中藥新藥臨床設計中需關注的問題1中藥新藥臨床設計中

需關注的問題中藥新藥臨床設計中需關注的問題2主要內容前言關注一、中醫理論的指導作用關注二、不同分類與臨床設計關注三、復方制劑臨床設計關注四、不同試驗目的的臨床設計關注五、關注臨床試驗的安全關注六、主要療效指標應有中醫特色關注七、中藥注射劑臨床設計關注八、其他結語中藥新藥臨床設計中需關注的問題3前言中藥新藥研究的基本過程

中醫理論指導必要的臨床前研究臨床研究上市隨機對照盲法重復一期二期三期四期中藥新藥臨床設計中需關注的問題4前言臨床研究一期二期三期四期藥代耐受性探索確證擴大適應癥、劑量、治療方案、初步效應……隨機對照盲法重復臨床運用中藥新藥臨床設計中需關注的問題5前言中藥新藥臨床研究應符合臨床研究的一般原則中藥新藥有其特點，決定了臨床設計上有特別需要關注的地方中藥新藥臨床設計中需關注的問題6

前言

中藥新藥為什么會有特點？1、有中醫理論的指導2、物質基礎不明確中藥新藥臨床設計中需關注的問題7關注一、中醫理論的指導作用能提供什么？中醫理論對病因病機的認識適應癥臨床實踐經驗初步效應對藥性、處方認識劑量給藥方案……中藥新藥臨床設計中需關注的問題8關注一、中醫理論的指導作用

因此，中醫理論指導下開發的新藥：其非臨床研究和早期的臨床研究部分地被中醫理論所代替；其效應特點、評價標準均應體現中醫理論特色

中藥新藥臨床設計中需關注的問題9關注一、中醫理論的指導作用與中成藥開發的不適應中醫理論三因制宜對群體用藥的有效性認識不夠隨證加減對長期運用的安全性認識不夠傳統理論對現代疾病認識有待深化中藥新藥臨床設計中需關注的問題10關注一、中醫理論的指導作用因此，雖然有中醫理論指導：仍需要必要的臨床前研究，尤其是安全性評估；仍需要臨床研究以驗證其療效，尤其是以現代醫學疾病為研究對象者；仍需要足夠樣本量，以觀察群體、長期用藥的安全性。中藥新藥臨床設計中需關注的問題11關注一、中醫理論的指導作用哪些屬于中醫理論指導的新藥？中藥復方制劑有效部位制劑有效成分制劑中藥新藥臨床設計中需關注的問題12關注二、不同分類與臨床設計物質基礎不明確作用位點不明綜合評價指標質量控制困難以生物效應為標準物質效應關系不清毒副作用不可預知中藥新藥臨床設計中需關注的問題13關注二、不同分類與臨床設計中藥按注冊分類分為11類，新藥按物質基礎不同分為中藥復方制劑、有效部位制劑、有效成分制劑三大類不同的物質基礎，中醫理論對其支持作用程度不同，需要通過臨床研究中回答的問題也不同，因此其臨床設計思路不同中藥新藥臨床設計中需關注的問題14關注二、不同分類與臨床設計

復方制劑：中醫理論指導下組方和應用；多數原方或處方中藥味有臨床應用歷史；用藥方案已初步確定；對處方的耐受性已有一定認識；對一些現代醫學疾病的認識需進一步深化中藥新藥臨床設計中需關注的問題15關注二、不同分類與臨床設計有效部位制劑：多數來源于中醫理論，但一般經特殊工藝提取富集了某類物質，大部分無臨床應用經驗；對劑量、給藥方案等均較少認識；對毒性的認識已不能用其來源的傳統藥材來推論

中藥新藥臨床設計中需關注的問題16關注二、不同分類與臨床設計有效成分制劑：經特殊工藝提取富集了某種單體成分，純度高于90%。不能用中醫理論指導用藥，無臨床用藥經驗；對用法用量、耐受性無認識；從研究的目的看，在于增強作用強度，集中作用靶點，因此，有必要明確該物質在體內的吸收、分布、代謝、排泄等過程。

中藥新藥臨床設計中需關注的問題17關注二、不同分類與臨床設計臨床研究需要回答：

1、復方制劑：驗證中醫理論指導的臨床療效和安全性

2、有效部位制劑：人體耐受性；劑量研究；有效性的探索和確證；安全性

3、有效成分制劑：人體吸收、分布、代謝、排泄規律；耐受性；劑量研究；有效性的探索和確證；安全性；必要時進行藥物相互作用研究等中藥新藥臨床設計中需關注的問題18關注三、復方制劑臨床設計復方制劑特點中醫理論指導多數來源于臨床經驗成分復雜療效評價需體現中醫特色

