá)與患者預(yù)后之間的關(guān)系。結(jié)果顯示，PD-L1高表達(dá)的患者對(duì)EGFR-TKI治療表現(xiàn)出更高的原發(fā)性耐藥率，且PD-L1表達(dá)是預(yù)測(cè)患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）的獨(dú)立不良預(yù)后因素。具體而言，在68例接受EGFR-TKI單藥治療的EGFR突變型LUAD患者中，PD-L1陽(yáng)性組的原發(fā)性耐藥率顯著高于PD-L1陰性組。圖1：PD-L1在EGFR突變型LUAD組織樣本中的表達(dá)降低，并預(yù)測(cè)EGFR突變型LUAD患者的生存率差。為了進(jìn)一步驗(yàn)證PD-L1在LUAD細(xì)胞中的作用，研究人員在體外建立了穩(wěn)定的PD-L1過(guò)表達(dá)細(xì)胞系，并進(jìn)行了一系列細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，PD-L1過(guò)表達(dá)顯著促進(jìn)了LUAD細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力，并抑制了細(xì)胞凋亡。通過(guò)細(xì)胞周期分析，研究人員發(fā)現(xiàn)PD-L1過(guò)表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞周期中S期和G2/M期細(xì)胞比例增加，G1期細(xì)胞比例減少，從而促進(jìn)了細(xì)胞增殖。此外，Westernblotting結(jié)果顯示，PD-L1過(guò)表達(dá)上調(diào)了CyclinD1和CyclinE1等細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的表達(dá)，進(jìn)一步證實(shí)了其對(duì)細(xì)胞周期進(jìn)程的促進(jìn)作用。圖2：PD-L1促進(jìn)EGFR突變型LUAD細(xì)胞的增殖和運(yùn)動(dòng)，并抑制細(xì)胞凋亡。為了探討PD-L1促進(jìn)LUAD細(xì)胞惡性進(jìn)展的具體機(jī)制，研究人員進(jìn)行了自噬相關(guān)實(shí)驗(yàn)。透射電子顯微鏡（TEM）觀察顯示，PD-L1過(guò)表達(dá)細(xì)胞中自噬體和自噬溶酶體的數(shù)量顯著增加。免疫熒光染色和Westernblotting結(jié)果也表明，PD-L1過(guò)表達(dá)上調(diào)了自噬相關(guān)蛋白LC3B-II、Beclin1、Atg5和Atg7的表達(dá)，并降低了p62的表達(dá)。這些結(jié)果提示PD-L1可能通過(guò)誘導(dǎo)自噬來(lái)促進(jìn)LUAD細(xì)胞的惡性進(jìn)展。為了進(jìn)一步驗(yàn)證這一假設(shè)，研究人員使用自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤（3-MA）處理PD-L1過(guò)表達(dá)細(xì)胞，并發(fā)現(xiàn)自噬被顯著抑制后，細(xì)胞凋亡率增加，增殖能力減弱。這些結(jié)果表明，PD-L1通過(guò)誘導(dǎo)自噬來(lái)抑制細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)LUAD細(xì)胞的惡性進(jìn)展。鑒于PD-L1在EGFR-TKI原發(fā)性耐藥中的作用，研究人員進(jìn)一步探討了化療與EGFR-TKI聯(lián)合治療的潛力。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于PD-L1高表達(dá)的LUAD細(xì)胞，EGFR-TKI（如吉非替尼）與化療藥物（如培美曲塞）的聯(lián)合治療比單獨(dú)使用EGFR-TKI更有效。聯(lián)合治療通過(guò)抑制PD-L1表達(dá)和MAPK/ERK信號(hào)通路，減少了自噬并增強(qiáng)了抗腫瘤效果。體內(nèi)異種移植模型實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了這一結(jié)果，聯(lián)合治療顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)并延長(zhǎng)了小鼠的生存期。圖3：PD-L1參與EGFR-TKIs耐藥，化療與EGFR-TKIs協(xié)同作用，抑制EGFR突變LUAD細(xì)胞的遷移和侵襲。綜上所述，本研究揭示了PD-L1通過(guò)MAPK信號(hào)通路誘導(dǎo)自噬及EGFR-TKI原發(fā)性耐藥在EGFR突變型LUAD中的重要作用。這些發(fā)現(xiàn)不僅增進(jìn)了我們對(duì)LUAD耐藥機(jī)制的理解，還為臨床上針對(duì)PD-L1高表