中藥新藥臨床設計中需關注的問題19關注三、復方制劑臨床設計復方制劑的治療對象復方制劑中醫病證西醫疾病取決于開發者的意愿中藥新藥臨床設計中需關注的問題20關注三、復方制劑臨床設計兩種醫學體系：中醫、西醫；體現在新藥臨床研究上，可以以中醫病證為研究目標，也可以以西醫疾病為研究目標，取決于開發者的意愿。一個研究對象：由于研究的對象都是患病的人體。同樣的判斷標準：故通過治療使患者feelingbetter、livinglonger是其判斷一個藥品是否上市的標準，這一標準是相同的。

中藥新藥臨床設計中需關注的問題21關注三、復方制劑臨床設計對中醫病證為治療對象：1、中醫病名應有確切定義。2、診斷標準、辨證標準應經過科學論證，并得到公認。3、療效評價方法應經科學論證。中藥新藥臨床設計中需關注的問題22關注三、復方制劑臨床設計證候研究的難點：很多標準未得到公認大部分評分方法未經過科學驗證療效評價方法學需進一步研究

中藥新藥臨床設計中需關注的問題23關注三、復方制劑臨床設計目前的一般看法（來源于7月份專題會結果）1、近年來中醫證候研究取得不少的進展；計算機、系統論、量表學、數理統計等用于中醫證候研究；2、鼓勵研發針對證候的新藥，但必須先進行方法學的論證，專家建議先根據流行病學原理，調研并確定相關癥狀的權重；再運用量表學方法制定相關癥狀量表，并加以驗證；再根據中醫理論和循證醫學理論設計臨床研究方案，在臨床研究中對量表再次驗證。3、目前尚無適合中藥新藥研究的公認的證候研究方法，因此，建議一般仍采用病證結合的研究方法。中藥新藥臨床設計中需關注的問題24關注三、復方制劑臨床設計證候與處方的一致性

例：治療高血壓病的藥物，處方功能為活血化瘀。但臨床研究時僅考慮陰虛陽亢為常見證候，故選高血壓病屬肝腎陰虛陽亢證者為研究對象。此為方證不符。中藥新藥臨床設計中需關注的問題25關注四、不同試驗目的的設計以西醫疾病為研究目標根據試驗目的可分為：針對病因和發病機理的治療用藥；針對主要替代指標的治療藥；緩解癥狀用藥；輔助用藥；增效、減毒藥等

中藥新藥臨床設計中需關注的問題26關注四、不同試驗目的的設計（以糖尿病用中藥為例）治療糖尿病的目標：減少危及生命并發癥的發生提高生存質量

中藥新藥臨床設計中需關注的問題27關注四、不同試驗目的的設計降糖藥：考慮要點：1、以血糖的調節為主要指標2、應與有明確降血糖作用的藥物對照3、應對不同類型血糖設計針對性的臨床方案注意事項1、注意臨床研究的安全性2、注意降血糖藥的個體化用藥特點

中藥新藥臨床設計中需關注的問題28關注四、不同試驗目的的設計緩解癥狀藥：考慮要點：1、在降糖藥的基礎上用藥；2、注意證明癥狀的改善是試驗用藥的結果；注意事項1、大部分癥狀會隨著血糖水平的降低而減輕或消失，因此療效空間較?。?、兩組降糖藥的可比性應以降糖效果為基準，因為即使同樣的降糖藥并非對每位患者合適；3、降糖藥會隨血糖的高低而變動，故臨床存在操作上的困難

中藥新藥臨床設計中需關注的問題29關注四、不同試驗目的的設計針對并發癥的藥物：考慮要點：1、應分為對癥治療和對病治療為研究目的2、在控制血糖基礎上使用注意事項

1、成功控制血糖對并發癥的治療影響極大；中藥新藥臨床設計中需關注的問題30關注四、不同試驗目的的設計輔助用藥的設計：考慮要點：1、明確用藥目標；2、明確基礎治療目標；3、注意事項：1、中藥新藥臨床設計中需關注的問題31關注四、不同試驗目的的設計舉例說明----一個設計的失敗之處

試驗目的：觀察XXXX丸對甲狀腺機能亢進癥陰虛火旺證候的臨床療效及安全性。

治療組：XXXX丸，口服每次4克，每日3次；病情為輕度、中度的患者，加服他巴唑，每次5mg，每日3次；病情為重度的患者，加服他巴唑，每次10mg，每日3次；對照組：XXXX丸安慰劑，口服每次4克，每日3次；病情為輕度、中度的患者，口服他巴唑，每次10mg，每日3次；病情為重度的患者，口服他巴唑，每次15mg，每日3次；療程為3個月。中藥新藥臨床設計中需關注的問題32關注四、不同試驗目的的設計

在試驗期間，當癥狀減輕或消失，體重逐漸恢復，心率減慢至80次/分左右，T3、T4檢查在正常范圍以內，開始他巴唑減量，每4周左右遞減他巴唑5mg，保持患者的甲狀腺功能穩定在正常狀態，逐步過度到維持階段。中藥新藥臨床設計中需關注的問題33關注四、不同試驗目的的設計評價者的疑問：在兩組基礎有效治療不一致的情況下（即基線不可比），加載中藥治療，不能評價中藥的療效中藥新藥臨床設計中需關注的問題34關注四、不同試驗目的的設計研究者的想法：（1）一般來說，中藥作用緩慢，而甲亢患者如不能及時控制病情，易發生甲亢危象，危及生命安全，因此，從臨床用藥安全性角度考慮，試驗組采用合并用藥；（2）正式試驗前，曾對10例病人進行了預試驗，給服XXXX丸，未加用他巴唑，部分受試者服藥一、二周T3、T4無變化因此不愿繼續用藥完成試驗，提示XXXX丸臨床起效較慢，因此，從受試者依從性角度考慮，試驗組采用合并用藥；中藥新藥臨床設計中需關注的問題35關注四、不同試驗目的的設計（3）他巴唑治療甲亢存在量效關系，劑量不足不能有效控制病情，因此，從倫理學角度考慮，對照組用全量他巴唑；（4）他巴唑治療甲亢，只要按規定用足劑量，“據文獻檢索，其有效率幾乎都在90%以上”，“如試驗組采用他巴唑全劑量加XXXX丸，那么所留下的可反映XXXX丸效應的空間幾乎就沒有了”，因此，從體現受試藥的效應考慮，試驗組用半量他巴唑加受試藥物；（5）“他巴唑耗用量減少是本項目試驗中評價受試藥的一個效應指標”。中藥新藥臨床設計中需關注的問題36關注四、不同試驗目的的設計問題：半量的他巴唑對患者的療效怎樣？---無試驗前的評價與篩選；文獻報道該劑量（半量）對部分患者是有效的；該試驗也不能說明此中藥能在多大程度上減少他巴唑的用量。中藥新藥臨床設計中需關注的問題37關注五、關注臨床試驗的安全性藥物效應強度不夠錯誤理解中醫理論臨床定位偏差影響臨床試驗安全中藥新藥臨床設計中需關注的問題38關注五、關注臨床試驗的安全性例如（藥物效應強度不夠）：中醫理論認為生脈飲有生脈作用；藥效學試驗表明生脈飲有升血壓；但單純用生脈飲制劑治療各種休克的血壓下降，可能會引起安全性問題中藥新藥臨床設計中需關注的問題39關注五、關注臨床試驗的安全性例如（臨床定位不準確）：中醫理論認為六味地黃丸可用于治療陰虛所致的消渴（下消）；若單純用六味地黃丸治療糖尿病，可能會因為降糖效果不佳，導致血糖升高，甚至出現高滲性昏迷、酮癥等中藥新藥臨床設計中需關注的問題40關注五、關注臨床試驗的安全性例如（錯誤理解中醫理論）：古代中醫有取嚏通竅醒神的理論，有人據此用皂角等剌激性的藥物滴鼻，用于治療出血性中風的昏迷，可能為引起腦出血加重。中藥新藥臨床設計中需關注的問題41關注五、關注臨床試驗的安全性怎樣確保臨床研究的安全？1、正確認識中醫理論的指導作用2、對于危急重癥的藥物應更重視臨床前藥效學研究中藥新藥臨床設計中需關注的問題42關注五、關注臨床試驗的安全性3、重視藥物可能無效的危害性評估，重視倫理學審查4、設計一種從無效治療中“及早脫離”的方案，必要時可與“隨機撤藥試驗”設計配合5、正確定位，設計基礎治療和進行合并用藥研究中藥新藥臨床設計中需關注的問題43關注六、主要療效指標的選擇要有中醫特點重視終點指標選擇：中醫治病的目標是：陰平陽秘，使患者以享天年。重視癥狀療效觀察：包括與疾病相關的和不相關的癥狀改善中藥新藥臨床設計中需關注的問題44關注七、注射劑的臨床設計注射劑不是中藥傳統給藥途